韓 露,田 沺,周 新
(1.武漢大學中南醫(yī)院基因診斷中心,湖北 武漢 430072;2.武漢大學化學與分子科學學院,湖北 武漢 430072)
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論基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色
韓露1,田沺2,周新1
(1.武漢大學中南醫(yī)院基因診斷中心,湖北 武漢 430072;2.武漢大學化學與分子科學學院,湖北 武漢 430072)
基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色,遺傳因素和環(huán)境因素共同作用于細胞的遺傳物質(zhì),當基因發(fā)生異常時,細胞隨之發(fā)生癌變。基因的研究是腫瘤研究中的核心問題。
基因;腫瘤;遺傳因素;環(huán)境因素
隨著科學研究的一步步深入,人們對腫瘤有了深入的了解。遺傳因素和環(huán)境因素是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中既相對獨立又相互作用的重要影響因素。如果人們能充分了解它們并加以控制,必定能在攻克腫瘤的道路上邁出一大步。其中遺傳因素由于能在本質(zhì)上影響機體對腫瘤的易感性,成為當前腫瘤研究的核心問題。
腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個異常復雜的生物學過程,其中遺傳物質(zhì)的不可逆改變是導致腫瘤發(fā)生的重要原因?;虮欢x為有遺傳效應的DNA片段,控制著人體的生物性狀。腫瘤的發(fā)生與多基因多因素有關,在絕大多數(shù)情況下單個癌基因不足以引起細胞癌變[1]。在腫瘤相關基因這個大家庭中,主要包含癌基因、腫瘤抑制基因、腫瘤轉(zhuǎn)移相關基因及腫瘤耐藥相關基因等。
癌基因分為病毒癌基因和細胞癌基因。病毒癌基因雖然存在于病毒(大多是逆轉(zhuǎn)錄病毒)基因組中,但是它能夠使人體的靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,這充分說明了病毒感染和腫瘤形成之間的關系,現(xiàn)在已證實:乙型肝炎病毒與肝癌、EB病毒與鼻咽癌、人類皰疹病毒與Kaposi肉瘤、人類T細胞白血病病毒-1(HTLV-1)與白血病等之間的聯(lián)系[2]。細胞癌基因又稱為原癌基因,在正常情況下不僅不表現(xiàn)致癌活性,還能維持細胞的正常功能,但是一旦發(fā)生突變或被異常激活,則獲得了致癌能力,能夠使細胞向惡性轉(zhuǎn)化。
腫瘤抑制基因也稱為抗癌基因、隱性癌基因和抑癌基因。在正常細胞中,腫瘤抑制基因能與原癌基因合作,共同調(diào)控細胞的生長和分化,在調(diào)節(jié)細胞周期、細胞凋亡、細胞間通訊和保持基因組穩(wěn)定性等方面均起關鍵作用,從而能抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。而這類基因一旦出現(xiàn)異常,細胞增殖將失去正常控制從而導致腫瘤的發(fā)生。抑癌基因就像汽車的剎車系統(tǒng),細胞中抑癌基因的丟失或突變失活好比汽車的剎車失靈,這種變化將導致細胞無限制地生長和分裂。
腫瘤轉(zhuǎn)移相關基因分為腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,它們作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié),它們的異常表達能夠加速腫瘤在人體中的擴散。
在抗腫瘤治療中,化學藥物治療仍然是一種重要的治療方法,而腫瘤耐藥相關基因的表達使得腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生抗藥性,這在很大程度上影響了化療藥物的治療效果,往往導致治療的失敗。研究表明,MDR、MRP等多種腫瘤耐藥相關基因的表達,能使機體產(chǎn)生對抗腫瘤化療藥物的耐藥性[3-4]。對腫瘤耐藥性的研究,不僅可以闡明腫瘤細胞耐藥產(chǎn)生的分子機制,而且還為抗藥性的克服、提高抗腫瘤化療藥物的治療效果指明研究的方向。
隨著腫瘤發(fā)生發(fā)展理論的不斷完善,現(xiàn)今普遍認同的是多因素多階段理論。該理論認為腫瘤的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了啟動、促進、進展和轉(zhuǎn)移等多個階段。
在啟動階段中,體細胞的基因突變是啟動細胞癌變的最主要的原因。致癌物與DNA相互作用,導致癌基因的突變激活和(或)抑癌基因的突變失活,這將直接影響基因的正常功能,使細胞生長失去控制,啟動了腫瘤的發(fā)生。正常細胞則因此轉(zhuǎn)變成了隨時可能爆發(fā)形成腫瘤的潛伏性癌細胞。
在促進階段中,經(jīng)過致癌物激活的細胞,在促癌劑的作用下,本已生長失去控制的細胞此時不斷增殖,單個潛伏性癌細胞則克隆擴展為可辨別的癌細胞群。
在進展和轉(zhuǎn)移階段中,癌細胞群進一步增殖擴展,惡性程度不斷增加,并從局灶性的原位癌逐漸向周圍的組織或器官轉(zhuǎn)移。在這一階段中,DNA損傷和基因突變更加嚴重而廣泛,存在一系列與細胞周期調(diào)控、細胞信號傳導、血管生成等相關的基因異常擴增和表達[5]。由于癌細胞基因組的不穩(wěn)定,經(jīng)過啟動和促進的癌細胞可能會自發(fā)地進入進展和轉(zhuǎn)移階段,而且若癌細胞持續(xù)暴露于致癌物質(zhì)中還會加速這個過程。
除個別單基因遺傳的腫瘤外,腫瘤的遺傳性并非像一般遺傳病那樣在家系中代代相傳,其子代只是繼承了一種腫瘤易感性的遺傳。
腫瘤遺傳易感性是指攜帶著不同遺傳背景的個體對環(huán)境致癌因素的敏感性。在現(xiàn)實生活中,我們可以發(fā)現(xiàn),處于相似環(huán)境中的不同個體有的患上了腫瘤,而有的則沒有,這就是由于他們具有不同的遺傳背景,這種個體遺傳易感性的差異導致了患癌風險性的不同[6]。
由于各種易感基因的功能不同,攜帶不同的易感基因則形成不同的遺傳因素,使不同個體對環(huán)境致癌因素的易感性有所不同。攜帶易感基因的個體,其發(fā)生腫瘤的幾率便會升高,如果能在早期篩查出腫瘤易感基因,不僅有利于腫瘤的早期篩查及診斷,還可為發(fā)現(xiàn)藥物治療靶點提供線索。
環(huán)境因素和遺傳物質(zhì)共同作用是絕大多數(shù)腫瘤發(fā)生發(fā)展的起因,從這兩個方面著手,就能較為全面地對腫瘤進行早期干預。
4.1環(huán)境因素方面
所謂的“環(huán)境因素”是指諸如香煙、飲食、環(huán)境污染物、藥物、輻射和感染原等。研究表明:改變生活方式或者改變在致癌環(huán)境中的暴露程度可以改變發(fā)生癌癥的危險性。大多數(shù)情況下,我們并不是簡單地暴露于一種致癌因素中,而是經(jīng)由各種不同的生活方式處于復雜的混合致癌因素中。所以養(yǎng)成健康的生活和飲食習慣、堅持體育鍛煉等都能在腫瘤預防中發(fā)揮很重要的作用。
4.2遺傳物質(zhì)方面
基因診斷和基因治療技術的發(fā)展,充分顯現(xiàn)出遺傳物質(zhì)的關鍵作用。例如,攜帶突變的BRCA1基因,乳腺癌和卵巢癌的發(fā)病率會顯著提升;攜帶EGFR基因的敏感突變,非小細胞肺癌患者對于靶向治療藥物的敏感性會顯著提高[7-8]。大量敏感基因隨著研究的深入不斷地展現(xiàn)在世人面前,這讓我們從中認識到了腫瘤的本質(zhì),并將為我們戰(zhàn)勝腫瘤打下堅實的基礎。
基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中究竟扮演著什么角色?基因就像控制人類生長發(fā)育的司令部,在正常情況下能下達正確的指令讓機體健康成長,但如果出現(xiàn)基因突變等異常(這種異常可能是在機體出生時就潛伏在體內(nèi),或是受到環(huán)境影響而出現(xiàn)),就會不斷下達錯誤的指令,細胞發(fā)生突變,最終導致腫瘤的發(fā)生。如果能對這種異常加以控制,讓司令部恢復正常,腫瘤將會在不久的將來被我們所戰(zhàn)勝。
核酸(基因)這種生物大分子除了作為遺傳物質(zhì)外,在下游功能性物質(zhì)正常運轉(zhuǎn)的過程中也發(fā)揮著不可忽視的調(diào)控作用,并影響到一些重大疾病的發(fā)生發(fā)展。因此,核酸(基因)在基礎研究和臨床研究領域的重要性不斷凸顯。
“基于核酸的重大疾病診斷新策略和新技術研究”項目是化學、醫(yī)學、生物學的交叉,綜合利用化學合成、化學生物學、影像學、生物質(zhì)譜學、色譜分離分析等各種技術方法的優(yōu)勢,建立了從基礎的核酸結(jié)構(gòu)功能研究與調(diào)控,到疾病相關生物靶標的檢測方法學,再到實際臨床診療的一個多層次、全方位的研究新策略體系。前面已介紹,腫瘤疾病是由基因的結(jié)構(gòu)和序列的變化所引起的,惡性腫瘤和遺傳性疾病發(fā)生的根源與核酸結(jié)構(gòu)相關,而形成腫瘤核酸的特異結(jié)構(gòu)物即腫瘤特異性標志物與分子探針結(jié)合,并設法獲取對其進行分子生物學分析。研究團隊擬設計一個有機物網(wǎng)(各種分子探針)對腫瘤核酸或循環(huán)腫瘤細胞進行鑒別,并研究和開發(fā)出快速、特異和靈敏的惡性腫瘤診斷新技術和新策略。研究在腫瘤疾病中致病核酸的特性和規(guī)律,設計并合成化學探針分子,對致病基因序列和結(jié)構(gòu)進行特異性識別;同時為了提高對腫瘤疾病的檢測靈敏度,利用化學手段合成和篩選結(jié)構(gòu)穩(wěn)定并對腫瘤標志物和基于人體外周血的循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumour cell,CTC)的腫瘤檢測靶標能特異識別的核酸適配子。然后,在這些探針分子和適配子上修飾具有光、電或色響應的基團后,可以對腫瘤疾病(主要針對乳腺癌和肝癌)實現(xiàn)高靈敏和快速檢測。
在團隊成員的努力下,在以下幾個方面已取得重要進展:(1)在癌基因啟動區(qū)富含G的序列可以形成不同的結(jié)構(gòu),在疾病中表現(xiàn)出重要的功能,可以作為腫瘤疾病治療和診斷的重要靶標;(2)開發(fā)出針對短鏈核酸修飾的不同位點和數(shù)量的靈敏和方便的檢測方法,這些修飾的核酸在整個基因組的大家庭中數(shù)量不多,但它們在腫瘤形成中起著重要作用,如果能夠適時監(jiān)控這些重要目標,就可以達到精確診療腫瘤的目的。該方法如果能夠?qū)崿F(xiàn),也可以對腫瘤疾病中修飾核酸的位點進行簡便和低成本的檢測;(3)研究多種已知功能的非編碼RNA(microRNA、snoRNA 和lncRNA等)與腫瘤的相關性,并開發(fā)出如microRNA的新型診斷技術和產(chǎn)品,microRNA在腫瘤細胞中有不同程度的表達和存在,靈敏和方便檢測是重大挑戰(zhàn),我們通過可視化的方法簡便測試microRNA的含量,也可以同時檢測多個不同的microRNA樣本,可以很大程度地降低檢測成本;(4)開發(fā)出能用于檢測CTC的幾種方法,該技術具有操作簡單、選擇性高、捕獲腫瘤細胞效率高的特點,為腫瘤診斷提供了一種新的檢測技術。
總之,基因是腫瘤疾病發(fā)生的重要因素,同時也為人類針對基因的各種結(jié)構(gòu)、功能和種類的檢測提供了目標,為腫瘤疾病早期預警、預后治療和個體化治療提供了非常有用的技術和工具,可提高治療腫瘤的效率和準確性。
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Role of Gene in Genesis and Development of Tumor
HAN Lu1,TIAN Tian2,ZHOU Xin1
(1.CenterforGeneDiagnosis,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430072,China;2.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)
Geneplaysanimportantroleinthegenesisanddevelopmentoftumors.Geneticfactorsandenvironmentalfactorshavecombinedimpactsongeneticmaterialofthecells.Whenthegeneisabnormal,cellswillbecomecancerous.Studyongenesisacoreissueincancerresearch.
gene;tumor;geneticfactor;environmentalfactor
國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助項目(2012CB720600)
2016-05-03
韓露(1991-),女,湖北宜昌人,碩士研究生,研究方向:基于核酸的乳腺癌早期診斷,E-mail:medicalhl@126.com;通訊作者:田沺,教授,ttian@whu.edu.cn;周新,教授,zhouxjyk@163.com。
10.3969/j.issn.1672-5425.2016.09.004
R 730.231
A
1672-5425(2016)09-0015-03
韓露,田沺,周新.論基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色[J].化學與生物工程,2016,33(9):15-17.
編者按:核酸作為生命體內(nèi)最重要的生物分子,其在重大疾病中具有十分重要的調(diào)控功能。武漢大學化學與分子科學學院發(fā)起了“基于核酸的重大疾病診斷新策略和新技術研究”項目,該項目聯(lián)合北京大學、中國科學院長春應用化學研究所、中國科學院動物研究所、四川大學等多家單位共同承擔,受到國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)資助(2012CB720600)。項目組圍繞核酸分子,創(chuàng)新診療策略,做了大量深入研究,取得了一系列重要成果。核酸(基因)在腫瘤疾病的發(fā)生中起著關鍵性作用,為腫瘤疾病的早期診斷、預警和預后治療提供了很好的檢測目標和標志物,為治療提供了導航作用,也為“精準醫(yī)療”提供了有利的基礎。本論文從基因在腫瘤中如何發(fā)生作用和怎樣扮演重要角色等方面, 從科學的角度進行描述和闡明。