王松 徐德龍

·綜述與講座·

ERα、ERβ與Ki-67在甲狀腺癌中的研究進(jìn)展

王松 徐德龍

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤,占全部頭頸部的1/3,女性高發(fā)且近年來(lái)增長(zhǎng)趨勢(shì)明顯。雌激素受體可分為ERα與ERβ，在許多惡性腫瘤的形成和發(fā)展過(guò)程中起重要作用，在甲狀腺中普遍認(rèn)為ERα高表達(dá)對(duì)甲狀腺癌起促進(jìn)作用，而ERβ則起抑制作用。Ki-67是反應(yīng)細(xì)胞增殖活性一項(xiàng)重要指標(biāo)，與染色質(zhì)及有絲分裂關(guān)系密切，對(duì)甲狀腺癌的診斷、鑒別、治療、預(yù)后評(píng)估有重要作用。本文就ERα、ERβ與Ki-67在甲狀腺癌中研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

ERα；ERβ；Ki-67；甲狀腺癌

甲狀腺癌有明顯的性別傾向，且女性表現(xiàn)出更高的檢出率及增長(zhǎng)趨勢(shì)，考慮甲狀腺癌可能是激素依賴性腫瘤，雌激素及雌激素受體(estrogen receptor,ER)可能在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[1]。Ki-67抗原是1983年Gerdes等[2]發(fā)現(xiàn)的在增殖細(xì)胞中表達(dá)的反映細(xì)胞增殖的核抗原，是目前已知最具增殖能力代表性、應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)志之一。Ki-67在乳腺癌研究較多，且大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其在乳腺癌的診斷與預(yù)后評(píng)價(jià)中有重要的作用，而在甲狀腺癌中的研究較少，且研究結(jié)果尚有分歧。本文就雌激素受體與Ki-67在甲狀腺癌中的關(guān)系及其作用機(jī)制做一綜述。

1 甲狀腺癌的流行病學(xué)調(diào)查

近年來(lái)，甲狀腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤,占全部頭頸部惡性腫瘤的1/3。甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)包括乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)、濾泡狀甲狀腺癌(follicular thyroid carcinoma, FTC),未分化型甲狀腺癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)和低分化型甲狀腺髓樣癌髓樣癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)。PTC 約占全部甲狀腺惡性腫瘤的75%～80%，F(xiàn)TC約占全部甲狀腺惡性腫瘤的16%。

近年來(lái)，輔助檢查技術(shù)迅速發(fā)展，甲狀腺癌的檢出率明顯增高，甲狀腺癌病死率穩(wěn)定，因此，甲狀腺癌在流行病學(xué)上表現(xiàn)出的發(fā)病率增高可能是由于過(guò)度診斷造成的。Davies等[3]的研究分析了1975至2009年美國(guó)的甲狀腺癌的發(fā)病趨勢(shì),得出結(jié)論:自1975年起甲狀腺癌的發(fā)病率已經(jīng)翻了近兩倍,從4.9/10萬(wàn)到現(xiàn)在的14.3/10萬(wàn),其漲幅完全可歸結(jié)于甲狀腺乳頭狀癌,從3.4/10萬(wàn)增至12.5/10萬(wàn),女性患者發(fā)病率增加大約為男性的4倍,但死亡率無(wú)明顯變化,仍為0.5/10萬(wàn)。在我國(guó)，孫嘉偉等[4]的調(diào)查研究表明，1988至1992年中國(guó)甲狀腺癌粗發(fā)病率為1.78/10萬(wàn)，2009年上升至6.56/10萬(wàn)。男性粗發(fā)病率從1988年的0.92/10萬(wàn)上升至2009年的3.11/10萬(wàn)，女性粗發(fā)病率從1988年2.71/10萬(wàn)上升至2009年的10.09/10萬(wàn),甲狀腺癌在女性所有癌癥發(fā)病率中排第8位。

2 雌激素受體(ERα、ERβ)

ER為一種類(lèi)固醇受體，為配體依賴性的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，可分為兩型：核雌激素受體(nuclear estrogen receptor,nER)和膜雌激素受體(memhrame estrogen receptor,mER)。近幾年研究又發(fā)現(xiàn)了一種新型雌激素膜受體GPR30。nER包括ERα和 ERβ，它們位于細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)雌激素的基因型效應(yīng)，即通過(guò)調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮“基因型”調(diào)節(jié)效應(yīng)。ERα基因ESR1 位于人 6 號(hào)染色體，由 8 個(gè)外顯子編碼，有 Xba Ⅰ和 Pvu Ⅱ限制酶；ERβ基因ESR2 位于人 14 號(hào)染色體，由 8 個(gè)外顯子編碼，有 Rsa Ⅰ和 Alu Ⅰ限制酶[5]。ERα與ERβ二者擁有幾乎等同的DNA結(jié)合區(qū)域，均可分為A～F 6 個(gè)結(jié)構(gòu)域和 3 個(gè)功能區(qū)，功能區(qū)包括氨基端的非配基依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū) AF1[acti-vation function (AF) domains](A/B區(qū))、DNA 結(jié)合區(qū)(DNA-binding domain，DBD)(C區(qū))、配基結(jié)合區(qū)(ligand-bindingdomain，LBD)及其所含的配基依賴的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)AF2(D/E/F區(qū))，A/B區(qū)同源性為30%，C區(qū)96%，D區(qū)30%，E/F區(qū)為59%，這導(dǎo)致了二者之間的差異及對(duì)雌激素反應(yīng)的不同。ERα和ERβ在結(jié)構(gòu)、組織分布上均不相同,即使在同一器官中，二者的表達(dá)量和表達(dá)方式也有所不同,說(shuō)明二者的作用是復(fù)雜的，可產(chǎn)生完全不同的生理和病理作用[6]。雌激素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳導(dǎo)途徑非常復(fù)雜,主要有基因組(genomic)和非基因組(nongenomic)途徑?；蚪M途徑包括配體依賴途徑(ligand-dependent)、配體非依賴途徑(ligand-independent)、不依賴ERE的轉(zhuǎn)錄途徑(ERE-independent)[7]。(1)配體依賴途徑(ligand-dependent)：在雌激素缺乏時(shí)，ER 與 HSP90(熱休克蛋白 90)以一種不活潑單體形式存在,結(jié)合雌激素后，雌激素受體與Hsp90裂解,激活的ER可以直接與雌激素反應(yīng)元件(estrogen response element,ERE)結(jié)合,而后與直接作用于靶基因或輔激活物,對(duì)目標(biāo)基因啟動(dòng)子作用，產(chǎn)生相關(guān)生理效應(yīng)[8，9]。(2)配體非依賴途徑(ligand-independent)：ERα、ERβ均可被非雌激素的其他因子激活，如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等可激活ERα，MAPK可磷酸化ERβ N末端,以不依賴配體的形式結(jié)合p160輔激活物SRC-1，再作用于ERE，而過(guò)氧化氫,紫外線和十字孢堿可誘導(dǎo)ERβ超表達(dá)也歸于此途徑[10，11]。(3)不依賴ERE的轉(zhuǎn)錄途徑(ERE-independent)： nER可以不通過(guò)ERE,而是通過(guò)與AP1、SP1、NF-êB等調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，雌激素E(2)與4-羥基三苯氧胺(4HT)也可通過(guò)該途徑調(diào)節(jié)ERα的活性，影響靶基因及轉(zhuǎn)錄，都是不依賴ERE的轉(zhuǎn)錄途徑[12，13]。非基因組(nongenomic)途徑：雌激素可不通過(guò)基因組途徑激活雌激素受體繼而活化基因，而是直接激活了胞膜信號(hào)通路，通過(guò)多種蛋白激酶級(jí)聯(lián)的方式產(chǎn)生快速細(xì)胞反應(yīng)。這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式稱(chēng)為非基因組模式。

3 雌激素受體與甲狀腺癌

甲狀腺癌女性高發(fā)，且生育期女性最多見(jiàn)，10 歲前甲狀腺癌的發(fā)生率與性別無(wú)明顯差異，而生育期女性甲狀腺癌的發(fā)病率明顯增加，絕經(jīng)后發(fā)病率顯著下降，這些跡象表明甲狀腺癌的發(fā)生與雌激素密切相關(guān)[14]。ER亞型在甲狀腺癌中的表達(dá)并非一致，有可能是受到混雜因子的干擾，像年齡、性別、癌的類(lèi)型、其他并存疾病等，但ERα和ERβ在雌激素敏感器官中可對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生不同的作用則已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可[15]。ER的研究在乳腺癌中較多并取得了很大的成果，目前也已經(jīng)成為甲狀腺癌研究的熱點(diǎn)之一。

ERα在甲狀腺癌中高表達(dá)尚無(wú)一致報(bào)道，但大多數(shù)研究證實(shí)甲狀腺癌中ERα的高表達(dá)與對(duì)照組相比，有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Fan等[16]研究表明，ERα在甲狀腺癌組織中高表達(dá)，雌激素通過(guò)ERα受體依賴途徑誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，這種作用是與活性氧、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激活作用(ERK1/2)、PTC細(xì)胞的生存及生長(zhǎng)聯(lián)系在一起的，這種細(xì)胞自噬作用可促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡。Huang等[17]在研究miR-219-5p時(shí)發(fā)現(xiàn)miR-219-5p在PTC組織樣本中是被抑制的, 而miR-219-5p的表達(dá)在PTC患者中與性別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，有意義的是ERα是miR-219-5p的作用直接靶點(diǎn)，而miR-219-5p的表達(dá)與ERα負(fù)相關(guān)，ERα的超表達(dá)可反作用于miR-219-5p在抑制PTC細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移方面的作用，間接促進(jìn)了PTC細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移，ERα與甲狀腺癌密切相關(guān)。

ERα在甲狀腺癌的發(fā)生中起到了重要的作用。研究表明甲狀腺干細(xì)胞和祖細(xì)胞的ERα(ESR1)和ERβ(ESR2)及ERα mRNA的表達(dá)水平比分化后的甲狀腺細(xì)胞高出八倍，雌激素可抑制甲狀腺干/祖細(xì)胞的分化，可能是甲狀腺癌發(fā)生的一種因素[18]。甲狀腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出新陳代謝的改變,使它們?cè)谑芤种频沫h(huán)境中可維持較高的擴(kuò)散率，在甲狀腺癌中，ERα的表達(dá)是改變代謝適應(yīng)的主要因素,與細(xì)胞的增殖及新陳代謝改變密切相關(guān)[19]。雌激素作用于ER后通過(guò)多種方式影響、控制甲狀腺癌的演化。Chu等[20]最近的研究表明雌激素和缺氧在甲狀腺癌中是有聯(lián)系的，雌激素作用于ER通過(guò)調(diào)解關(guān)鍵細(xì)胞、代謝和分子過(guò)程調(diào)節(jié)上皮-內(nèi)皮細(xì)胞從而控制甲狀腺癌的演變。故認(rèn)為腫瘤細(xì)胞激素成分和對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧含量適應(yīng)性可促進(jìn)甲狀腺癌的演變，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示雌激素受體拮抗劑和低氧抑制劑可以被臨床上利用，組合在一起成為治療甲狀腺癌一種新方法。

在不同類(lèi)型的甲狀腺腫瘤、不同年齡、不同性別等因素的不同都會(huì)造成研究結(jié)果的偏差，具體控制變量后的研究更有意義。而Rajoria等[21]的研究通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了血清雌激素、黃體酮、FSH和LH水平和ER、PR、FSHR和LHR在甲狀腺組織的表達(dá)，選取了女性患者甲狀腺腺瘤(n=70),結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(n= 73),甲狀腺乳頭狀癌(n= 149),低分化甲狀腺癌(n= 12),或未分化甲狀腺癌(n= 8)和正常對(duì)照組(n= 60)的樣本。不同類(lèi)型的甲狀腺腫瘤患者的血清雌激素水平的陽(yáng)性率和ERα表達(dá)明顯不同與正常對(duì)照。ERβ表達(dá)的陽(yáng)性率在各種類(lèi)型的甲狀腺腫瘤明顯低于在正常甲狀腺組織,特別是在低分化癌和未分化癌。ERα和PR的表達(dá)的陽(yáng)性率可用于甲狀腺乳頭狀癌的診斷及鑒別,而ERβ表達(dá)狀態(tài)對(duì)低分化癌和未分化癌的診斷是重要的。此外,甲狀腺腺瘤往往伴隨著血清FSH、LH水平增高,以及FSHR和LHR表達(dá)。因此,聯(lián)合檢測(cè)血清性激素水平和受體的表達(dá)可用于鑒別診斷和評(píng)估各種類(lèi)型的甲狀腺腫瘤的分化程度。Liu等[22]的研究發(fā)現(xiàn)育齡女性PTC患者(18～45歲;n= 50)比同齡女性NTG患者(n=30)ERα百分比明顯高,而ERβ表現(xiàn)出相反的模式。女性PTC患者ERα或ERβ表達(dá)在生育年齡的和過(guò)了生育年齡(>45歲，n=39)組之間沒(méi)有差別。在生育年齡的女性PTC患者,ERα表達(dá)水平與Ki-67是呈正相關(guān)的,而ERβ與P53突變型呈負(fù)相關(guān)。此外,與那些細(xì)胞核外ERα本地化患者相比，細(xì)胞核外ERα表達(dá)患者更多更容易有甲狀腺外轉(zhuǎn)移。在超過(guò)生育年齡的PTC患者,無(wú)論是ERα還是ERβ表達(dá)未顯示與Ki-67,突變型P53、VEGF、腫瘤大小、TNM分期,或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有任何關(guān)聯(lián)。ERα可能是一個(gè)有用的免疫組織化學(xué)標(biāo)記用于PTC的鑒別診斷。ER亞型與Ki-67,突變型P53、VEGF的表達(dá)的關(guān)聯(lián)和在生育年齡的女性PTC患者需進(jìn)一步探討，雌激素激活后的ERα可能調(diào)解刺激影響PTC增長(zhǎng)和發(fā)展而ERβ則有抑制作用。Derwahl等[23]的研究，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARgamma)活動(dòng)通過(guò)ERα或ERβ的超表達(dá)而減少,而抑制ERα或ERβ則PPARgamma表達(dá)增加。而服用羅格列酮(RTZ)，會(huì)阻止了ER的影響及表達(dá),特別是在PTC細(xì)胞。此外,抑制 PPARgamma 使得ER表達(dá)和活動(dòng)增加。功能上,ERα激活抵消了PPARgamma抑制作用,但ERβ激活聚合了PPARgamma并誘導(dǎo)凋亡作用,尤其是在PTC細(xì)胞。ERβ和PPARgamma之間的交互作用增強(qiáng)了凋亡前分子的表達(dá),比如細(xì)胞凋亡蛋白酶-3(caspase-3)和細(xì)胞凋亡因素。PPARgamma和ERβ之間的相互作用顯著抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖和遷移,針對(duì)甲狀腺癌提供一個(gè)新的治療策略。ERα和 ERβ在甲狀腺癌中作用不同，Chen等[24]的研究也支持雌激素可能是通過(guò)ERα促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,而通過(guò)ERβ抑制癌細(xì)胞增殖。ERα/ERβ比例增加會(huì)促進(jìn)甲狀腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。對(duì)甲狀腺癌中雌激素受體的表達(dá)及與其他因子的關(guān)系時(shí)需要具體區(qū)分年齡、性別、腫瘤類(lèi)型，相關(guān)研究分析總結(jié)后分析可看出在育齡女性DTC或僅是PTC患者中，雌激素受體與腫瘤的相關(guān)性更密切，大多數(shù)研究提示ERα對(duì)甲狀腺癌的演變起促進(jìn)作用，ERβ則起抑制作用，更有研究提示ERβ的低表達(dá)與ATC和MTC相關(guān)，而ERα并無(wú)特殊意義。不同類(lèi)型甲狀腺癌的發(fā)病與進(jìn)展的機(jī)制需要進(jìn)一步研究探討，而雌激素受體很有可能是一個(gè)突破口。

4 Ki-67抗原與甲狀腺癌

Ki-67抗原是在增殖細(xì)胞中表達(dá)的反映細(xì)胞增殖的核抗原，是由分子量為345 kD和395 kD兩條多肽鏈組成的核蛋白，具有非組蛋白的特點(diǎn)，其基因定位于10 號(hào)染色體，是目前已知最具增殖能力代表性、應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)志之一,Ki-67在除了細(xì)胞增殖G0期以外的時(shí)期都表達(dá)，它開(kāi)始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在S期及G2期表達(dá)增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期很快消失，從S期進(jìn)入G2期，Ki-67蛋白與染色質(zhì)及有絲分裂關(guān)系非常密切。目前已有很多研究證明了惡性腫瘤細(xì)胞中Ki-67的表達(dá)水平越高其臨床療效及預(yù)后就越差，這一觀點(diǎn)在關(guān)于宮頸癌、乳腺癌、白血病和肝細(xì)胞癌等的研究中得到證實(shí)[25,26]。

在甲狀腺癌中Asioli等[27]認(rèn)為核抗原Ki-67的抗體1很大程度上與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而且認(rèn)為Ki67或許可以取代核分裂像計(jì)數(shù)成為一種更為客觀的評(píng)估細(xì)胞增殖的方法，細(xì)胞增殖標(biāo)志物。Miyauchi等[28]臨床研究同樣支持Ki-67可反應(yīng)甲狀腺腫瘤的細(xì)胞增殖活性，在390個(gè)PTC患者中Ki-LI ≤ 5%共312 個(gè)(80%);5%10%共30個(gè)(8%)，分析認(rèn)為Ki-67與患者的年齡、腫瘤大小、甲狀腺外轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織浸潤(rùn)均有關(guān)系，Ki-67高表達(dá)可以作為甲狀腺全切術(shù)的一個(gè)指標(biāo)。甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率較高，從組織學(xué)理解高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌。高風(fēng)險(xiǎn)組織學(xué)特性,包括如腫瘤壞死,有絲分裂和核多形性增加,加上高Ki-67標(biāo)記指數(shù)(超過(guò)10%),是判斷高風(fēng)險(xiǎn)甲狀腺癌的良好指標(biāo)。Kakudo等[29]提出了把甲狀腺癌患者為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)Ki-67作為高危人群標(biāo)簽索引,這應(yīng)該有助于患者的臨床管理及手術(shù)。目前, 變異率較高的甲狀腺乳頭狀癌的積極和分化不良甲狀腺癌應(yīng)進(jìn)行積極治療,完成甲狀腺全切術(shù)及預(yù)防性淋巴結(jié)清掃后應(yīng)行放射性碘治療。因此,有基于Ki-67標(biāo)記指數(shù)分級(jí)后，中等或高危甲狀腺癌患者也應(yīng)該考慮遵循這個(gè)治療策略。Mussig等[30]的研究也認(rèn)為Ki-67表達(dá)與腫瘤分期顯著相關(guān)(=0.2076,P=0.2076)。楊玉清等[31]研究了63例甲狀腺乳頭狀癌。Ki-67 對(duì)甲狀腺乳頭狀癌與一些良性病變的鑒別診斷的敏感性、特異性、準(zhǔn)確度分別是 41．3%、100%、64．1%。說(shuō)明 Ki-67在鑒別甲狀腺乳頭狀癌及相關(guān)良性病變中有重要意義。這為對(duì)甲狀腺癌的分級(jí)分期、手術(shù)指征、預(yù)后評(píng)估等都有重要的指導(dǎo)意義。但Ki-67抗原自細(xì)胞G0期不表達(dá)，對(duì)研究結(jié)果亦有影響，對(duì)于甲狀腺疾病的鑒別診斷、預(yù)后判斷等是否可成為一項(xiàng)參考指標(biāo)尚需進(jìn)一步研究討論。

近來(lái)的研究表明Ki-67標(biāo)記指數(shù)可用于對(duì)PTC患者的術(shù)后同甲狀腺球蛋白及甲狀腺球蛋白倍增時(shí)間預(yù)測(cè)[32]。Ki-67在甲狀腺癌中的應(yīng)用前景廣泛，可成為一項(xiàng)指標(biāo)，增加診斷的準(zhǔn)確度，Lacoste-Collin等[33]研究了HBME-1 CK-19和Ki-67在提高細(xì)針吸細(xì)胞學(xué)診斷FTC的作用，其中Ki-67的陽(yáng)性率為1%，敏感性為85.0%(95%置信區(qū)間，75.5～94.5),特異性 70.6%(95%置信區(qū)間，58.4～82.7)，相比下有較高的敏感性，增加了細(xì)針吸細(xì)胞學(xué)在FTC診斷中的準(zhǔn)確性，有助于區(qū)分腫瘤的惡性程度。Ki-67在甲狀腺癌中的研究相對(duì)于其他腫瘤的研究較少，但目前的研究表明Ki-67在甲狀腺癌中同樣扮演著重要的角色。

雌激素和甲狀腺癌之間的關(guān)系密切，ERα在甲狀癌高表達(dá)，尤其高分化型甲狀腺癌，ERβ則有相反表現(xiàn)，尤其在低分化及未分化性甲狀腺癌中低表達(dá)，ERα/ERβ比例增加也會(huì)促進(jìn)甲狀腺癌的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，ER的表達(dá)在甲狀腺癌中的作用是復(fù)雜的，在不同類(lèi)型的甲狀腺癌中的表達(dá)及作用不同，ER可能成為治療甲狀腺的一條新途徑，已有研究證實(shí)三氧苯胺(tamoxifene, TAM)對(duì)ER陽(yáng)性及陰性甲狀腺癌生長(zhǎng)均有抑制作用，可通過(guò)ER通路和非雌激素受體通路抑制甲狀腺癌生長(zhǎng)[34-36]。為甲狀腺癌的雌激素治療提供了證據(jù)，進(jìn)一步的研究其作用機(jī)制可為甲狀腺癌的臨床治療提供新的方法。Ki-67在甲狀腺癌中高表達(dá)已被大量研究證實(shí)，有望取代核分裂像計(jì)數(shù)成為一種更為客觀的評(píng)估細(xì)胞增殖的方法，Ki-67標(biāo)記指數(shù)可用于甲狀腺癌危險(xiǎn)性分級(jí)、鑒別診斷、腫瘤侵襲性、治療、預(yù)后判斷等反面均有重要作用。Ki-67與ER在甲狀腺癌中的關(guān)聯(lián)研究較少，且尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)果，需要進(jìn)一步研究。

1 Ao XF，Gao ZH. Review:epidemiological of thyroid cancer.Chin J Prev Contr Chron Dis，2008，16:217-219.

2 Gerdes J，Schwab U，Lemke H，et al. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer，1983，31：13-20.

3 Davies L, Welch HG. Current thyroid cancer trends in the United States. JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery,2014,140:317-322.

4 孫嘉偉,許曉君,蔡秋茂,等.中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病趨勢(shì)分析.中國(guó)腫瘤,2013,22:690-693.

5 Mosselman S，Polman J，Dijkema R． ER beta: Identification and characterization of a novel human estrogen receptor．FEBS Lett，1996，392: 49-53.

6 Sugiyama N，Barros RP，Warner M，et al． ERβ: recent understand-ing of estrogen signaling．Trends in Endocrinology and Metabo-lism，2010，21: 545-552.

7 Rajoria S,Suriano R,George AL,et al.Estrogen activity as a preventive and therapeutic target in thyroid cancer. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie,2012,66:151-158.

8 Heldring N,Pike A, Andersson S, et al. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets. Physiol Rev,2007,87:905-931.

9 O'Donnell EF,Koch DC,Bisson WH,et al.The aryl hydrocarbon receptor mediates raloxifene-induced apoptosis in estrogen receptor-negative hepatoma and breast cancer cells. Cell death & disease,2014,5:e1038.

10 Ueda S,Tsuda H,Sato K, et al.Alternative tyrosine phospho-rylation of signaling kinases according to hormone receptor status in breast cancer overexpressing the insulin-like growth factor receptor type 1.Cancer Sci,2006,97:597-604.

11 Liang J,Xie Q,Li P,et al.Mitochondrial estrogen receptor beta inhibits cell apoptosis via interaction with Bad in a ligand-independent manner. Molecular and Cellular Biochemistry,2015,401:71-86.

12 Bjornstrom L, Sjoberg M. Mechanisms of estrogen receptor signaling:convergence of genomic and nongenomic actions on target genes.Mol Endocrinol,2005,19:833-842.

13 Muyan M,Callahan LM,Huang Y,et al.The ligand-mediated nuclear mobility and interaction with estrogen-responsive elements of estrogen receptors are subtype specific. Journal of Molecular Endocrinology,2012,49:249-266.

14 Rajoria S，Suriano R，Shanmugam A，et al．Metastaticphenotype is reg-ulated by estrogen in thyroid cells．Thyroid，2010，20: 33-41．

15 Huang Y,Dong W,Li J,et al.Differential expressionpatterns and clinical significance of estrogen receptor-á and in papillarythyroid carcinoma. BMC Cancer,2014,29:383.

16 Fan D,Liu SY,van Hasselt CA,et al.Estrogen receptor alpha induces pro-survival autophagy in papillary thyroid cancer via stimulating reactive oxygen species and extracellular-signal-regulated kinases. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2015,31:3257-3261.

17 Huang C,Cai Z,Huang M,Mao C,et al.miR-219-5p Modulates Cell Growth of Papillary Thyroid Carcinoma by Targeting Estrogen Receptor alpha. The Journal of clinical endocrinology and metabolism,2015,100:E204-213.

18 Xu S,Chen G,Peng W,et al.Oestrogen action on thyroid progenitor cells: relevant for the pathogenesis of thyroid nodules? The Journal of endocrinology,2013,218:125-133.

19 Mirebeau-Prunier D,Le Pennec S,Jacques C,et al.Estrogen-related receptor alpha modulates lactate dehydrogenase activity in thyroid tumors. PloS one,2013,8:586-592.

20 Chu R,van Hasselt A,Vlantis AC,et al.The cross-talk between estrogen receptor and peroxisome proliferator-activated receptor gamma in thyroid cancer. Cancer,2014,120:142-153.

21 Rajoria S,Hanly E,Nicolini A,et al.Interlinking of hypoxia and estrogen in thyroid cancer progression.Current Medicinal Chemistry,2014,21:1351-1360.

22 Liu J,Chen G,Meng XY,et al.Serum levels of sex hormones and expression of their receptors in thyroid tissue in female patients with various types of thyroid neoplasms. Pathology Research and Practice,2014,210:830-835.

23 Derwahl M, Nicula D. Estrogen and its role in thyroid cancer. Endocrine-related Cancer,2014,21:T273-283.

24 Chen GG，Vlantis AC，Zeng Q，et al． Regulation of cell growth byestrogen signaling and potential targets in thyroid cancer.Curr Cancer Drug Targets，2008，8:367-377．

25 Okumura Y,Nishimura R,Nakatsukasa K,et al.Change in estrogen receptor, HER2, and Ki-67 status between primary breast cancer and ipsilateral breast cancer tumor recurrence. European journal of surgical oncology: the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology,2015,30:718-723.

26 Sylvia MT, Kumar S, Dasari P. The expression of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, Her-2-neu, p53 and Ki-67 in epithelial ovarian tumors and its correlation with clinicopathologic variables.Indian Journal of Pathology & Microbiology,2012,55:33-37.

27 Asioli S, Erickson LA, Righi A, et al. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid: validation of the Turin proposal and analysis of IMP3 expression.Mod Pathol,2010,23:1269-1278.

28 Miyauchi A,Kudo T,Hirokawa M,et al.Ki-67 labeling index is a predictor of postoperative persistent disease and cancer growth and a prognostic indicator in papillary thyroid carcinoma. Eur Thyroid J,2013,2:57-64.

29 Kakudo K,Wakasa T,Ohta Y,et al.Prognostic classification of thyroid follicular cell tumors using Ki-67 labeling index: Riskstratification of thyroid follicular cell carcinomas Review. Endocr J,2015,30:1-12.

30 Mussig K,Wehrmann T,Dittmann H,et al.Expression of the proliferation marker Ki-67 associates with tumour staging and clinical outcome in differentiated thyroid carcinomas. Clinical endocrinology,2012,77:139-143.

31 楊玉清,姚宏.CK19 Galectin-3 HBME-1 S-100及Ki67在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及意義.中國(guó)藥物與臨床,2012,12:1144-1146.

32 Miyauchi A,Kudo T,Hirokawa M,et al.Ki-67 labeling index is a predictor of postoperative persistent disease and cancer growth and a prognostic indicator in papillary thyroid carcinoma. European Thyroid Journal,2013,2:57-64.

33 Lacoste-Collin L,d'Aure D,Berard E,et al.Improvement of the cytological diagnostic accuracy of follicular thyroid lesions by the use of the Ki-67 proliferative index in addition to cytokeratin-19 and HBME-1 immunomarkers: a study of 61 cases of liquid-based FNA cytology with histological controls. Cytopathology:official journal of the British Society for Clinical Cytology,2014,25:160-169.

34 Mussig K,Wehrmann T,Dittmann H,et al.Expression of the proliferation marker Ki-67 associates with tumour staging and clinical outcome in differentiated thyroid carcinomas.Clinical Endocrinology,2012,77:139-144.

35 沈美萍,武正炎,侯大衛(wèi),等.三苯氧胺抑制雌激素受體陰性的甲狀腺癌生長(zhǎng). 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2007,27:467-471.

36 沈美萍.三苯氧胺治療分化型甲狀腺癌的實(shí)驗(yàn)研究.南京醫(yī)科大學(xué).2007.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.041

050017 石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)2013級(jí)碩士研究生(王松)；河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普通外科(徐德龍)

徐德龍，050051 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院普通外科；

E-mail：xdl8866@126.com

R 736.1

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1002-7386(2016)08-1243-05

2015-12-08)