張永一 葛軍輝 蔡洪培

·短篇論著·

產(chǎn)甲胎蛋白胰腺癌二例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張永一 葛軍輝 蔡洪培

病例1男，62歲。惡心、嘔吐4 d，1月內(nèi)體重減輕8 kg入院。體檢：面色蒼白、無黃染，上腹部壓痛、觸及一腫塊，質(zhì)硬，肝脾不腫大，余(-)。實驗室檢查：AFP 637 ng/ml，CEA(-)、CA19-9(-)、HCG(-)。腹部CT示胰頭鉤突部4.1 cm×4 cm×5.2 cm腫塊，不均勻增強，十二指腸及橫結(jié)腸受壓；余無異常。剖腹探查見胰頭部4.5 cm×4.2 cm×5.5 cm腫塊，質(zhì)硬，分葉狀、無包膜，周圍界限不清，侵及橫結(jié)腸。行腫塊局部+橫結(jié)腸部分切除術(shù)。術(shù)后病理示胰肝樣癌。術(shù)后予順鉑+CF+5-FU聯(lián)合化療，AFP穩(wěn)定在100 ng/ml以下。7個月后血AFP又升高至300 ng/ml，復(fù)查腹部CT示腫瘤復(fù)發(fā)，且腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2周后病死。

病例2男，59歲。上腹部痛伴消瘦1月入院。重度吸煙史。體檢：皮膚鞏膜黃染，其余無殊。B超示胰頭部低回聲影，輕度脂肪肝。腹部CT示胰頭部腫瘤，10 cm×6 cm×7 cm，壓迫總膽管致總膽管擴張。實驗室檢查：總膽紅素83 μmol/l，直接膽紅素55 μmol/l，CA19-9(-)，CEA(-)，AFP 2681 ng/ml，肝炎血清標(biāo)記物(-)。行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流，術(shù)后黃疸顯著改善，待膽紅素降至正常行胰頭十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理示胰腺泡細(xì)胞癌，AFP降至47 ng/ml。行奧沙利鉑、CF、5-FU聯(lián)合化療5療程，AFP恢復(fù)正常。隨訪15月后AFP升至423 ng/ml，腹部CT示肝右葉占位，3.2 cm×2.8 cm。B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢示胰腺癌轉(zhuǎn)移灶。再次行化療療效不明顯，肝功能損害加重，AFP進行性升高至1803 ng/ml，2月后因全身衰竭而病死。

為進一步了解產(chǎn)AFP胰腺癌的臨床特點，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)中11例該病的臨床資料(表1)。

表1 文獻(xiàn)中11例產(chǎn)AFP胰腺癌臨床總結(jié)[1-11]

產(chǎn)AFP胰腺癌多見于中老年男性，同時要警惕嬰幼兒。它的臨床癥狀以疼痛、體重減輕、黃疸、腹部腫塊常見。若癌腫中含有神經(jīng)內(nèi)分泌成分[3]，可分泌如CRF、ACTH、胰島素、胰高血糖素[11]、SS(生長抑素)、FSH、TSH、NT(神經(jīng)降壓素)、PP(胰多肽)[4]等，則可以出現(xiàn)相關(guān)的癥狀起病。影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)病灶，惡性程度高，易發(fā)生肝、淋巴結(jié)、腹膜、肺、腎轉(zhuǎn)移。實驗室檢查血AFP濃度升高，且其變化可反應(yīng)腫瘤治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況，CA19-9、CEA升高少見；免疫組織化學(xué)檢測示AFP、α1-抗胰蛋白酶、HepPar1、Keratin常陽性，伴內(nèi)分泌成分時Syn、CgA、NES等可陽性。診斷主要靠內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下穿刺活檢術(shù)或手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查。手術(shù)切除+化療聯(lián)合治療為首選；對化療藥鉑類、吉西他濱、5-FU、阿霉素等反應(yīng)相對較好。預(yù)后較非產(chǎn)AFP胰腺癌差。

討論11例產(chǎn)AFP胰腺癌大體分為胰肝樣癌、胰腺泡細(xì)胞癌、胰胚細(xì)胞瘤、低分化腺癌。

1．胰肝樣癌(hepatoid carcinoma of the pancreas)：肝樣癌是罕見的病理類型，與肝細(xì)胞癌病理形態(tài)和細(xì)胞學(xué)特性相似。

Liu等[12]認(rèn)為，肝臟和胰腺都起源于原始胚胎前腸。正常情況下，胰腺細(xì)胞中肝臟特異基因被抑制，而在致癌過程中被激活，從而表達(dá)出肝細(xì)胞表型。動物胰腺細(xì)胞實驗顯示胰腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞及同時具有胰島細(xì)胞和肝細(xì)胞特性的中間細(xì)胞[5]。

胰肝樣癌分泌AFP陽性率最高，其次為HepPar1、α1-AT，也可分泌白蛋白(Albumin)[12]、Keratin、PIVKA-Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonistⅡ)[5]。當(dāng)癌腫混有內(nèi)分泌組分時，CgA、Syn、NSE、胰島素、胰高血糖素等可陽性。Matsueda等[5]提出診斷及鑒別診斷主要靠病理檢查和免疫組織化學(xué)檢測。近來Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，用原位雜交法檢測癌細(xì)胞白蛋白mRNA，特異性高達(dá)100%，敏感性95.5%，十分有助于肝樣癌診斷。入院時已有肝臟占位、活檢亦無內(nèi)分泌組分時，應(yīng)與胰腺轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌鑒別，此時肝樣癌特異的角蛋白(cytokeratin,CK)表型CK18+CK19+CK20+，有助于鑒別。

2．胰腺泡細(xì)胞癌(acinar cell carcinoma of the pancreas，ACC)：胰腺泡細(xì)胞癌十分罕見，僅占胰腺外分泌性腫瘤的1%～2%。無特異癥狀，黃疸較常見。約16%的患者有與血清脂肪酶升高相關(guān)的并發(fā)癥(如關(guān)節(jié)痛、新生兒脂肪壞死等)。典型CT表現(xiàn)為界限清楚的高密度腫瘤，常有增強包膜，其中有多個小的不規(guī)則低密度的壞死區(qū)。

ACC可分泌AFP、α1-AT、Keratin等，若含有神經(jīng)內(nèi)分泌組分時，可分泌CgA(嗜鉻粒蛋白A)。

診斷靠活檢或手術(shù)探查，手術(shù)切除是治愈的唯一方式。1年和3年生存率為57%和26%，70%以上患者在確診之后的兩年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。行手術(shù)治療的患者存活期在10.5到20個月。Kolb-van Harten等[4]提出以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案，患者不但耐受良好且癥狀幾乎完全緩解，全身情況顯著好轉(zhuǎn)、腫瘤迅速縮小，但須警惕其心血管并發(fā)癥。Mueller等[9]也提出，細(xì)胞毒藥物5-FU，阿霉素、甲氨喋呤等反應(yīng)較好。

3．胰胚細(xì)胞瘤(pancreatoblastoma，PB)：胰胚細(xì)胞瘤為罕見的胰腺腫瘤，由Becker于1957年首次報道，PB約占全部胰腺腫瘤的1%，常在嬰兒和幼童時期發(fā)病，從3周到8歲，平均年齡為4.3歲，偶見先天性。成人PB更為罕見，一半以上為亞裔患者。

患者無明顯癥狀，常因上腹部腫塊而就診，合并內(nèi)分泌組分少見。典型影像學(xué)表現(xiàn)為界限清楚、密度不均的腫塊，可見小葉樣分隔。增強CT示血供豐富，MRI示T1加權(quán)象低信號，T2加權(quán)象高信號。實驗室檢查血AFP常升高，病理檢查示癌細(xì)胞似不完全分化的腺泡細(xì)胞，呈片狀或巢狀排列，實體性生長，可見腺腔形成。細(xì)胞內(nèi)見特征性的鱗狀小體。可有局灶內(nèi)分泌細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞分化。鈣化、壞死及有絲分裂象常見。

1995年Akunne等發(fā)現(xiàn)四倍體的腫瘤細(xì)胞，同時發(fā)現(xiàn)t(13；22)。Muguerza等[7]發(fā)現(xiàn)PB最常見的突變?yōu)?1p的缺失。約1/3 PB可轉(zhuǎn)移至肝臟，其次為骨、淋巴結(jié)、肺等。根治性手術(shù)輔以化療最常用，如診斷時無法手術(shù)，也可采用術(shù)前化療后手術(shù)切除治療。PB預(yù)后相對尚好。含鉑類的化療藥效果較好，提示應(yīng)對治療生殖系腫瘤有效的化療藥治療PB的效果進行前瞻性研究。

4．低分化腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma)：相對ACC和PB少見，無明顯臨床癥狀；實驗室檢查主要為AFP升高；CT平掃+增強對明確診斷意義較大，陽性率高達(dá)93.8%；病理示癌細(xì)胞常為低柱狀或卵圓形，胞質(zhì)少，核異型明顯，分化較差，常見分裂象；呈巢狀或髓樣生長，少數(shù)呈腺樣結(jié)構(gòu)；可局灶或廣泛浸潤胰腺實質(zhì)，常侵犯被膜、神經(jīng)和脈管。

通常發(fā)現(xiàn)該腫瘤時已處于晚期，根治性手術(shù)率低?？刹捎眯g(shù)中和術(shù)后放射治療。Hirai等[10]報道1例采取聯(lián)合放化療治療存活2年以上的患者。但要注意照射劑量(<40Gy)，防止不良反應(yīng)。Natsume等[8]報告一例采取根治性手術(shù)，術(shù)后未行化療，嚴(yán)格檢測血AFP濃度，在AFP僅升至27ng/ml時及時發(fā)現(xiàn)繼發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶并手術(shù)切除，存活時間長達(dá)9年以上。

因此，我們要認(rèn)識到部分胰腺癌患者血清AFP也會升高，臨床上如發(fā)現(xiàn)AFP升高但無原發(fā)性肝癌依據(jù)，要考慮其為產(chǎn)AFP胰腺癌可能，并及時檢查及治療，避免漏診和誤診。

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2008-11-06)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.024

150080 哈爾濱，解放軍第211醫(yī)院(張永一)；第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院病理科(葛軍輝)、消化病(蔡洪培)

共同第一作者：葛軍輝

蔡洪培，Email:hongpeic@163.com