mTERF 基因及其作用研究進(jìn)展

劉小林，涂玉蓮，陳紀(jì)鵬

（1.江西宜春學(xué)院，江西　宜春 336000；2.宜春市人民醫(yī)院，江西　宜春 336000）

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mTERF 基因及其作用研究進(jìn)展

劉小林1，涂玉蓮2，陳紀(jì)鵬1

（1.江西宜春學(xué)院，江西宜春 336000；2.宜春市人民醫(yī)院，江西宜春 336000）

摘 要：線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子mTERF是一類由核基因編碼且高度保守的線粒體DNA結(jié)合單體蛋白質(zhì)，對線粒體、葉綠體功能的調(diào)控、生物進(jìn)化、基因診斷與治療具有重要作用。從mTERF基因與線粒體和葉綠體的關(guān)系、mTERF基因的種類和結(jié)構(gòu)和mTERF基因的作用3個方面綜述了動植物中mTERF基因的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：基因；線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子；線粒體；葉綠體；功能；綜述

線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子（又稱為mTERF）廣泛存在于植物和后生動物中，能夠在不同的水平上調(diào)節(jié)細(xì)胞器基因的表達(dá)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，mTERF對線粒體基因的功能起著重要的調(diào)控作用［2-5］，對線粒體作用［6］、生物進(jìn)化、基因診斷與治療［7-8］具有重要意義。

1 mTERF基因與線粒體和葉綠體的關(guān)系

線粒體是有氧氧化和物質(zhì)代謝的重要場所，是真核生物能量的供應(yīng)器。參與電子傳遞和氧化磷酸化的有關(guān)組分均存在于線粒體中，并和線粒體的結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系［9］。研究表明，線粒體與丙酮酸和脂肪酸氧化、氮代謝、亞鐵血紅素合成等細(xì)胞功能密切相關(guān)［10］，它具有自主的DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，線粒體內(nèi)的蛋白表達(dá)受線粒體DNA與核DNA的共同調(diào)控［11］。目前，對線粒體基因的表達(dá)及其調(diào)控的研究已成為熱點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄裝置元件如線粒體轉(zhuǎn)錄因子A、RNA聚合酶和線粒體轉(zhuǎn)錄因子B2等，線粒體基因（mtDNA），轉(zhuǎn)錄終止因子家族（MTERFs），核受體激素如類固醇激素受體、視黃素受體、雌激素受體等在線粒體基因表達(dá)與調(diào)控過程中有重要功能［7-8］。

1989年，Kruse等［12］分離純化到一個促進(jìn)線粒體DNA轉(zhuǎn)錄終止的DNA結(jié)合蛋白，該蛋白與線粒體DNA上16S rRNA基因以及tRNA基因分界處的一段28 bp的序列特異結(jié)合，從而提前終止H鏈的轉(zhuǎn)錄。這一蛋白被命名為線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子（mTERF）。隨后，人們相繼在人類、海膽、小鼠、黑腹果蠅、水稻和擬南芥等生物中發(fā)現(xiàn)了線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子蛋白家族［7-8］。近年來，有人又在植物的葉綠體中發(fā)現(xiàn)了mTERF 基因，從而認(rèn)為mTERF不僅是線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子，也是葉綠體基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。

2 mTERF基因的種類和結(jié)構(gòu)

線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子家族MTERFs的分子量約40 kDa［13］。目前，研究發(fā)現(xiàn)了4類MTERFs，分別稱為MTERF1、MTERF2、MTERF3和MTERF4［6，14］。這4類MTERFs都含有大量的亮氨酸拉鏈樣結(jié)構(gòu)［15］，包含一個由30個氨基酸殘基組成的結(jié)構(gòu)域［16］，具有3 個由環(huán)狀結(jié)構(gòu)隔開的α螺旋結(jié)構(gòu)，而且具有與DNA 結(jié)合的能力［15，17］。

目前，對人體mTERF基因結(jié)構(gòu)研究較多，而且取得了新進(jìn)展。陳瑤等［18］研究表明，人的血清抑制基因序列全長1 472 bp，編碼框預(yù)測含有365個氨基酸，是一個線粒體轉(zhuǎn)錄終止樣因子。熊偉等［19-21］研究表明，hMTERF1、hMTERF3、hMTERF4均定位于細(xì)胞線粒體。其中，hMTERF1蛋白分子量為45.78 kD，等電點(diǎn)為9.49，沒有信號肽和跨膜區(qū)，含有6 個MTERF基序；hMTERF3蛋白的相對分子質(zhì)量為47.97×103，等電點(diǎn)為8.60，也沒有信號肽和跨膜區(qū)，其功能為轉(zhuǎn)運(yùn)和結(jié)合蛋白質(zhì)，參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控；hMTERF4 基因的cDNA編碼序列為1 146 bp，編碼一個由381個氨基酸組成的親水性蛋白，分子量為45.78 kD，等電點(diǎn)為9. 49，它只包含4 個MTERF基序。

2010年，Jiménez-Menéndez等［22］研究發(fā)現(xiàn)，人的線粒體MTERF通過一個左手超螺旋結(jié)構(gòu)包裹著DNA，該結(jié)構(gòu)被稱之為Zurdo結(jié)構(gòu)域，是由9個左手螺旋串聯(lián)重復(fù)形成的。Sp?hr等［23］研究表明，在哺乳動物中，MTERFs家簇成員含有約270個殘基長的MTERF結(jié)構(gòu)域，這個結(jié)構(gòu)域?qū)τ贒NA的結(jié)合和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是不可或缺的。但目前，人們對這種廣泛存在的保守結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)仍不清楚。當(dāng)前研究表明，人體MTERF3的mTERF結(jié)構(gòu)域會形成一個半環(huán)形的右手超螺旋，由數(shù)個α螺旋串聯(lián)重復(fù)形成，并形成一種新的三角形3-螺旋基序結(jié)構(gòu)，這種重復(fù)基序稱為MTERF基序。它存在于后生動物、植物和原生動物的蛋白質(zhì)中，是一個保守的結(jié)構(gòu)單元。此外，在半環(huán)形結(jié)構(gòu)的凹陷側(cè)中間，人們發(fā)現(xiàn)了一個窄而且?guī)?qiáng)正電荷的核酸結(jié)合結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)叫做MTERF結(jié)構(gòu)域的半鉗核酸結(jié)合模式。

近些年來，對植物mTERF基因的種類和結(jié)構(gòu)研究也取得了一些進(jìn)展。如在擬南芥和水稻中，人們發(fā)現(xiàn)大約有35～48種MTERFs。連瑞麗等［24］對蒺藜狀苜蓿Medicagotruncatula的乙烯反應(yīng)元件結(jié)合蛋白基因（mTERF-6） 進(jìn)行了研究，結(jié)果表明該基因完整的讀碼框序列為654 bp，能編碼218個氨基酸，屬于EREBP （Ethylene responsive element binding proteins）家族。

3 mTERF基因的作用

細(xì)胞器基因的表達(dá)（OGE）對植物的發(fā)育、呼吸作用和光合作用過程起著關(guān)鍵作用。但迄今為止，人們對它的調(diào)控機(jī)制仍不十分清楚。OGE需要不同的核編碼蛋白質(zhì)來促進(jìn)各種細(xì)胞器RNAs的轉(zhuǎn)錄、編輯、剪接、拼接和調(diào)節(jié)翻譯。在哺乳動物中，許多MTERFs對OGE有重要影響。研究表明，3/4的哺乳動物mTERF實際上不能終止轉(zhuǎn)錄，但會在反義轉(zhuǎn)錄終止和核糖體合成過程中發(fā)揮作用。還有研究表明，在陸生植物進(jìn)化期間，產(chǎn)生了約30種mTERF，但至今人們對其在光合生物中的作用仍然了解較少［25］。

線粒體在大多數(shù)真核細(xì)胞中發(fā)揮著舉足輕重的作用。MTERFs通過調(diào)控線粒體DNA的表達(dá)而調(diào)節(jié)細(xì)胞與機(jī)體的能量代謝、細(xì)胞周期增殖和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為［7］。有學(xué)者對人體MTERF進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它以單體的形式作用于mtDNA，使H鏈的轉(zhuǎn)錄提前終止［26］。最新研究發(fā)現(xiàn)，mTERF除了上述調(diào)控外，更容易讓轉(zhuǎn)錄重新起始［27］。Marina等［28］對黑腹果蠅DmTTF和海膽mtDBP進(jìn)行研究，結(jié)果表明，與人體mTERF基因相比，雖然它們與線粒體的結(jié)合位點(diǎn)、位置及數(shù)目發(fā)生了改變，但是它們的作用也是通過結(jié)合線粒體DNA，使轉(zhuǎn)錄終止。

Chen等［29］研究表明，MTERF1在HeLa細(xì)胞中能夠調(diào)節(jié)氧化磷酸化活力和細(xì)胞增殖。Terzioglu等［30］研究表明，小鼠MTERF1能結(jié)合mtDNA，起到阻止mtDNA輕鏈轉(zhuǎn)錄的作用，以防止對光鏈啟動子轉(zhuǎn)錄的干擾，但該基因不能調(diào)節(jié)mtDNA重鏈的轉(zhuǎn)錄。Xiong等［31］研究發(fā)現(xiàn)，人體線粒體MTERF2是細(xì)胞生長抑制因子。Wenz研究表明，在老鼠細(xì)胞中，mTERF2通過調(diào)節(jié)mtDNA轉(zhuǎn)錄來調(diào)控氧化磷酸化作用［4］。2013年，Wredenberg等［32］發(fā)現(xiàn)，MTERF3能調(diào)節(jié)無脊椎動物和哺乳動物的線粒體核糖體的生物合成。Ye等［33］研究表明，MTERF4在SH-SY5Y細(xì)胞中能夠調(diào)控MPP（+）引起線粒體功能障礙。徐倩倩［34］的研究表明， Mterfd2基因（又稱MTERF4）在發(fā)育15.5 d小鼠胚胎的腦、舌、心臟、肺臟、肝臟和腎臟中呈現(xiàn)雙等位表達(dá)模式，可能對胚胎發(fā)育時期器官的形成和精子的形成有重要影響。

在植物中，MTERFs也具有重要功能。有學(xué)者對擬南芥mTERF基因的功能開展了相關(guān)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，mTERF也是葉綠體基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子［35-37］。2009年， Meskauskiene等［36］發(fā)現(xiàn)，擬南芥突變體SOLDAT10 基因編碼了1個mTERF蛋白，而且該基因的突變可以部分消除單態(tài)氧（singlet oxygen）對擬南芥的損傷，使其保持生長活性。Babiychuk 等［36］對擬南芥mTERF基因突變（bsm）引起的葉片部分白化進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，mTERF蛋白對質(zhì)粒基因的表達(dá)和植物發(fā)育是必需的。Quesada等［37］在2011年對2例mTERF蛋白進(jìn)行了基因定位，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都是葉綠體的基因而非線粒體的基因，而擬南芥RUGOSA2基因編碼的mTERF蛋白在線粒體和葉綠體內(nèi)均被定位到，這種基因定位對葉片發(fā)育研究是必需的。

張曉雷［38］的研究表明，AT4G38160基因（PDE191基因）的沉默導(dǎo)致了植株出現(xiàn)白化表型。進(jìn)一步研究表明，PDE191基因編碼了約333個氨基酸，PDE191蛋白具有7個32或33個氨基酸長度的mTERF基序重復(fù)序列，對葉綠體基因的轉(zhuǎn)錄起終止作用［39］。

2015年，Romani等研究發(fā)現(xiàn)，mTERF6-1和葉綠體的異亮氨酸轉(zhuǎn)移RNA基因（trnI.2）序列之間存在一種特異相互作用，這種特異相互作用對于葉綠體trnI.2的轉(zhuǎn)錄是必需的。另外，mTERF對植物其他細(xì)胞器的代謝也有重要作用。Hsu等［40］發(fā)現(xiàn)，mTERF15的純合的T-DNA突變體mterf15能夠大大延緩植物的營養(yǎng)生長和生殖生長，結(jié)構(gòu)研究表明，mterf15含有兩種野生型的基因組序列。mTERF15基因缺乏明顯的DNA結(jié)合活性但具有線粒體nad2基因內(nèi)含子3的剪接活性。因此，擬南芥mTERF15基因?qū)€粒體nad2基因內(nèi)含子3的剪接以及功能復(fù)合體Ⅰ的活性是必需的。

Zhao等［41］使用串聯(lián)和片段復(fù)制的方式擴(kuò)增玉米mTERF基因，將玉米的mTERF基因分成9組，其中第9組mTERF基因因種特異性進(jìn)化不同于其他組，它定位于線粒體，為線粒體mTERF基因。通過微陣列數(shù)據(jù)庫和RNA序列數(shù)據(jù)庫綜合分析，發(fā)現(xiàn)這些基因有不同的表型。環(huán)境刺激后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)玉米幼苗分別處于光/暗交替、鹽分、植物激素條件下時，mTERF基因的表達(dá)呈現(xiàn)出不同的上調(diào)或下調(diào)。

連瑞麗等［24］對苜蓿乙烯反應(yīng)元件結(jié)合蛋白基因（MTERF-6）的研究表明，MTERF-6能直接影響植物生長發(fā)育的各個階段，如種子萌發(fā)、細(xì)胞伸長、細(xì)胞死亡、果實成熟和衰老等。

4 結(jié) 語

線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子mTERF是動植物生長發(fā)育過程中的一類重要蛋白。它是協(xié)調(diào)核基因、線粒體基因、葉綠體基因、乙烯誘導(dǎo)基因等表達(dá)的紐帶，是核質(zhì)互作的重要橋梁。但直到如今，關(guān)于它對葉綠體和線粒體基因表達(dá)和調(diào)控的機(jī)制及其對葉綠體和線粒體發(fā)育代謝的作用還不太清楚，今后應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究。

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（責(zé)任編輯：成 平）

Progress of mTERF Gene and Its Functions

LIU Xiao-lin1，TU Yu-lian2，CHEN Ji-peng1
（1. Yichun University， Yichun 336000， PRC； 2. Yichun people hospital， Yichun 336000， PRC）

Abstract：Mitochondrial transcription termination factor （mTERF） encoded by DNA in nuclear is a kind of monomeric protein which bind to highly conserved DNA in mitochondria. The gene is significant to regulate metabolism of mitochondria and chloroplasts. It maybe help us to realize evolution of biology， and diagnose and cure illness.The relationship between mTERF gene， mitochondria and chloroplasts， the type， structure， function of mTERF gene are summarized.

Key words：gene； mTERF； mitochondria； chloroplast； function； review

中圖分類號：Q754

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-060X（2016）05-0125-04

DOI：10.16498/j.cnki.hnnykx.2016.05.035

收稿日期：2016-03-07

基金項目：江西省教育廳2014年度科技計劃項目（GJJ14707）

作者簡介：劉小林（1966-），男，江西高安市人，教授，主要從事生物化學(xué)和分子生物學(xué)研究。