方衛(wèi)國(guó) 胡建鋒 孫飛強(qiáng)杭州澳賽諾生物科技有限公司 浙江杭州 310000

探討醫(yī)藥中間體合成中噻吩的應(yīng)用

方衛(wèi)國(guó) 胡建鋒 孫飛強(qiáng)
杭州澳賽諾生物科技有限公司 浙江杭州 310000

醫(yī)藥中間體在醫(yī)藥制造過(guò)程中具有相當(dāng)?shù)闹匾?。醫(yī)藥中間體作為一些合成各類醫(yī)藥必須的中間化學(xué)物質(zhì)，其純度，制取的技術(shù)和效率，合成成本等等都與醫(yī)藥制造本身息息相關(guān)。我國(guó)是一個(gè)人口大國(guó)，對(duì)醫(yī)藥制品的需求很大。這就要求我們?cè)卺t(yī)藥制造產(chǎn)業(yè)中不斷摸索，探尋更優(yōu)秀更有效率的醫(yī)藥制造技術(shù)。因此，探討在醫(yī)藥中間體合成過(guò)程中的一些重要的化學(xué)反應(yīng)并思考其改進(jìn)方向，就非常有必要。本文主要探討噻吩的一些特性，醫(yī)藥中間體合成的基本規(guī)律與常識(shí)，以及在醫(yī)藥中間體合成過(guò)程中噻吩的基本應(yīng)用。

醫(yī)藥中間體；噻吩；化學(xué)反應(yīng)；醫(yī)藥制造業(yè)

一、噻吩及其衍生物的性質(zhì)，用途與制取

1.噻吩的基本性質(zhì)和用途簡(jiǎn)介

噻吩是一種無(wú)色的、有臭味的難聞的液體。它的熔點(diǎn)比較低，只有38.2℃，沸點(diǎn)也不高，是84.2℃ 。它的相對(duì)密度為1.0649（20/4℃）。因?yàn)樗姆悬c(diǎn)只有84℃，并且剛好和苯比較接近，用蒸餾的方法就很難將它們分開。噻吩溶于乙醇，丙酮，苯，并且本身與苯存在一定額相似性，由于噻吩具有芳香性，所以比起苯來(lái)說(shuō)，親電取代反應(yīng)在苯噻吩身上更容易發(fā)生。噻吩取代苯的反應(yīng)通常是在2位上，噻吩中額的氫元素容易在2位上被金屬所取代，并且在被取代的時(shí)候很活潑，所以汞和納的一些衍生化學(xué)物質(zhì)會(huì)在取代反應(yīng)后被制造出來(lái)。同時(shí)對(duì)氧化劑來(lái)說(shuō)，噻吩環(huán)劑是具有穩(wěn)定性的，這里舉一個(gè)例子說(shuō)明，當(dāng)烷基取代噻吩被氧化后的產(chǎn)物就是噻吩羧酸，噻吩還可以被金屬納和液氨還有甲醇溶液還原，可以制取二氫噻吩和一些些開環(huán)化合物。催化氫化法也可以用于還原噻吩，這種還原方式可以制取四氫噻吩。

2.噻吩及其各類衍生物的基本介紹與制取

噻吩由于性質(zhì)活潑，所以容易形成多種多樣的衍生物。噻吩的衍生物是本文介紹的重點(diǎn)。因?yàn)猷绶缘暮芏嘌苌锉旧砭蛯儆卺t(yī)藥中間體的一種。噻吩的眾多衍生物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異，具有各種不同的性質(zhì)。以下分別進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。要獲得α-噻吩衍生物,是一件很容易的事情，可以通過(guò)對(duì)噻吩環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，并且噻吩在α位上的取代反應(yīng)很容易進(jìn)行。在這種取代反應(yīng)中產(chǎn)生的主要衍生物有噻吩-α-甲醛、噻吩-α-乙酸、噻吩 -α-乙醇，α-氯代噻吩、α-乙酰噻吩。α-碘代噻吩、α-乙烯噻吩、α-氯甲基噻吩、噻吩-α-乙胺、α-硝基噻吩、噻吩-α-乙腈等。

由于噻吩的衍生物種類繁多數(shù)量巨大，當(dāng)今世界上，在統(tǒng)計(jì)關(guān)于噻吩和噻吩衍生物的生產(chǎn)力和生產(chǎn)數(shù)量的時(shí)候，所獲得的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)都不太完整。粗略的估計(jì)是，目前全世界每年噻吩生產(chǎn)總量為大概只有三千噸。在這三千噸噻吩里，噻 吩-α-乙酸是用量最大的一種。它的年用量大概占了所有 噻吩類產(chǎn)物的三分之一，有一千多噸。其它的主要產(chǎn)物分別 有α-乙酰噻吩、噻吩-α-甲醛，α-氯甲基噻吩等等。所 以接下來(lái)首先介紹的就是噻吩-α-乙酸。 制備噻吩-α-乙酸的時(shí)候，主要需要3步最重要的化學(xué) 反應(yīng)：第一步，把噻吩用乙酐乙進(jìn)行?；?；第二步，把噻吩 通過(guò)用氨水的方式進(jìn)行酰胺化反應(yīng)；第三步，用酸進(jìn)行水 解，最后得到產(chǎn)物。

接下來(lái)我們介紹α-氯甲基噻吩。

噻吩的氯甲基化比起其他衍生物而言制備比較容易， 只需要一步。首先將噻吩溶解在濃鹽酸中，將HCI氣體通入 到濃鹽酸中，進(jìn)行一個(gè)氯化反應(yīng)。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)之上，用濃度為37%的甲醛水溶液與氯化后的溶液進(jìn)行甲基化反應(yīng)。然后精餾分取反應(yīng)后的液體的有機(jī)層，通過(guò)這個(gè)方式， 我們就可以得到我們所需要的產(chǎn)物。除了這種辦法之外，還 可以用溶劑來(lái)提取所需要的產(chǎn)物，因?yàn)檠苌铴?氯甲基噻 吩的化學(xué)性質(zhì)極其不穩(wěn)定，所以并不能長(zhǎng)時(shí)間存放，要儲(chǔ)存 也只能在低溫的環(huán)境下儲(chǔ)存。并且在密閉環(huán)境中，有可能會(huì) 發(fā)生爆炸。

接下來(lái)我們討論β-噻吩衍生物。

β-噻吩衍生物是非常重要的一種噻吩衍生物。對(duì)于醫(yī) 藥合成也有很大的意義。這種衍生物的主要品種有很多。它 們都具有這類衍生物的特點(diǎn)，具體化學(xué)名稱無(wú)需一一列舉， 總而言之它們的作用就是合成一些特別的藥品。

α-噻吩衍生物在制備中通常以噻吩為原料直接進(jìn)行， 但是β-噻吩衍生物就不太一樣。除開以噻吩為原料進(jìn)行溴化、再脫溴從而獲取的β-溴代噻吩，大多數(shù)β-噻吩衍生物都是把β-甲基噻吩做為原料來(lái)合成制取的。比如噻吩-β-乙腈、β-噻吩甲基氯、β-溴甲基噻吩、β-噻吩乙酸乙酯、噻吩-β-乙酸，還有噻吩-β-甲醛、噻吩-β-甲酸等。

二、噻吩在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用

噻吩與醫(yī)藥中間體之間的關(guān)系，主要是存在于噻吩的各類衍生物本身就是醫(yī)藥的中間體。而噻吩的衍生物必然需要噻吩作為合成原料。噻吩的衍生物之所以是醫(yī)藥中間體，是因?yàn)樵S多噻吩衍生物都有增強(qiáng)藥物療效的作用。

我國(guó)的噻吩提取與衍生物反應(yīng)技術(shù)在全球都處于一個(gè)比較不錯(cuò)的位置。而這門技術(shù)已經(jīng)被證明在制造消炎鎮(zhèn)痛類藥物和眾多抗擊病毒性質(zhì)的疾病特效藥方面都有著相當(dāng)不錯(cuò)的效果。由于噻吩和它的衍生物具有這樣獨(dú)特的性質(zhì)，自然決定了它在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用主要就在于噻吩衍生物的大量制取上。

跟據(jù)國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道，一些具有較強(qiáng)的抗病毒作用的藥物都可以用含有噻吩衍生物成分的化合物來(lái)制成。此類新藥已經(jīng)有一些上市的成本，被用來(lái)和乙肝病毒和艾滋病毒進(jìn)行對(duì)抗。

當(dāng)前世界上最好的消炎鎮(zhèn)痛藥就是用β-氯噻吩-2-羧酸合成的。它比起原來(lái)的消炎鎮(zhèn)痛藥，消炎和鎮(zhèn)痛的效果都更加的明顯，不僅如此4-噻吩基取代二氫吡啶新衍生物與原來(lái)的鈣通道阻滯劑系列比較起來(lái)的話，具有更高的活性與療效，一方面它增加了化合物的水溶性，更好的提高生物利用率和增強(qiáng)光穩(wěn)定性，另一方面它在治療心率失常，高血壓，和一些血管性疾病上擁有更好的療效。以 β-溴代噻吩為原料合成的血管擴(kuò)張藥和腦活性藥替諸多君也是目前療效獨(dú)特的藥物。

不僅如此，β-噻吩衍生物還廣泛應(yīng)用于多種抗乙肝病毒及抗感冒藥、抗風(fēng)濕藥、抗組胺藥驅(qū)蟲藥、抗艾滋病毒藥、抗糖尿病藥及抗癌癥藥等數(shù)萬(wàn)種藥物合成中。這種衍生生物的出現(xiàn)，對(duì)于人類的身體健康有極大的幫助作用。

噻吩是一種重要的醫(yī)藥中間體合成原料。它在合成醫(yī)藥中間體過(guò)程中的的主要應(yīng)用方式就是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)制成噻吩的各種衍生物，從而起到合成醫(yī)藥的作用。醫(yī)藥制品對(duì)每個(gè)國(guó)家的發(fā)展都是至關(guān)重要的。我國(guó)改革開放以來(lái)，科學(xué)文化都迅猛發(fā)展。噻及其衍生物的合成與運(yùn)用作為醫(yī)藥工業(yè)的一種基本而重要的生產(chǎn)方式，受到了很大的重視。我國(guó)關(guān)于噻吩醫(yī)藥中間體合成技術(shù)有很多獨(dú)特的見解和技巧，所以生產(chǎn)力非常強(qiáng)大，許多噻吩衍生物的生產(chǎn)已經(jīng)可以進(jìn)行出口貿(mào)易。我國(guó)支援非洲國(guó)家的過(guò)程中，對(duì)藥品的支援也離不開噻吩及其衍生物對(duì)醫(yī)藥中間體合成的應(yīng)用，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用讓我國(guó)可以自行生產(chǎn)大量重要的藥物，對(duì)于國(guó)家發(fā)展和社會(huì)穩(wěn)定都起到了很好的幫助。醫(yī)藥行業(yè)在眾多工業(yè)之中屬于非常基礎(chǔ)和重要的命脈性質(zhì)的工業(yè)類型。和能源行業(yè)一樣，多數(shù)重要的醫(yī)學(xué)研究和藥品制造技術(shù)是由國(guó)家機(jī)器安排進(jìn)行研究和實(shí)驗(yàn)的。噻吩在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用一開始也是如此。而現(xiàn)在，噻吩醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用已經(jīng)走到了民用民營(yíng)的的成熟階段。這也側(cè)面反映出噻吩及其衍生物在醫(yī)藥中間體合成中的重要性和技術(shù)成熟度。這樣一項(xiàng)成熟而便利的醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)，無(wú)疑是每一個(gè)醫(yī)藥工作者都應(yīng)該有所了解和適當(dāng)掌握的。國(guó)家的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展方向，正是眾多的復(fù)雜晦澀的不成熟醫(yī)藥制造技術(shù)，都像噻吩在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用一樣，走向成熟穩(wěn)定。

三、噻吩在醫(yī)藥中間體合成過(guò)程中的注意事項(xiàng)與處理辦法

噻吩作為一種優(yōu)秀的醫(yī)藥中間體合成原料，其本身確實(shí)有一定危險(xiǎn)性的。所以在應(yīng)用過(guò)程中，不得不注意一些使用技巧。

噻吩是危險(xiǎn)性極高易燃液體，它的危險(xiǎn)性符合《常用危險(xiǎn)化學(xué)品的分類及標(biāo)志》（GB13690-92）危險(xiǎn)特性第5.97 、5.109、5.110。這個(gè)的意思就是說(shuō)噻吩的蒸汽與空氣容易形成爆炸性混合物，這種混合物遇到明火，高熱就極易引起燃燒爆炸。同時(shí)還能與氧化劑發(fā)生強(qiáng)烈的反應(yīng)。

其蒸氣比空氣重，能在較低處擴(kuò)散到相當(dāng)遠(yuǎn)的地方，遇火源引著回燃。

應(yīng)放在不易碰到的位置，噻吩若與皮膚接觸，應(yīng)立即用流動(dòng)清水沖洗，若污染衣物，應(yīng)立即將污染衣服脫去。若不慎入眼，應(yīng)立即提起眼瞼，用流動(dòng)清水徹底沖洗。

總結(jié)

噻吩用于醫(yī)藥中間體合成中的主要應(yīng)用方式，是作為各種噻吩衍生物的反應(yīng)原料使用。噻吩的許多衍生物都具有優(yōu)秀的醫(yī)藥效用，因此，噻吩在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用，技術(shù)重點(diǎn)在于噻吩衍生物的合成方式。本文以此為思路，詳細(xì)論述了噻吩及其衍生物的種種特性以及合成方式，希望可以為廣大讀者提供一些幫助。

[1]噻吩.百度百科[DB/OL].http://baike.baidu.com/view/298254. htm?func=retitle .

[2]陸詠,袁少波.噻吩及其衍生物[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2002(22).

[3]陳書哲.含氮雜環(huán)化合物的合成及生物活性研究[D].西北大學(xué)碩士論文,2008.

Discussion on the Application of Thiophene in Medical Intermediate Synthesis

Fang Weiguo,Hu Jianfeng, Sun Feiqiang,

Hangzhou Senor Biological Technology co., LTD,Hangzhou city in Zhejiang province,310000

Medical intermediate has an important function in the course of pharmaceutical manufacturing. Medical intermediate, as the necessary intermediate chemicals in compounding various pharmaceuticals, its purity,manufacture technology and eff ciency has a close relation with pharmaceutical manufacturing itself.China is country with large number of population,which has a big need for pharmaceutical products. So this situation decides that we need to grope unceasingly in

pharmaceutical industry to seek more advanced and more eff cient pharmaceutical manufacturing technology. It is necessary to take research on the important chemical reactions in the course of medical intermediate synthesis and think of the improvement measures. In this paper, discussion is mainly on the characteristics of thiophene, the rules and common sense of medical intermediate synthesis and the basic application of thiophene in the course of medical intermediate synthesis.

medical intermediate；thiophene；chemical reaction；pharmaceutical industry

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方衛(wèi)國(guó)（1972～）男，漢，杭州澳賽諾生物科技有限公司，工程師，研究方向：醫(yī)藥及化工中間體。