美麗　劉少英　劉福艷　凌沛學(xué)

250012　山東濟(jì)南，　　山東大學(xué)藥學(xué)院

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脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

美麗劉少英劉福艷凌沛學(xué)

250012山東濟(jì)南，山東大學(xué)藥學(xué)院

摘要骨關(guān)節(jié)炎(OA)是以軟骨退行性變?yōu)橹饕∽兊穆约膊。矣捎陉P(guān)節(jié)軟骨組織無(wú)血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)、軟骨細(xì)胞再生能力差等原因，受損軟骨很難自身修復(fù)。脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞(ADSC)具有優(yōu)良的自我復(fù)制能力和多項(xiàng)分化潛能，在特定誘導(dǎo)條件下能向軟骨細(xì)胞分化。近年來(lái)對(duì)ADSC治療OA的研究較多，并已證實(shí)關(guān)節(jié)腔注射ADSC可有效緩解OA病情、修復(fù)受損軟骨。該文對(duì)ADSC治療OA研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞；骨關(guān)節(jié)炎；軟骨缺損；關(guān)節(jié)腔注射

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種常見(jiàn)的關(guān)節(jié)軟骨退行性疾病，其病理變化包括軟骨磨損、滑膜炎癥、骨贅生成及軟骨下骨病變等，常導(dǎo)致疼痛和行動(dòng)不便[1]。由于關(guān)節(jié)軟骨并無(wú)血管和神經(jīng)，受損軟骨組織難以自身修復(fù)[2]。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)具有良好的自我復(fù)制能力和多向分化潛能，有治愈多種退行性疾病的潛能。多項(xiàng)研究[3-5]證實(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)、脂肪組織來(lái)源干細(xì)胞(ADSC)、滑膜來(lái)源干細(xì)胞等可有效治療OA。其中ADSC因其來(lái)源豐富、取材方便、組織中含量高等而備受關(guān)注[6]。因?yàn)镺A在老年人中發(fā)病率較高，故選擇治療OA細(xì)胞時(shí)須考慮年齡對(duì)所選細(xì)胞的影響。ADSC增殖、分化和集落形成等性質(zhì)受老齡化影響明顯小于BMSC[7]。

1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔注射無(wú)支架材料的ADSC、可注射支架材料混懸的ADSC或體外預(yù)處理的ADSC均能有效緩解OA病情。

1.1單純使用ADSC治療OA

ADSC治療軟骨缺損研究開(kāi)始較早，2003年就有報(bào)道[8]，但關(guān)節(jié)腔注射ADSC治療OA的研究開(kāi)始較晚。Frisbie等[9]最早于2009年報(bào)道關(guān)節(jié)腔注射體外擴(kuò)增的自體來(lái)源ADSC和BMSC治療關(guān)節(jié)鏡下誘導(dǎo)的馬OA，未發(fā)生不良反應(yīng)，但也未改善OA情況。Toghraie等[10-11]采用膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶切斷(ACLT)誘導(dǎo)的家兔OA模型，證實(shí)關(guān)節(jié)腔注射無(wú)支架材料的生理鹽水混懸脂肪墊來(lái)源ADSC和皮下ADSC均能緩解OA病情，修復(fù)OA中損傷的軟骨，表明了ADSC治療OA的有效性。

1.2ADSC與支架或媒介混懸液治療OA

ADSC與可注射支架或媒介混合液治療OA的研究較多。常用的支架和媒介分別為透明質(zhì)酸(HA)、纖維蛋白凝膠等高分子支架和血清、富血小板血漿(PRP)等富含營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的液體。Kuroda等[12]對(duì)家兔ACLT誘導(dǎo)形成OA，治療組關(guān)節(jié)腔注射HA溶液混懸ADSC，對(duì)照組注射單純HA溶液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，治療組軟骨退變明顯被抑制。Lee等[13]采用以纖維蛋白凝膠為支架的ADSC治療ACLT誘導(dǎo)的大鼠OA模型，取得良好療效。ter Huurne等[14]將綠色熒光蛋白(GFP)標(biāo)記的ADSC用4%小鼠血清混懸，關(guān)節(jié)腔注射治療膠原誘導(dǎo)的小鼠OA模型，結(jié)果顯示可明顯緩解軟骨退變、滑膜增厚和骨贅形成等OA相關(guān)病理變化。Desando等[15]在ACLT誘導(dǎo)的家兔OA模型中用4%家兔血清混懸的ADSC治療，取得明顯療效。

1.3經(jīng)體外預(yù)處理的ADSC治療OA

將干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化相關(guān)基因轉(zhuǎn)染至ADSC，可提高其向軟骨細(xì)胞分化的能力。Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在ACLT誘導(dǎo)的大鼠OA模型中，試驗(yàn)組關(guān)節(jié)腔注射經(jīng)纖維蛋白膠混懸且轉(zhuǎn)染SOX-5、SOX-6、SOX-9基因的ADSC進(jìn)行治療，對(duì)照組只注射纖維蛋白凝膠治療，8周后對(duì)比治療效果，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組癥狀獲得明顯緩解。采用生物活性物質(zhì)體外預(yù)處理ADSC，可提高其增殖分化能力。van Pham等[16]研究發(fā)現(xiàn)，使用PRP預(yù)處理ADSC 能大大提高其增殖和向軟骨細(xì)胞分化的能力，從而提高其治療OA的效果，具體操作方法為在體外先將ADSC向軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化，再向關(guān)節(jié)腔內(nèi)進(jìn)行注射治療。Ude等[17]對(duì)ACLT誘導(dǎo)的山羊OA模型進(jìn)行試驗(yàn)，治療組分別向關(guān)節(jié)腔注射體外向軟骨細(xì)胞誘導(dǎo)分化的ADSC或BMSC，對(duì)照組注射含10%胎牛血清的D-MEM/F12培養(yǎng)基治療，6周后發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，ADSC與BMSC治療組均能明顯減低關(guān)節(jié)軟骨國(guó)際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)(ICRS)組織學(xué)評(píng)分，修復(fù)受損軟骨。

2臨床研究

臨床上采用關(guān)節(jié)腔注射ADSC/PRP混合液、ADSC/PRP/HA混合液和ADSC/纖維蛋白凝膠混合液治療OA較為常見(jiàn)。

關(guān)節(jié)腔注射ADSC/PRP混合液治療OA的研究較多。Bui等[18]對(duì)21例OA患者實(shí)施關(guān)節(jié)腔注射腹部ADSC/PRP混合液，隨訪6個(gè)月，所有患者病情明顯好轉(zhuǎn)，MRI檢查顯示軟骨變厚。Koh等[19]對(duì)18例OA患者實(shí)施關(guān)節(jié)腔注射脂肪墊來(lái)源ADSC/PRP混合液治療，隨訪24.3個(gè)月后，所有患者臨床癥狀均得到明顯改善；將25例OA患者分為治療組與對(duì)照組，治療組關(guān)節(jié)腔注射脂肪墊來(lái)源ADSC/PRP混合液，對(duì)照組關(guān)節(jié)腔注射單純PRP，隨訪16.4月，均未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，與治療前相比，治療后兩組患者關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分、Tegner運(yùn)動(dòng)水平評(píng)分均提高，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)降低，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

Koh等[21]對(duì)30例OA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射臀部ADSC/PRP混合液，與治療前相比，87.5%患者軟骨缺損得到修復(fù)或未進(jìn)一步缺損，且治療24個(gè)月后的療效明顯優(yōu)于治療后12個(gè)月。臨床研究[22]報(bào)道，對(duì)35例OA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射臀部ADSC/PRP混合液，隨訪24個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)(IKDC)膝關(guān)節(jié)評(píng)分和Tegner運(yùn)動(dòng)水平評(píng)分均得到明顯提高，且94%的患者對(duì)療效滿意，但經(jīng)關(guān)節(jié)鏡評(píng)價(jià)軟骨缺損發(fā)現(xiàn)，76%患者仍有軟骨缺損，高體重指數(shù)(BMI)和大軟骨缺損是影響ADSC治療效果的主要因素。有對(duì)照研究[23]顯示，對(duì)實(shí)驗(yàn)組21例患者實(shí)施高位脛骨截骨術(shù)(HTO)與關(guān)節(jié)腔注射ADSC/PRP混合液聯(lián)合治療，對(duì)對(duì)照組23例患者實(shí)施HTO與關(guān)節(jié)腔注射單純PRP聯(lián)合治療，隨訪24個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組疼痛緩解、OA病情改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)關(guān)節(jié)鏡評(píng)價(jià)軟骨缺損發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組50%患者軟骨缺損處存在纖維軟骨修復(fù)，而對(duì)照組僅10%患者存在類(lèi)似現(xiàn)象。

Pak[24]對(duì)2例OA患者進(jìn)行關(guān)節(jié)腔注射腹部ADSC/PRP/HA聯(lián)合微量地塞米松治療， 3個(gè)月后MRI檢查顯示，2例患者關(guān)節(jié)軟骨均較治療前明顯增多，疼痛明顯減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯增強(qiáng)。Pak等[25]對(duì)91例OA患者關(guān)節(jié)腔注射ADSC/PRP/HA混合液，1個(gè)月和3個(gè)月后平均VAS評(píng)分從治療前26.62 ± 0.32分別減輕至6.55 ± 0.32和4.43±0.41，隨訪30個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

Kim等[26]對(duì)54例OA患者進(jìn)行研究，其中A組(17例)實(shí)施關(guān)節(jié)腔注射纖維蛋白凝膠混懸ADSC治療，B組(37例)實(shí)施關(guān)節(jié)腔注射無(wú)支架材料ADSC治療，隨訪28.6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)兩組IKDC評(píng)分和Tegner運(yùn)動(dòng)水平評(píng)分均無(wú)顯著性差異，但與治療前相比均顯著提高，經(jīng)關(guān)節(jié)鏡評(píng)價(jià)軟骨缺損發(fā)現(xiàn)第1組58%患者、第2組23%患者的關(guān)節(jié)軟骨達(dá)到正常水平。

3治療機(jī)制

ADSC對(duì)OA治療作用可通過(guò)以下3種途徑實(shí)現(xiàn)：①分化為軟骨細(xì)胞，修復(fù)受損軟骨組織；②分泌抗炎因子和營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)軟骨前體細(xì)胞增殖，并通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞炎癥、凋亡、肥大化、纖維化和去分化等來(lái)抑制軟骨組織破壞，減輕軟骨受損；③分泌抗炎因子，抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)巨噬細(xì)胞活性，降低炎性因子釋放，從而抑制OA炎癥。

3.1ADSC向軟骨細(xì)胞分化

ADSC在適當(dāng)誘導(dǎo)條件下能向軟骨細(xì)胞分化。治療軟骨缺損時(shí)，將ADSC與支架材料填補(bǔ)于軟骨缺損處，ADSC能向軟骨細(xì)胞分化而修復(fù)缺損軟骨[27-28]。但關(guān)節(jié)腔注射ADSC治療OA時(shí)，熒光標(biāo)記的ADSC分布在滑膜和內(nèi)側(cè)半月板中，而軟骨組織中并未檢測(cè)到被標(biāo)記的細(xì)胞，因此治療OA時(shí)ADSC是否能向軟骨細(xì)胞分化需進(jìn)一步研究[12,14-15]。

3.2ADSC對(duì)軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用

ADSC可抑制OA軟骨細(xì)胞炎癥、凋亡、肥大化、纖維化和去分化等而保護(hù)軟骨細(xì)胞并促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。Platas等[29]報(bào)道ADSC的體外培養(yǎng)液能通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖并抑制白細(xì)胞介素(IL)-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶、一氧化氮(NO)、前列腺素(PG)E2和趨化因子CXCL等炎性介質(zhì)。van Buul等[30]研究發(fā)現(xiàn)，干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α刺激的ADSC培養(yǎng)上清能抑制OA患者軟骨和滑膜組織炎癥。Manferdini等[31]將ADSC與OA軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)能抑制軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的IL-1β、TNF-α、IL-6、CXCL1/生長(zhǎng)相關(guān)癌基因α、CXCL8/IL-8、CXCL2/單核細(xì)胞趨化蛋白、CXCL3/巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α和CXCL5/RANTES等炎性因子，該抗炎作用不通過(guò)拮抗IL-10、IL-1受體和纖維生長(zhǎng)因子(FGF)-2、吲哚-2,3雙加氧酶(IDO)和半乳糖凝集素1抗體等常見(jiàn)免疫調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)，而是通過(guò)環(huán)氧合酶 (COX)-2/PGE2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)，在此過(guò)程中軟骨細(xì)胞和滑膜炎癥程度越嚴(yán)重，其抗炎效果越明顯。Maumus等[32]將ADSC與OA患者軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)ADSC能抑制軟骨細(xì)胞纖維化、肥大化而使其保持透明軟骨表型，并能抑制喜樹(shù)堿誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，共培養(yǎng)后軟骨細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β數(shù)量明顯減少，而ADSC分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)數(shù)量明顯增多，中和HGF時(shí)，抗軟骨細(xì)胞纖維化作用消失，推測(cè)ADSC抗軟骨細(xì)胞纖維化的作用可能通過(guò)HGF實(shí)現(xiàn)。

3.3ADSC免疫調(diào)節(jié)作用

ADSC免疫調(diào)節(jié)作用是其治療OA的重要機(jī)制之一。ADSC能被炎性因子激活而分泌PGE2、IDO、NO等直接或間接抑制免疫細(xì)胞。與OA發(fā)生發(fā)展較為密切的免疫細(xì)胞為滑膜巨噬細(xì)胞。在OA過(guò)程中滑膜巨噬細(xì)胞較為活躍，分泌IL-1β和TNF-α等炎性因子而導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡[33]。Schelbergen等[34]研究發(fā)現(xiàn)，ADSC能通過(guò)與巨噬細(xì)胞相互作用來(lái)抑制巨噬細(xì)胞的活化，抑制其分泌IL-1β、TNF-α、S100A8/A9等炎性因子，從而抑制OA中軟骨退化，經(jīng)INF-γ和IL-1β刺激的ADSC培養(yǎng)上清能提高巨噬細(xì)胞精氨酸酶、IDO和一氧化氮合成酶(iNOS)的表達(dá)而使巨噬細(xì)胞由M1型轉(zhuǎn)化為M2型。

4存在問(wèn)題

ADSC對(duì)較嚴(yán)重的OA和BMI較大的患者療效較差。ter Huurne等[14]采用小鼠OA模型，比較ADSC對(duì)不同程度OA的療效，發(fā)現(xiàn)ADSC能明顯緩解早期OA軟骨退變、滑膜增厚和骨贅形成等病理變化，但對(duì)晚期OA無(wú)明顯改善作用。Jo等[35]比較ADSC治療炎癥較重的膠原誘導(dǎo)OA和炎癥程度較輕的ACLT誘導(dǎo)OA的療效，發(fā)現(xiàn)前者療效明顯優(yōu)于后者，認(rèn)為一定程度的炎癥能提高ADSC治療OA的作用。

目前ADSC治療OA的研究中，關(guān)于細(xì)胞數(shù)量對(duì)療效的影響仍存爭(zhēng)議。Desando等[15]采用ACLT誘導(dǎo)的家兔OA模型比較不同數(shù)量ADSC(細(xì)胞數(shù)量分別為2×106和6×106)的治療作用，發(fā)現(xiàn)低劑量組療效優(yōu)于高劑量組。Jo等[35]在臨床研究中比較高(1×108)、中(5×107)、低(1×107)劑量ADSC治療18例嚴(yán)重程度不同OA患者的療效，發(fā)現(xiàn)只有高劑量ADSC能減輕OA病情并修復(fù)受損軟骨。

自體來(lái)源、同種異體來(lái)源和異種異體來(lái)源ADSC治療OA的有效性在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)。但臨床研究所用的ADSC均為患者自體細(xì)胞，異體來(lái)源ADSC治療OA尚未見(jiàn)報(bào)道，尚待進(jìn)一步研究。

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(收稿：2015-07-20；修回：2015-12-14)

(本文編輯：李圓圓)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.02.009

通信作者：凌沛學(xué)E-mail: lpx@sdfmg.com