郭曉旭， 王巍峰

中國人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853

線粒體基因組在消化系統(tǒng)疾病中的作用

郭曉旭， 王巍峰

中國人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京100853

線粒體是人體細胞內(nèi)重要的細胞器，通過合成ATP為各種生命活動提供能量。它還是人細胞核以外唯一含有遺傳物質(zhì)DNA的細胞器。人的線粒體基因組較小，只編碼37個產(chǎn)物，包括2種核糖體RNA、22種轉(zhuǎn)移RNA及13種多肽(主要是構(gòu)成4個呼吸鏈復(fù)合物的亞基)，其中基因mt-ATP6和mt-ATP8分別編碼ATP酶的6亞基和8亞基，而這兩個亞基是ATP酶的重要組成結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組的DNA異常會導(dǎo)致線粒體基因病，還可能參與腫瘤、衰老等疾病的發(fā)病機制。近年來研究發(fā)現(xiàn)其還可能是功能性胃腸疾病、炎性腸病等發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。本文就線粒體基因組和常見消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系，尤其與消化道腫瘤及癌前病變、功能性胃腸疾病等的關(guān)系作一概述。

線粒體基因組;核外DNA；ATP酶;消化系統(tǒng)疾病

1 線粒體基因組和ATP酶

通常一個細胞中有數(shù)百或數(shù)千個線粒體，其數(shù)量隨著組織細胞生理功能狀態(tài)的變化而變化，在生理功能旺盛的部位含量更多。線粒體是三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化的好發(fā)部位，是為細胞生命活動提供能量的細胞器。線粒體由外膜、內(nèi)膜、膜間隙及基質(zhì)構(gòu)成，含有大量酶類，其中最重要的是ATP酶。線粒體內(nèi)還含有遺傳物質(zhì)即線粒體基因組，對人類遺傳有重要影響。

1.1 線粒體基因組 人類線粒體DNA是一個環(huán)形DNA[1]，全長16 569 bp，含有閉合雙鏈，由重鏈(H)和輕鏈(L)構(gòu)成，其全部基因序列已經(jīng)清楚，只編碼37個產(chǎn)物，包括兩種rRNA(核糖體RNA)、22種tRNA(轉(zhuǎn)移RNA)及13種多肽。這13 種多肽主要是4個呼吸鏈復(fù)合物的亞基，分別為NADH 還原酶的7個亞基(ND 1～6,ND4L)，泛醌-細胞色素C還原酶的1個亞基細胞色素b(Cyt-b)，細胞色素C 氧化酶(cytochrome C oxidase,COX)中的3個亞基(COXⅠ～Ⅲ)和ATP合成酶中的ATP6 和ATP8 兩個亞基。這些多肽都是細胞呼吸鏈中重要酶類的亞基，在細胞能量代謝中起重要作用。線粒體基因組是人類唯一的核外基因組，因其位于細胞質(zhì)，其遺傳屬于細胞質(zhì)遺傳。

1.2 ATP酶 ATP酶又被稱作ATP合成酶，人類線粒體中ATP酶由F1亞基和F0亞基構(gòu)成。ATP酶位于線粒體內(nèi)膜，當(dāng)H+順梯度通過此酶時引起其亞基發(fā)生旋轉(zhuǎn)運動，使得ADP與Pi相結(jié)合生成ATP，為各種細胞活動提供能量。轉(zhuǎn)錄翻譯ATP酶的基因大部分位于核基因組，只有ATP酶的6亞基(ATP6)和8亞基(ATP8)由線粒體基因組的mt-ATP6及mt-ATP8基因轉(zhuǎn)錄翻譯。ATP酶是影響人體內(nèi)生命活動的重要因子，它的亞基異?？蓪?dǎo)致功能異常，從而致病。

2 線粒體DNA單倍型、單倍群與疾病易感性

線粒體DNA單倍群 (haplogroup)是人類祖先的不同群體遷移形成的，因而有地域特點，同一單倍群的個體均具有相同的單倍型(haplotype)。人類線粒體DNA單倍型的進化樹表明了線粒體DNA單倍群之間的相互關(guān)系。不同人種間單倍型類別差異很大，同一民族在不同地域單倍型也有差異。據(jù)報道[2]線粒體單倍型與多種疾病易感性存在相關(guān)性：多因素分析顯示阿爾茨海默病與線粒體單倍型HV、U明顯相關(guān)，且不受APOE4的影響；最近有學(xué)者[3]研究發(fā)現(xiàn)漢族人群中具有線粒體DNA 單倍型 B5的人對阿爾茨海默病有遺傳易感性；帕金森病的發(fā)病率在線粒體單倍型H中升高，而在線粒體單倍型J和K中降低[4]。還有學(xué)者[5]發(fā)現(xiàn)男性低精子活力患病率在線粒體單倍型T中最高，而在線粒體單倍型H中最低。中歐人群中線粒體單倍型T中冠心病的發(fā)病率相對較高，另外也發(fā)現(xiàn)線粒體單倍型T中糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更高[6]。功能性胃腸疾病及胃腸功能也與線粒體單倍型相關(guān)[7]，但目前研究較少。

3 線粒體DNA異常與疾病

3.1 線粒體基因病 線粒體DNA異?？梢鹁€粒體的結(jié)構(gòu)或功能異常而致病。目前研究比較明確的是線粒體基因病。線粒體基因病種類較多，臨床上常分為以下幾種綜合征[8]:Leber’s遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)、線粒體腦肌病伴有乳酸血癥及卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)、肌陣攣癲癇伴破碎紅纖維綜合征(MERRF)、神經(jīng)病共濟失調(diào)及色素性視網(wǎng)膜炎綜合征(NARP)、線粒體基因突變糖尿病等。上述疾病多數(shù)在年輕人中就發(fā)病，常有神經(jīng)癥狀及消化道癥狀，尤其是消化道癥狀常在疾病早期就出現(xiàn)。雖然各種線粒體基因病的致病基因突變各不相同，但其發(fā)病機制相似，均通過影響線粒體功能導(dǎo)致各系統(tǒng)損傷，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉組織的損傷。另外，核DNA基因突變也可導(dǎo)致線粒體病。但迄今為止發(fā)現(xiàn)的核DNA異常導(dǎo)致的線粒體病很少見，僅有幾種疾病的報道，包括線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病(MNGIE)、丙酮酸脫氧酶復(fù)合體缺乏癥(PDHA1)。

3.2 線粒體DNA異常與衰老、腫瘤 除了線粒體基因病，線粒體DNA異常還在多種疾病發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，目前研究較多的是衰老、腫瘤等，尤其是針對消化道腫瘤的研究取得了較大的進展。

3.2.1 線粒體DNA異常與衰老：許多學(xué)者試圖揭示線粒體在衰老、年齡相關(guān)疾病中的作用。目前有研究[9]表明線粒體產(chǎn)生的自由基會對大分子物質(zhì)(包括DNA)造成損傷，損傷積累可導(dǎo)致線粒體功能衰退，最終引發(fā)與年齡相關(guān)的疾病，如心血管疾病、神經(jīng)退行性病變、糖尿病等。比如阿爾茨海默病是一種常見的老年人神經(jīng)退行性疾病，越來越多證據(jù)表明線粒體新陳代謝和電子傳遞鏈缺陷與阿爾茨海默病的發(fā)生關(guān)系密切。有學(xué)者[10]認為其發(fā)病機制可能是環(huán)境因素導(dǎo)致核基因或線粒體DNA發(fā)生突變，繼而導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和/或功能損傷使ATP產(chǎn)量下降，同時活性氧增加并誘發(fā)神經(jīng)細胞凋亡引發(fā)神經(jīng)退行性變。

3.2.2 線粒體DNA異常與消化道腫瘤、癌前病變：在消化系統(tǒng)腫瘤中線粒體DNA可出現(xiàn)多種蛋白編碼基因的突變，可能參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。另外，線粒體DNA改變與消化道腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性。法國的研究小組[11]對365例結(jié)腸癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，38.3%的腫瘤存在D-loop突變，但這些突變與年齡、性別、腫瘤的位置及分期無關(guān)。有D-loop突變和無D-loop突變的兩組患者中3年生存率有明顯差異，說明結(jié)直腸癌中線粒體DNA改變與患者的生存期存在相關(guān)性。進一步分型研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌Ⅲ期患者輔助化療對無D-loop突變組效果更好，這說明D-loop突變可看作結(jié)直腸癌不良預(yù)后的一個指標，也可用于預(yù)測是否存在化療耐藥。近年來，對癌前病變的線粒體DNA研究成為本領(lǐng)域的熱點。針對幾種常見癌前病變?nèi)鏐arrett’s食管、結(jié)直腸腺瘤、炎癥性腸病的研究[12]顯示這些疾病中均存在線粒體DNA突變，大多數(shù)累及COXⅠ、ND4、ND5基因，也有非編碼區(qū)突變。

有學(xué)者[13]研究了Barrett’s食管基礎(chǔ)上的腺癌線粒體DNA改變，發(fā)現(xiàn)40%的病例存在D-loop突變，研究還提示氧化損傷可能是Barrett’s食管癌變中的一個機制。Barrett’s上皮中線粒體DNA突變是否可作為惡變的分子生物學(xué)標志值得深入研究。還有學(xué)者[14]報道潰瘍性結(jié)腸炎患者中線粒體DNA突變明顯增加，在潰瘍性結(jié)腸炎伴癌變的患者中線粒體DNA突變頻率更高。一項研究[15]對結(jié)直腸癌的另一種重要癌前病變-結(jié)腸腺瘤進行線粒體DNA的研究，注意到線粒體ATP6基因中G9055A在管狀腺瘤中100%的出現(xiàn)，在絨毛狀腺瘤57%出現(xiàn)，但在管狀絨毛狀腺瘤無一例出現(xiàn)，且線粒體ATP6基因的A9006G突變只出現(xiàn)在絨毛狀腺瘤，并占到57%。G9055A與A9006G在多絨毛腺瘤是缺如的，提示線粒體DNA突變在不同類型腺瘤中表達不一樣，有可能作為腺瘤病理鑒別的指標。也有研究[16]對消化道間質(zhì)瘤中線粒體DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和核DNA的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性進行比較，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與消化道間質(zhì)瘤存在相關(guān)性，而與核DNA微衛(wèi)星不穩(wěn)定性無關(guān)。鑒于對癌前病變及良性病變惡變的研究進展，檢測癌前病變的線粒體DNA突變可作為早期發(fā)現(xiàn)癌變的分子生物學(xué)標志。

有學(xué)者[17]應(yīng)用轉(zhuǎn)基因細菌模型模擬結(jié)腸癌中呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ Ser458Pro、Gly125Asp的氨基酸改變，發(fā)現(xiàn)Ser458Pro導(dǎo)致模型呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ的酶結(jié)構(gòu)明顯改變，而Gly125Asp在模型中未引起酶的結(jié)構(gòu)改變，但酶的活性下降約30%，且發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性質(zhì)子漏出增加，影響質(zhì)子的電化學(xué)梯度，這將導(dǎo)致整個呼吸鏈的功能受損。也有研究[18]顯示核DNA與線粒體DNA之間作用不協(xié)調(diào)也可能是腫瘤細胞線粒體功能異常的一個機制。有學(xué)者[19]借助單個細胞線粒體DNA的分析和干細胞線粒體DNA分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變通過細胞分裂向新細胞傳遞，即使在干細胞也有線粒體DNA點突變，它也是通過細胞分裂向新細胞傳遞，這些突變同時伴有呼吸鏈中呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ的活性下降，免疫組化顯示約50%的腺隱窩中這些呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ～Ⅳ存在某種程度的缺失。這一研究結(jié)果進一步支持線粒體DNA突變與呼吸鏈復(fù)合物異常存在相關(guān)性。

3.3 線粒體DNA異常與其他常見消化系統(tǒng)疾病

3.3.1 周期性嘔吐綜合征(cyclic vomiting syndrome,CVS):CVS多見于兒童，但也有成年發(fā)病者。以惡心及嘔吐為主要癥狀，可伴有或發(fā)展成偏頭痛，本病受母系遺傳的影響程度較大。近年來有報道[20]稱在兒童患者中，其發(fā)病可能與線粒體DNA單核苷酸多態(tài)性C16519T及 G3010A有關(guān)。

3.3.2 功能性胃腸疾病：Camilleri等[7]報道了他們關(guān)于功能性胃腸疾病與線粒體DNA變異的研究結(jié)果。他們選取一種兒童周期性嘔吐伴偏頭痛中常見的兩個線粒體DNA突變位點即C16519T和G3010A作為檢測位點。因為白種人線粒體DNA單倍型H(7028C)與疾病易感性相關(guān)，所以他們同時把研究對象根據(jù)7028C/T分成H型組(7028C)和非H型組(7028T)，比較兩組功能性胃腸疾病患病率的不同。共納入466例患者及233名健康志愿者，466例功能性胃腸疾病患者均符合Rome Ⅱ標準，其中175例為腹瀉型腸易激綜合征或功能性腹瀉，155例為便秘型腸易激綜合征或功能性便秘，84例為腸易激綜合征混合型。研究者還對患者進行胃排空實驗、結(jié)腸傳輸實驗及直腸動力檢測等胃腸感覺、運動實驗。最后他們發(fā)現(xiàn)H型組中便秘型腸易激綜合征及混合型腸易激綜合征患病率低于非H型組，另外，H型組帶有3010G的患者常常表現(xiàn)胃排空減慢，而帶有3010A的患者常常伴有慢性腹痛及消化不良。

另外，我們也研究了腹瀉型腸易激綜合征線粒體ATP6、ATP8基因單核苷酸多態(tài)性(SNP),發(fā)現(xiàn)患者ATP6、ATP8基因的SNP明顯高于健康對照組[21]，而ATP6、ATP8基因是編碼ATP酶亞基的，這些SNP可能會影響到ATP酶的結(jié)構(gòu)和功能，這可能是腸易激綜合征發(fā)病機制中一個重要因素，但其具體作用還需進一步的功能研究。

3.3.3 炎癥性腸?。河袑W(xué)者[14]報道潰瘍性結(jié)腸炎患者中線粒體DNA突變頻率明顯高于正常對照組，他們還同時研究了活性氧(ROS)應(yīng)用的一種ROS標記物8-OHdG作指標，發(fā)現(xiàn)ROS高于正常,提示存在氧化應(yīng)激和線粒體功能失調(diào)。這說明潰瘍性結(jié)腸炎中線粒體DNA突變、氧化應(yīng)激、線粒體功能異常之間存在某種聯(lián)系。還有研究[22]檢測了潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸黏膜中線粒體呼吸鏈復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)復(fù)合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能下降50%以上。另有學(xué)者[23]深入研究了潰瘍性結(jié)腸炎中氧化應(yīng)激情況，發(fā)現(xiàn)線粒體中一種乙酰乙酰輔酶A硫解酶活性在潰瘍性結(jié)腸炎下降80%左右，而克羅恩病患者及對照組無明顯變化，同時氫過氧化物在潰瘍性結(jié)腸炎中明顯升高，提示潰瘍性結(jié)腸炎中線粒體存在ROS增多，并可能是線粒體功能損傷的機制?？肆_恩病在兒童中少見，國外報道[24]1例兒童克羅恩病伴隨肌無力、癲癇的罕見病例，本病例激素治療無效，但TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗治療效果明顯。深入檢查發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅲ和Ⅳ功能異常，類似于一種線粒體基因病，即MNGIE。但最后全面檢查后排除了MNGIE。因為此克羅恩患者存在線粒體異常，但又不符合線粒體基因病，所以推測線粒體異?？赡茉诖丝肆_恩病例發(fā)病中起重要作用。

有學(xué)者[25]在動物實驗中進一步驗證了這些發(fā)現(xiàn)。結(jié)腸炎模型鼠中復(fù)合物Ⅳ含量增高，同時氧化應(yīng)激的指數(shù)升高。推測這是因為炎癥修復(fù)過程中細胞再生需要更多能量供應(yīng)，伴隨更多的ROS產(chǎn)生，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激。有效降低氧化應(yīng)激有助于預(yù)防腸道的氧化損傷。最新研究[26]顯示特定的線粒體基因多態(tài)性可以保護小鼠免患結(jié)腸炎。這個課題組應(yīng)用一種特殊轉(zhuǎn)基因小鼠，它們含有相同的核基因組，但線粒體基因組不同。在硫酸葡聚糖鈉和三硝基苯磺酸納處理的結(jié)腸炎小鼠模型中，測試結(jié)腸黏膜細胞氧化磷酸化復(fù)合物活性和ATP水平。研究顯示氧化磷酸化復(fù)合物活性和ATP水平高的小鼠結(jié)腸炎明顯減輕。此研究顯示特定的線粒體DNA變異增加了黏膜的ATP水平從而可能對小鼠的結(jié)腸細胞有保護作用。

消化系統(tǒng)疾病如胃腸腫瘤、功能性胃腸疾病等存在線粒體基因組的異常，有可能作為疾病診斷及預(yù)后標志或治療靶點，但線粒體DNA異常在這些疾病發(fā)病機制中的確切作用尚不清楚，值得深入研究。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Effect of mitochondrial genome on digestive diseases

GUO Xiaoxu,WANG Weifeng

Department of Gastroenterology,General Hospital of PLA,Beijing 100853,China

The mitochondrion is an organelle where ATP production occurs.Meanwhile,it is the only organelle in which extrachromosomal DNA can be found in human. The mitochondrial genome in human is a small one,which contains 2 rRNA genes and 22 tRNA genes as well as 13 genes that encodes proteins that are the parts of the electrontransport chain.The subunit 6 and 8 of the ATPase are encoded by mt-ATP6 and mt-ATP8 from the mitochondrial genome.The abnormality of the mitochondrial DNA is found to be responsible for mitochondrial diseases.It is also reported that mutations in genes of the mitochondrial DNA are associated with aging,tumorigenisis,functional gastrointestinal diseases,inflammatory bowel disease and so on. Hereby,the role of mitochondrial DNA in the pathogenesis of digestive diseases,with special focus on digestive tumors,premalignant lesions and functional gastrointestinal diseases was reviewed in this article.

Mitochondrial genome; Extrachronmosomal DNA; ATPase; Digestive system diseases

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.031

國家自然科學(xué)基金面上項目(81370489)；海南省自然科學(xué)基金 (814326)

郭曉旭，碩士研究生，研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail：1021455107@qq.com

王巍峰，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師,副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸動力的基礎(chǔ)和臨床及消化內(nèi)鏡新技術(shù)。E-mail：wangphd126@126.com

R57

A

1006-5709(2016)04-0472-04

2015-05-07