賈洪真，彭秀軍

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·文獻綜述·

基質(zhì)金屬蛋白酶對圓錐角膜的影響

賈洪真1,2，彭秀軍1,2

圓錐角膜以進行性角膜前突和變薄，導(dǎo)致不規(guī)則散光和視功能損害為特征。大量研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)在圓錐角膜基質(zhì)降解和變薄過程中起關(guān)鍵性作用。紫外光A/核黃素角膜交聯(lián)術(shù)(corneal crosslinking, CXL)是近年來發(fā)展起來的唯一能夠延緩甚至阻止圓錐角膜病情進展的保守治療方法。CXL對角膜生物力學和結(jié)構(gòu)的影響研究較多，而對MMPs的影響研究較少。研究表明，CXL后患者淚液中的MMPs出現(xiàn)變化，而對基質(zhì)中MMPs的影響尚無報道。進一步研究CXL后MMPs的變化有助于理解CXL后圓錐角膜的病理生理進程，以及CXL穩(wěn)定圓錐角膜病情的作用機制。

圓錐角膜；基質(zhì)金屬蛋白酶；角膜交聯(lián)；核黃素

引用：賈洪真，彭秀軍.基質(zhì)金屬蛋白酶對圓錐角膜的影響.國際眼科雜志2016;16(9):1644-1647

0引言

圓錐角膜以進行性角膜前突和變薄，導(dǎo)致不規(guī)則散光和視功能損害為特征，是一種雙側(cè)性角膜擴張性疾病，通常在青春期發(fā)病，病情不同程度進展，直到三四十歲趨于穩(wěn)定[1]。圓錐角膜的角膜基質(zhì)細胞密度降低、膠原板層數(shù)量減少、成纖維細胞降解[2]。此外，膠原板層總體結(jié)構(gòu)改變、膠原纖維不均勻分布，圓錐頂點處尤為明顯[3]。正是由于基質(zhì)膠原纖維數(shù)量減少和細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)改變引起圓錐角膜變薄[4-5]。而且，前彈力層中央部分結(jié)構(gòu)異常，前彈力層斷裂，常填充基質(zhì)膠原[1]。圓錐角膜中央部分上皮變薄，其程度與前彈力層斷裂呈正相關(guān)。后彈力層可以發(fā)生破裂或形成皺褶。目前一致認為，圓錐角膜可能是多因素、多基因疾病，遺傳和環(huán)境因素在發(fā)病中扮演著同樣重要的角色。圓錐角膜變薄，可能是由細胞外基質(zhì)成分降解和角膜基質(zhì)細胞丟失引起，但是這些變化始動因素尚未闡明。研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)可能在圓錐角膜基質(zhì)降解和變薄過程中起關(guān)鍵性作用[6]。

紫外光A/核黃素角膜交聯(lián)術(shù)(corneal crosslinking, CXL)應(yīng)用紫外光A和核黃素，通過光敏氧化作用，誘導(dǎo)膠原纖維間共價鍵交聯(lián)形成，增加膠原纖維硬度，提高角膜生物力學特性，是近年來發(fā)展起來的，可以延緩或阻止圓錐角膜進展的保守治療方法。CXL引起角膜基質(zhì)的變化包括角膜硬度和彈性模量增加，皺縮溫度增加，膨脹率降低，膠原纖維直徑和厚度增加，對抗酶降解的抵抗力增加，產(chǎn)生大分子聚合物，角膜通透性降低[7]。CXL可導(dǎo)致角膜上皮細胞損傷修復(fù)和角膜基質(zhì)細胞凋亡、增殖、移行，可對MMPs的含量和活性產(chǎn)生影響。MMPs在圓錐角膜的病理過程中起重要作用，并參與CXL后角膜基質(zhì)的重塑過程。本文系統(tǒng)性回顧圓錐角膜中MMPs的含量變化及CXL的影響。

1 MMPs概述

金屬蛋白酶包括內(nèi)肽酶和外肽酶，涉及眾多生物進程，如形態(tài)發(fā)生、生物活性肽和激素的新陳代謝、發(fā)育、細胞周期法則、細胞增殖、移行、粘附和抗生素的新陳代謝[8]。人類的金屬蛋白酶，即MMPs，屬于M10家族，是一個鈣依賴性的含鋅內(nèi)肽酶家族，主要作用于細胞外基質(zhì)，包括膠原、彈力蛋白、明膠、基質(zhì)糖蛋白和蛋白聚糖，促進組織重塑和降解，同時可通過蛋白酶解加工作用來調(diào)節(jié)細胞因子和化學因子的活性；參與眾多病理生理過程，如骨骼生長和重塑、損傷修復(fù)、癌、關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化；其活性和表達失衡常常是癌癥、神經(jīng)退行性變、炎癥、關(guān)節(jié)炎和心血管疾病的基礎(chǔ)[3]。根據(jù)作用底物和結(jié)構(gòu)特點，人類MMPs分為5個亞組：(1)膠原酶，即MMP-1，MMP-8，MMP-13，MMP-18，主要裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ膠原纖維。(2)明膠酶，即MMP-2，MMP-9，主要裂解變性膠原(明膠)和Ⅳ型膠原，也可裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ膠原纖維。(3)基質(zhì)溶素，即MMP-3，MMP-10，MMP-11，主要裂解Ⅳ型膠原，不能裂解Ⅰ型膠原纖維。同時可降解蛋白多糖、纖維連接蛋白、層粘連蛋白。(4)基質(zhì)溶解因子，即MMP-7，MMP-26，主要裂解Ⅳ型膠原，不能裂解Ⅰ型膠原。(5)膜型MMPs(MT-MMPs)，即MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-17，MMP-24，MMP-25，僅MMP-14，MMP-16可裂解Ⅰ型膠原纖維。此外，少量的MMPs包括MMP-12，MMP-19，MMP-20，MMP-21，MMP-22，MMP-23，MMP-28，不屬于上述任何一組[9-11]。

2 圓錐角膜中的MMPs

2.1 MMP-1的生理功能及圓錐角膜中的表達MMP-1主要在生理性和病理性的組織重塑過程中表達。正常成熟組織中，MMP-1含量通常很低，而病理狀態(tài)時，如損傷愈合、修復(fù)、重塑過程，其表達升高。MMP-1可降解Ⅰ型膠原、聚集蛋白聚糖、多能聚糖、基底膜蛋白聚糖、酪蛋白、巢蛋白、絲氨酸蛋白酶抑制蛋白、腱糖蛋白-C等細胞外基質(zhì)，可能在細胞外基質(zhì)的生理性重塑方面起關(guān)鍵作用[9]。正常角膜中，上皮細胞微弱表達MMP-1；圓錐角膜中，表達MMP-1的上皮細胞比例增多，表達增強[12]，其活性也增加[6]。圓錐角膜患者淚液中，MMP-1含量增加[13- 14]。MMP-1含量增加表明其可能參與了圓錐角膜變薄和前突的病理過程。

2.2 MMP-2的生理功能及圓錐角膜中的表達大部分人類組織組成型表達MMP-2，主要由成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞分泌。MMP-2可降解的底物眾多，包括細胞因子、生長因子、受體或結(jié)合因子，其活性受TIMPs調(diào)節(jié)，特別是TIMP-2，TIMP-3，TIMP-4[9]。MMP-2是角膜主要的基質(zhì)金屬蛋白酶，由角膜基質(zhì)細胞合成和分泌，可水解Ⅳ型基底膜膠原，并通過攻擊新合成的原纖維形成前的Ⅰ型膠原，限制組織更新[15]。圓錐角膜中MMP-2活性增加[6]，或者因為MMP-2蛋白過度表達[15-17]，或者因為MMP-2的TIMP配體合成率的變化[17]，導(dǎo)致圓錐角膜早期特征性的病理改變，即基質(zhì)膠原板層數(shù)量減少、前彈力層纖維化、上皮基底膜斷裂，因此推測MMP-2是角膜變薄的主要原因，并且這個病理過程可以被TIMP-1所阻斷[15]。但是另有研究表明圓錐角膜中MMP-2含量并未改變[1, 18]。圓錐角膜中MMP-2的含量研究的矛盾性結(jié)果可能是因為不同研究的圓錐角膜所處的不同病理階段所致。

2.3 MMP-9的生理功能及圓錐角膜中的表達MMP-9主要由免疫細胞分泌，誘導(dǎo)型表達，其底物特異性與MMP-2重疊，但是親和力不同，主要是基底膜成分、細胞因子、生長因子、受體[9]。角膜組織中，MMP-9由角膜上皮產(chǎn)生。早期研究表明，圓錐角膜中MMP-9活性增加[6]。圓錐角膜患者淚液中，MMP-9酶原[19-20]含量增高。另一些研究認為圓錐角膜中MMP-9沒有變化[16, 18]。MMP-9不但可降解角膜成分，而且可以與細胞因子、生長因子等相互作用，共同促進圓錐角膜病情的進展。

2.4 MMP-13的生理功能及圓錐角膜中的表達MMP-13在正常成熟組織中不表達或少量表達，而在發(fā)生組織修復(fù)或重塑過程的疾病中表達。MMP-13優(yōu)先降解Ⅱ型膠原，降解Ⅱ型膠原的能力是MMP-1的5～10倍，而降解Ⅰ和Ⅲ型膠原的能力較MMP-1低5倍，降解明膠的活性是MMP-1的44倍。MMP-13也可降解Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ和ⅩⅣ型膠原、纖維連接蛋白、聚集蛋白聚糖、結(jié)蹄組織生長因子、纖維蛋白原[9]。角膜組織中，MMP-13由角膜上皮細胞分泌，調(diào)節(jié)角膜損傷修復(fù)和重塑[21]。早期研究表明，圓錐角膜中MMP-13活性增加[6]。圓錐角膜患者淚液中，MMP-13含量增加[13, 16]。角膜曲率與圓錐角膜患者淚液中MMP-13含量呈正相關(guān)[16]。角膜基質(zhì)中的成份主要是Ⅰ型膠原，因此，MMP-13在圓錐角膜中的作用可能大于MMP-1。

2.5 MMP-14的生理功能及圓錐角膜中的表達MMP-14又叫膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MT1-MMP)，具有蛋白水解能力，并可活化MMP-2和MMP-13。其作用底物包括幾乎所有細胞外基質(zhì)成分，可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、玻連蛋白、層粘連蛋白111和332、纖維蛋白和蛋白聚糖[22]。人和實驗動物組織損傷后， MMP-14過度表達[9]。MMP-14在圓錐角膜中含量升高[23-24]。MMP-14通過激活MMP-2和直接降解來參與角膜基質(zhì)降解。推測MMP-14可能在圓錐角膜發(fā)病起始過程中并不起作用。

2.6其他MMPs的生理功能及圓錐角膜中的表達MMP-3在細胞外基質(zhì)的更新過程中活化其他MMPs酶原，能有效地激活膠原酶、基質(zhì)溶解因子和明膠酶B，特別是對已經(jīng)部分活化的MMP-1轉(zhuǎn)化為完全活化的MMP-1起決定性作用?？闪呀獯蟛糠旨毎饣|(zhì)蛋白，如Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ和Ⅹ型膠原、蛋白聚糖、明膠、纖維連接蛋白、層粘連蛋白和原纖維蛋白-1，但不能降解Ⅰ型膠原[9]。MMP-7可降解細胞外基質(zhì)和基底膜蛋白，如纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、彈力蛋白、巢蛋白、軟骨蛋白聚糖。此外，還可以降解明膠、Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型膠原，并能激活膠原酶[9]。圓錐角膜患者淚液中，MMP-3,7含量增加[13]。

3圓錐角膜中的TIMPs

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是MMPs天然的內(nèi)源性組織抑制劑，包括TIMP-1,2,3和4[6]，涉及MMP介導(dǎo)的細胞外基質(zhì)的更新、組織重塑和細胞行為。TIMPs對膜型MMP親和力相對較低。生理狀態(tài)下，大部分TIMPs是MMPs的廣譜抑制劑，底物特異性差異較小。除抑制MMP外，TIMPs具有多種生物學活性，包括細胞增殖、細胞移行和侵襲、抗血管生成、抗凋亡和突觸可塑性等的調(diào)節(jié)[9]。MMPs和TIMPs之間失衡影響角膜蛋白酶的活性，可能促使角膜變薄。

3.1 TIMP-1的生理功能及對圓錐角膜的影響TIMP-1是可誘導(dǎo)蛋白，存在于正常角膜上皮和內(nèi)皮的可溶性蛋白[25]，可阻止MMP-9酶原活化及TIMP-3誘導(dǎo)的角膜基質(zhì)細胞凋亡，具有抗凋亡特性[26]，并抑制MMP-2的活性[17]。TIMP-1和TIMP-3處于平衡狀態(tài)，一旦失衡將促進圓錐角膜中角膜基質(zhì)細胞的凋亡。因為TIMP-1抑制MMP-2活性，并抑制基質(zhì)細胞凋亡，所以TIMP-1在起始修復(fù)過程，減輕圓錐角膜方面有重要作用。圓錐角膜患者淚液中TIMP-1含量與角膜曲率正相關(guān)[16]。圓錐角膜中TIMP-1的表達高低，各研究結(jié)果互相矛盾。圓錐角膜中TIMP-1的mRNA水平降低[23, 27]。圓錐角膜基質(zhì)細胞培養(yǎng)液中MMP-2/TIMP-1比例升高[27]。晚期圓錐角膜基質(zhì)細胞培養(yǎng)液中，TIMP-1合成降低[28]。Kenney 等[27]研究證明圓錐角膜中TIMP-1含量的降低可導(dǎo)致角膜降解，同時發(fā)現(xiàn)圓錐角膜TIMP-1降低1.8倍。早期圓錐角膜TIMP不增加，這有助于MMP-2的活化，促進病情進展[15]。另外一些研究得出相反的結(jié)論。圓錐角膜患者淚液中，TIMP-1含量增加[13]。Kenney研究表明晚期圓錐角膜TIMP-1升高[15, 25]。

3.2 TIMP-2與圓錐角膜的關(guān)系TIMP-2的表達不可誘導(dǎo)，存在于正常角膜上皮和前基質(zhì)層，與MMP-2酶原形成復(fù)合體，阻止其活化[15, 17]。圓錐角膜患者淚液中TIMP-2含量與角膜曲率呈正相關(guān)[16]。Kenney等[25]研究表明晚期圓錐角膜TIMP-2升高。

4 MMPs與TIMPs的相互作用

正常狀態(tài)下，角膜基質(zhì)細胞可合成分泌MMPs，同時也分泌TIMPs。MMPs表達增高，可引起膠原的降解增多。TIMPs在多個環(huán)節(jié)抑制MMPs的活性，二者保持動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的穩(wěn)定。MMPs與TIMPs的動態(tài)平衡和相互影響決定著細胞外基質(zhì)的降解，MMPs主要由角膜基質(zhì)成纖維細胞和角膜上皮細胞分泌，具有監(jiān)督正常角膜功能的作用，催化降解角膜膠原。正常角膜中MMPs和TIMPs多以無活性的酶原形式存在。角膜受損后MMPs和TIMPs被激活，參與角膜基質(zhì)膠原的重建過程，以便恢復(fù)角膜結(jié)構(gòu)和組織功能。如果MMPs的活化調(diào)節(jié)失控，角膜即發(fā)生溶解潰瘍或瘢痕形成。角膜細胞外基質(zhì)MMPs的數(shù)量或活性，TIMPs的水平改變均可使細胞外膠原成分及代謝發(fā)生變化。

5角膜交聯(lián)對MMPs的影響

人角膜中，MMPs主要由上皮細胞、基質(zhì)細胞和中性粒細胞分泌[21]。CXL后，角膜上皮受損、角膜基質(zhì)細胞凋亡、中性粒細胞聚集[29]，因此，MMPs的合成和分泌可能會出現(xiàn)變化。有少量文獻報道了CXL后部分MMPs的變化。Mastropasqua等[30]研究表明，人尸眼行角膜交聯(lián)后即刻檢測，10mW，9min離子導(dǎo)入組MMP-1表達增高，而3mW，30min離子導(dǎo)入組、標準去上皮交聯(lián)組和對照組無變化，表明離子導(dǎo)入角膜交聯(lián)(10mW，9min)可以顯著激活角膜基質(zhì)成纖維細胞，促進角膜重塑，重建正常角膜[12]。標準CXL后第4d，患者淚液中MMP-13顯著增加，38d時MMP-13濃度恢復(fù)到基線水平。在CXL前，介質(zhì)濃度較低的患者中，交聯(lián)后6mo，MMP-9,13和TIMP-1濃度顯著升高，而CXL后12mo時，僅MMP-13含量仍然是增高的。在CXL前，介質(zhì)濃度較高的患者中，術(shù)后12mo時，MMP-9,13濃度降低[13]。Balasubramanian等[16]研究了CXL后3～6mo的患者淚液中MMPs含量，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜CXL后淚液中大部分膠原酶和明膠酶含量和活性低于未CXL的圓錐角膜患者，高于正常對照組，但均無統(tǒng)計學意義。作者推測CXL可能積極地影響了圓錐角膜蛋白酶的含量和活性。但是作者沒有檢測CXL前圓錐角膜患者淚液中的MMPs，這有待于進一步研究。正常角膜、圓錐角膜和圓錐角膜交聯(lián)后，淚液中活化的MMP-2，9沒有差異[16]。CXL后角膜基質(zhì)中的MMPs動態(tài)變化尚無報道，有待研究。

6小結(jié)

圓錐角膜的擴張和變薄是因為Ⅰ型、Ⅳ型膠原及其他細胞外基質(zhì)的減少[31-32]。Abalian等[32]研究了尾肽或膠原降解產(chǎn)物的含量，發(fā)現(xiàn)圓錐角膜內(nèi)其含量是正常角膜的3.5倍，表明膠原發(fā)生降解。而膠原降解源于角膜基質(zhì)細胞的凋亡和MMPs活化。圓錐角膜患者角膜和淚液中明膠酶和膠原酶活性增高[21]。明膠酶可以降解變性的膠原，而膠原酶負責第一次損傷，引起膠原變性。圓錐角膜的膠原纖維排列松散，正常含量的明膠酶便可降解圓錐角膜的基質(zhì)膠原[16]。圓錐角膜是個進展緩慢的疾病，蛋白酶含量和活性的微小變化就可能影響病情進展。在圓錐角膜的病程中，MMP可能間斷性過度表達，有時檢測不到MMPs過度表達，因此文獻報道可能出現(xiàn)互相矛盾的結(jié)果。

CXL術(shù)后角膜上皮受損，基質(zhì)細胞發(fā)生凋亡、壞死、增殖和移行，使基質(zhì)細胞從靜止狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。檢測術(shù)后不同時期角膜組織中MMPs和TIMPs的含量及角膜組織的改變，探討角膜交聯(lián)術(shù)引起的MMPs和TIMPs的含量變化十分必要。角膜細胞、細胞外基質(zhì)以及各種調(diào)節(jié)因子之間存在著復(fù)雜而精確的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，以適應(yīng)角膜發(fā)育、組織塑形等動態(tài)平衡的需要，目前這類復(fù)雜的調(diào)控機制還不明了，尚待進一步研究。

總之，MMPs在圓錐角膜的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。CXL已經(jīng)成為唯一能夠延緩甚至阻止圓錐角膜病情進展的保守治療方法，大大緩解角膜移植所需供體緊張的局面。CXL對角膜生物力學和結(jié)構(gòu)的影響研究較多，而對MMPs的影響研究較少，進一步研究CXL后MMPs的變化有助于理解CXL后圓錐角膜的病理生理進程，以及CXL穩(wěn)定圓錐角膜病情的作用機制。

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Effect of matrix metalloproteinases in keratoconus

Hong-Zhen Jia1,2, Xiu-Jun Peng1,2

Beijing Municipal Science and Technology Commission (No. Z151100004015217)

1Department of Ophthalmology, Medical School of Chinese PLA, Beijing 100853, China;2Department of Ophthalmology, PLA Navy General Hospital, Beijing 100048, China

Correspondence to:Xiu-Jun Peng. Department of Ophthalmology, PLA Navy General Hospital, Beijing 100048, China. pxj1@vip.sina.com

2016-05-16Accepted：2016-07-28

Abstract

?Keratoconus is characterized by progressive corneal thinning and protrusion, resulting in irregular astigmatism and visual impairment. Numerous studies show that matrix metalloproteinases (MMPs) play a key role in matrix degradation and thinning process. Corneal crosslinking (CXL) is a recently developed noninvasive treatment method which can delay or even prevent progression of keratoconus. Most studies focused on effect of CXL on corneal biomechanics and structure, but less on MMPs. Researches have shown that MMPs in tears of patients with keratoconus after CXL change, however alterations of those in corneal matrix remain unclear. Further study on the changes of MMPs after CXL is helpful to understand pathophysiological processes of postoperative keratoconus and mechanism of CXL stabilizing course of keratoconus.

?keratoconus; matrix metalloproteinase; corneal crosslinking; riboflavin

北京市科技計劃課題(No.Z151100004015217)

1(100853)中國北京市，解放軍醫(yī)學院；2(100048)中國北京市,海軍總醫(yī)院眼科

賈洪真，解放軍醫(yī)學院在讀博士研究生，海軍總醫(yī)院眼科主治醫(yī)師，研究方向：紫外光A/核黃素角膜交聯(lián)治療圓錐角膜的基礎(chǔ)和臨床。

彭秀軍，醫(yī)學博士，教授，主任醫(yī)師，解放軍醫(yī)學院博士研究生導(dǎo)師，研究方向：白內(nèi)障、眼外傷、角膜膠原交聯(lián).pxj1@vip.sina.com

2016-05-16

2016-07-28

Jia HZ, Peng XJ. Effect of matrix metalloproteinases in keratoconus.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(9):1644-1647

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.9.11