調控牙萌出的細胞及分子機制研究進展

黃詩言　饒南荃　徐舒豪　李小兵口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院兒童口腔科（四川大學），成都 610041

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調控牙萌出的細胞及分子機制研究進展

黃詩言饒南荃徐舒豪李小兵
口腔疾病研究國家重點實驗室 華西口腔醫(yī)院兒童口腔科（四川大學），成都 610041

[摘要]牙萌出是指牙冠形成后向?平面移動，穿過牙槽骨和口腔黏膜到達功能位置的一系列復雜生理過程。目前研究認為，牙萌出由牙槽骨、牙囊、破骨細胞、成骨細胞及多種細胞因子等共同調控，其中牙囊參與調控牙槽骨吸收與形成，是牙萌出的必要條件；同時，牙根形成及牙周韌帶在牙齒持續(xù)萌出階段發(fā)揮作用。牙萌出的具體調控機制尚不明確，本文就牙萌出過程中發(fā)揮調控作用的細胞及分子機制的研究現(xiàn)狀作一綜述。

[關鍵詞]牙萌出； 牙囊； 牙槽骨；核因子κB受體活化因子； 核因子κB受體活化因子配體； 骨保護素

Correspondence: Li Xiaobing, E-mail: lxb_30@hotmail.com.

1　牙囊的調控作用

牙萌出的必要條件一是牙冠部牙槽骨吸收以形成萌出通道，二是牙齒具有萌出動力，即牙齒沿萌出道移動[2]。在此過程中，牙囊具有重要意義。牙囊是起源于外胚層間充質的一層疏松結締組織，包繞在成釉器和牙乳頭周圍，含有干細胞和能發(fā)育為牙周組織的前體細胞亞群；這些前體細胞在一定條件下可以分化為成骨細胞、牙周膜細胞或成牙骨質樣細胞，在牙發(fā)育后期形成牙骨質、牙周膜和固有牙槽骨[3]。牙囊細胞在正常狀態(tài)下具有分化為脂肪細胞、成骨細胞或成牙骨質細胞及神經元的潛能，對調控牙齒萌出具有重要作用[4-5]。

牙齒正常萌出的前提條件是有牙囊存在，若無包繞成釉器和牙乳頭細胞的牙囊，牙齒不能萌出[2]。Cahill等[2]采取手術方式移除比格犬前磨牙的牙囊，牙齒不能萌出；而如果保持牙囊完整，僅移除牙胚并替換為金屬復制體，該復制體仍然會照常萌出，并且在其冠部牙槽骨形成正常的萌出通道，基部則有骨小梁形成[5]。該實驗不僅證實牙囊在牙萌出過程中的重要性，同時提示其他組織（牙髓、牙根等）對牙萌出并無決定性作用。牙囊主要調控牙齒在牙槽骨內的萌出階段。

1.1牙囊調控牙槽骨改建

牙萌出時，牙槽骨吸收以形成牙萌出通道，同時基部牙槽骨形成[6]。Wise等[7]發(fā)現(xiàn)，大鼠第一、二磨牙分別在出生后第18、25天萌出；而出生第3天，大鼠下頜一磨牙牙槽窩基部開始形成新生牙槽骨，冠部發(fā)生牙槽骨吸收，第14天基部新生牙槽骨充滿牙槽窩并形成牙根間隔，而第二磨牙鄰近部位的骨形成才剛開始。Cahill[8]在比格犬即將萌出的前磨牙方放置一條金屬線隔離萌出通道，可觀察到牙萌出受阻，但在暫時阻生的前磨牙冠方，仍可見牙槽骨改建形成的萌出道；隨后去除金屬線，牙齒仍能繼續(xù)萌出，并且萌出速度較正常組更快，牙槽窩基部可觀察到更多的骨小梁。該實驗提示，萌出道的形成對于牙萌出具有重要意義，同時可證明牙萌出與骨形成具有相關性。

Marks等[9]對牙萌出時牙槽骨的代謝進行研究，發(fā)現(xiàn)牙囊本身具有極性。牙囊分為冠部和根（基）部兩個區(qū)域，牙囊冠部細胞調控牙槽骨的吸收，而根部細胞則調控牙槽骨的形成。若牙囊冠半部被移除而保留根半部，不會發(fā)生牙槽骨吸收，牙齒不會萌出；相反地，若移除牙囊根半部而保持冠半部完整，雖牙槽骨發(fā)生吸收但是由于缺乏牙槽窩基部的牙槽骨形成，牙齒仍不會萌出。牙囊調控的空間差異性可能是由于基因空間差異性表達所致。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，破骨相關標記基因核因子κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）基因的表達在牙囊冠半部強于根半部，而成骨相關標記基因骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的表達在牙囊根半部更高。此外，成釉器縮余釉上皮可與牙囊細胞相互作用聚集破骨細胞，促進牙槽骨改建[10]。這些研究提示，牙囊對于牙萌出至關重要，其調控作用具有空間差異性，牙囊冠部區(qū)域可調節(jié)破骨細胞形成和萌出所需的牙槽骨吸收，同時牙囊基部調控萌出所需的牙槽骨形成。

1.2牙囊調控牙槽骨吸收的細胞及分子機制

牙萌出過程中，牙槽骨改建尤其是牙槽骨吸收是牙萌出的必要條件。破骨細胞是牙槽骨吸收的執(zhí)行細胞，對于牙萌出至關重要，抑制或增強破骨細胞形成因子的活性會影響破骨細胞活性，影響牙槽骨吸收，從而影響牙齒萌出[11]。

研究[12]發(fā)現(xiàn)，牙齒萌出開始前，首先有大量的單核細胞聚集到牙囊，牙囊冠方1/3區(qū)域有大量的破骨細胞浸潤。大鼠出生后第3天，下頜第一磨牙牙囊內出現(xiàn)大量單核細胞，同時牙槽窩內伴有大量破骨細胞出現(xiàn)；出生后第10天，再次形成大量破骨細胞[13]。在牙囊的局部微環(huán)境中，破骨前體細胞在成骨細胞系細胞調控作用下分化為成熟破骨細胞[14]，其中成骨細胞系細胞表達的兩種細胞因子RANKL[15]和集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF-1）[16]與破骨前體細胞的分化成熟密切相關。破骨前體細胞表面表達CSF-1受體和RANKL，分別與CSF-1 及RANKL結合而相互作用，促進破骨前體細胞分化為成熟破骨細胞。

牙囊內的破骨前體細胞來源于單核細胞/巨噬細胞系[16]。牙囊細胞首先合成、分泌CSF-1和單核細胞趨化因子1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），促進單核細胞聚集到牙囊內并分化為破骨前體細胞。CFS-1和MCP-1在大鼠出生第3天的牙囊內表達最多，即牙囊內單核細胞大量聚集的時間[16]。CSF-1不僅能促進破骨前體細胞存活及增殖，上調破骨前體細胞核因子κB受體活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）基因的表達，而且可下調骨保護素（osteoprotegerin，OPG）的表達[13]，從而增強RANK-RANKL間的細胞間信號傳導[17]，促進破骨前體細胞分化并發(fā)育為成熟的破骨細胞，同時通過在成熟破骨細胞內迅速形成肌動蛋白環(huán)以激活成熟的破骨細胞發(fā)揮骨吸收功能[18]。牙囊表達的內皮單核細胞激活多肽-Ⅱ（endothelial monocyteactivating polypeptide Ⅱ，EMAP-Ⅱ）也對單核細胞具有趨化性[19-20]，其表達高峰出現(xiàn)在出生后第1～3天。體外研究[21]發(fā)現(xiàn)，通過siRNA干擾牙囊內EMAP-Ⅱ的表達，單核細胞的聚集隨之減少。此外，EMAP-Ⅱ可上調CSF-1和MCP-1的基因表達，從而間接促進單核細胞聚集。

CSF-1和RANKL對于大量破骨細胞的形成是非常必要的，RANKL/RANK/OPG信號通路是調控破骨細胞分化、成熟及功能的重要信號途徑[22]，缺乏CSF-1或RANKL[23]，牙齒不會萌出。由此可見，牙囊內CSF-1和RANKL基因的時空表達對于啟動和促進破骨細胞形成非常重要。Maeda等[24]發(fā)現(xiàn)，成骨細胞系細胞和破骨前體細胞之間的Wnt5a/受體酪氨酸激酶孤兒受體2/Jun-氨基末端激酶（Wnt5a/receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2/Jun N-terminalkinases，Wnt5a/Ror2/JNK）信號串話可以通過激活非經典Wnt信號通路上調RANK基因的表達，增強RANKL與RANK結合，從而促進小鼠破骨前體細胞的分化成熟和骨吸收。Wise等[12]的研究顯示，大鼠牙囊冠部細胞的RANKL表達強度高于牙囊根部細胞，再次證實RANKL的表達特點與牙萌出冠部的牙槽骨吸收相關。RANKL基因敲除小鼠表現(xiàn)為長骨骨吸收停止，同時牙齒不萌出；采用表達B、T淋巴細胞的RANKL進行基因補救后，破骨細胞和骨吸收出現(xiàn)在長骨骨內膜，但不會發(fā)生在牙槽骨，牙齒仍不能萌出[25]；可見牙萌出中牙槽骨吸收所需的RANKL必須來源于牙囊。

大鼠破骨細胞形成的高峰是出生后第3天，而小高峰是在第10天[26]。大鼠牙囊內CSF-1的表達在出生后第3天表達最高，第10天減少，但牙囊內血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在第9～11天大量表達，因VEGF可上調破骨前體細胞上RANK和CSF-1的表達，因此可以替代CSF-1的部分作用[27]；同時，牙囊內腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）也是在第9天表達量最高，而TNF-α既可以通過促進牙囊細胞表達VEGF[28]間接發(fā)揮作用，也可以獨立于RANKL[29]或通過促進與RANKL相連接的破骨前體細胞成熟[30]而直接促進破骨細胞形成。

破骨細胞形成的抑制因子之一OPG同樣是由成骨細胞系細胞分泌。OPG可與RANKL競爭性結合RANK，抑制RANKL和RANK間的相互作用，阻斷成熟破骨細胞形成[31]。大鼠出生后第3天，下頜第一磨牙牙囊內CSF-1大量表達，RANKL的表達未上調，但OPG基因表達下調，大量破骨細胞形成[13,32]。骨硬化癥大鼠牙囊內缺乏CSF-1的表達，OPG表達上調；使用siRNA靶向抑制牙囊細胞CSF-1的表達同樣可導致OPG表達上調[13]。Heinrich等[33]證明，RANKL 和OPG在大鼠牙囊中的表達呈現(xiàn)出明顯的時間和空間順序，RANKL主要表達在牙囊冠部，而OPG主要表達在牙囊根部，第3天下調OPG的表達會導致RANKL/OPG的比例變化從而有助于破骨細胞形成。大鼠出生后第10天，OPG表達增多[32]，但RANKL上調到最大表達量[27]，RANKL/OPG的比例仍可促進破骨細胞形成。牙囊表達的另一個抑制破骨細胞形成的分子是分泌性卷曲相關蛋白-1（secreted frizzledrelated protein-1，SFRP-1），其發(fā)揮抑制作用的途徑與OPG不同，負向調節(jié)SFRP-1的表達可促進破骨細胞的形成[19]。研究[19]證實，SD大鼠出生第3天，由于CSF-1和EMAP-Ⅱ高表達可使SFRP-1表達下調，第9天，TNF-α同樣可以下調SFRP-1的表達，從而促進破骨細胞形成。

綜上所述，牙囊內基因的時空表達差異可促進破骨細胞形成，調控牙槽骨吸收，形成牙萌出道。

1.3牙囊調控牙槽骨形成的細胞及分子機制

基部牙槽骨的形成在牙齒頜骨內萌出階段具有積極的作用。牙槽間隔大量的新骨形成，可促使牙齒沿萌出阻力較小的萌出通道移動[6-7]。牙囊細胞具有分化為成骨細胞的潛能，可以產生礦化基質[4]。在膜型基質金屬蛋白酶-1（membrane type 1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP）基因敲除模型小鼠中觀察到牙齒萌出延遲，提示牙槽骨形成是牙齒萌出的必要因素[34]。這類小鼠盡管發(fā)生牙槽骨吸收，但由于缺乏MT1-MMP，影響膠原和牙周韌帶纖維的降解，從而影響骨重建，牙槽骨形成受到抑制，牙齒萌出延遲。在牙齒萌出障礙的小鼠牙囊內，MT1-MMP的表達也發(fā)生明顯下降[35]。

牙囊根半部同樣參與了牙槽骨形成的調控。牙囊內基因在調控牙槽骨形成中具有時間及空間表達差異性。研究[12]發(fā)現(xiàn)，牙槽窩基部牙槽骨在大鼠出生后第3天開始形成，在第9天快速形成，而BMP-2在牙囊根半部的表達強于冠半部，出生后第3天開始表達，并在第9天達到最高。BMP-2不僅可促進成骨細胞分化[36]，還可下調RANKL的表達，促進基部新生牙槽骨形成[32]，因此BMP-2可能參與調節(jié)牙槽骨形成[7]。此外，牙囊內的TNF-α可通過上調BMP-2的表達促進牙槽骨改建[37]。還有研究[38]發(fā)現(xiàn)，BMP-9可誘導牙囊細胞分化為骨細胞，對促進骨形成具有重要作用。體內研究[6]發(fā)現(xiàn)，干擾BMP-6表達后，大鼠下頜磨牙盡管能夠形成牙萌出道，但基部新生牙槽骨形成明顯減少，會導致牙齒萌出延遲或者不能萌出。雖已取得這些進展，但是牙槽骨形成作為萌出動力是否在萌出的骨內階段之后仍然持續(xù)發(fā)揮作用目前尚不清楚。

2　牙萌出動力

由于牙萌出的過程伴隨著牙根發(fā)育，長期以來牙根形成被認為是萌出動力之一。然而，有實驗[2,39]發(fā)現(xiàn)，切除發(fā)育中前磨牙的一個根甚至全部根，牙齒仍然能按正常速度萌出到口腔中；即使移除赫特維希上皮根鞘、根尖乳頭和根尖周組織，無根牙仍可萌出，而牙根缺失產生的空隙由新生牙槽骨填補。Nirmala等[40]也觀察到，牙本質發(fā)育不良Ⅰ型的患者及接受放射治療的兒童，盡管其牙根形成受阻，牙冠仍能萌出到口腔中。

無根牙的正常萌出提示牙周韌帶可能不是牙萌出的基本動力，但當去除牙髓壓力和牙本質形成的作用后，牙周韌帶成為了唯一對牙萌出起作用的因素，提示牙周韌帶在牙持續(xù)萌出中具有重要作用。牙囊分化形成牙周韌帶，在骨內萌出階段連接牙齒和牙槽窩；同時，牙周韌帶可感知咬合力引導的骨拉力，指導牙槽窩內壁的牙槽骨改建，從而參與牙萌出[41]。由此看來，牙根形成及牙周韌帶并非牙萌出動力，牙周韌帶可能通過幫助牙齒突破牙齦萌出到功能平面而在牙齒持續(xù)萌出階段發(fā)揮作用。

3　結語

綜上所述，牙萌出的前提是牙囊的正常發(fā)育，由牙囊調控牙萌出過程中牙槽骨的改建。牙囊內多種細胞及分子協(xié)調作用，首先調控單核細胞聚集到牙囊，促進破骨前體細胞分化成熟，成為成熟的破骨細胞，使牙囊冠部牙槽骨發(fā)生吸收，形成牙萌出通道；其次牙囊基部新生牙槽骨形成，為牙萌出提供動力，進而調控牙齒萌出。因為牙囊內相關調控基因的表達缺陷將導致牙萌出障礙[42]，因此明確牙囊內調控牙槽骨吸收和形成的具體分子機制將有助于預防和治療牙萌出障礙，促進正常的建立，維護口腔健康。

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（本文編輯吳愛華）

Research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption

Huang Shiyan, Rao Nanquan, Xu Shuhao, Li Xiaobing.(State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept.of Pediatric, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

[Key words]tooth eruption；dental follicles；alveolar bone；receptor activator for nuclear factor-κB；receptor activator for nuclear factor-κB ligand；osteoprotegerin

[Abstract]Tooth eruption is a series of complicated physiological processes occurring once the crown is formed completely, as well as when the tooth moves toward the occasion plane.As such, the tooth moves through the alveolar bone and the oral mucosa until it finally reaches its functional position.Most studies indicate that the process of tooth eruption involves the alveolar bone, dental follicles, osteoclasts, osteoblasts, and multiple cytokines.Dental follicles regulate both resorption and formation of the alveolar bone, which is required for tooth eruption.Furthermore, root formation with periodontal ligament facilitates continuous tooth eruption.However, the exact mechanism underlying tooth eruption remains unclear.Hence, this review describes the recent research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption.

[中圖分類號]R 780.2

[文獻標志碼]A [doi]10.7518/hxkq.2016.03.020

[收稿日期]2015-12-15； [修回日期]2016-03-20

[作者簡介]黃詩言，碩士，E-mail：jashsy44@gmail.com

[通信作者]李小兵，教授，博士，E-mail：lxb_30@hotmail.com