米志靜

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230022)

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Nemo樣激酶與腫瘤相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

米志靜

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230022)

Nemo樣激酶(Nemo-like kinase,NLK)是在進(jìn)化上高度保守的MAPK樣激酶，廣泛分布于機(jī)體各組織器官。諸多研究發(fā)現(xiàn)，NLK可通過調(diào)控多種信號通路分子如Wnt/β-catenin，c-Myb，caspase-3參與了腫瘤細(xì)胞生長、分化，增殖和凋亡等過程。異常表達(dá)的NLK在腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展以及在判斷疾病的預(yù)后等方面都扮演重要的角色。該文就NLK調(diào)控腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展的功能和機(jī)制研究進(jìn)行綜合論述。

Nemo樣激酶；Wnt/β-catenin；腫瘤

Nemo最初被認(rèn)為是果蠅眼睛光感受器發(fā)育過程中必需的基因[1]。1998年，Brott等[2]克隆了哺乳動物同源性的Nemo基因命名為Nemo樣激酶(Nemo-like kinase,NLK)。大鼠NLK基因可分為NLK1和NLK2，其中NLK1基因定位于染色體10q25，編碼大約550個氨基酸組成序列蛋白，和人類高度同源。 NLK2位于染色體13q13，在進(jìn)化過程中為非保守序列，編碼約440個氨基酸組成序列的蛋白。脊椎動物NLK蛋白可分為Ⅰ和Ⅱ型，而人類只有Ⅱ型NLK蛋白。在對COS7和HEK293細(xì)胞中NLK分布研究發(fā)現(xiàn)，大約60%～70%的NLK位于細(xì)胞核，約30%～40%位于細(xì)胞漿。研究證實(shí)，NLK是進(jìn)化過程中高度保守的絲裂原激活蛋白酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)樣激酶，主要表達(dá)在腦組織，其他的組織器官也廣泛分布。 NLK在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育生長過程中具有重要作用，基因敲除NLK的小鼠出生后會出現(xiàn)顯著的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的異常[3-4]。近年來，越來越多的研究表明NLK是調(diào)控多種腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子，異常表達(dá)的NLK不僅參與了腫瘤細(xì)胞生長、增殖、遷徙和凋亡等過程，而且對疾病的預(yù)后具有重要的參考價值。本文就目前報道的NLK和腫瘤性疾病的關(guān)系進(jìn)行綜合論述。

1 婦科系統(tǒng)腫瘤

1.1 卵巢細(xì)胞癌 2011年，Zhang等[5]采用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)染色發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織NLK只在細(xì)胞核中表達(dá)，較正常卵巢組織明顯減少。下調(diào)的NLK和患者年齡，細(xì)胞病理類型，殘余瘤，腹水及腹水有無惡性細(xì)胞無關(guān)，但是和臨床分期和病理分級密切相關(guān)。在5年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，異常表達(dá)的NLK和患者的預(yù)后明顯相關(guān)。低表達(dá)NLK的患者總生存率較高表達(dá)患者明顯降低，提示NLK是判斷卵巢癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一。同時，體外研究發(fā)現(xiàn)NLK在卵巢癌化療過程中有著重要作用。過表達(dá)NLK可以促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌SKOV3細(xì)胞株的凋亡，抑制其生長；抑制NLK可逆轉(zhuǎn)順鉑誘導(dǎo)的SKOV3細(xì)胞的凋亡和生長。2015年，Zou等[6]報道，NLK參與了卵巢癌細(xì)胞株A2780對紫杉醇藥物治療的敏感性。過表達(dá)NLK抑制了卵巢癌細(xì)胞A2780的增殖和侵襲以及對紫杉醇治療的抵抗性，下調(diào)NLK增加了A2780對紫杉醇治療的抵抗性。因此，上調(diào)NLK的表達(dá)可能是治療卵巢癌的潛在方法之一。

1.2 乳腺癌 2013年，Huang等[7]采用western blot發(fā)現(xiàn)在良性乳腺腫瘤組織中NLK表達(dá)較惡性腫瘤明顯升高。NLK的表達(dá)和患者的年齡，腫瘤轉(zhuǎn)移，腫瘤大小，病史和雌激素受體(estrogen receptor,ER)及孕激素受體(progesterone receptor,PR)均無相關(guān)性，但是NLK和c-Myb活性負(fù)相關(guān)。文獻(xiàn)報道NLK可以在Fbxw7的協(xié)同下結(jié)合并磷酸化或泛素化c-Myb多個位點(diǎn)，誘導(dǎo)其降解[8]。Huang等[7]體外研究發(fā)現(xiàn)NLK可能通過促進(jìn)c-Myb降解，下調(diào)c-Myc和Bcl-2表達(dá)，抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡。2014年，Shaw等[9]進(jìn)一步報道了NLK負(fù)性調(diào)控c-Myb的上游機(jī)制。熱休克蛋白(heat shock protein 27,HSP27)能夠識別和結(jié)合NLK，抑制NLK從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的轉(zhuǎn)移。下調(diào)HSP27能夠釋放NLK到細(xì)胞質(zhì)，抑制c-Myb表達(dá)，阻止乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。

1.3 子宮頸癌 Wnt是高度保守的分泌性蛋白家族，在細(xì)胞增殖，分化，遷徙和極化等過程中具有重要作用。細(xì)胞外來的刺激激活Wnt蛋白以及Frizzled受體后，糖原合成酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)活性下降，抑制細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的β-catenin磷酸化，聚集的β-catenin與淋巴增強(qiáng)因子-1(lymphoid enhancer factor-1,LEF-1)和T細(xì)胞因子(T-cell factor,TCF)形成復(fù)合體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活cyclinD1和c-myc基因表達(dá)[10-11]。研究報道，NLK可以細(xì)胞依賴性的正向或負(fù)向調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路，參與了多種生理和病理的過程[12]。2003年，Ishitani等[11]研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)NLK可以抑制子宮頸癌細(xì)胞HeLa中的β-catenin/TCF/LEF復(fù)合體的活性，但是其具體的效應(yīng)目前尚不明確。

2 消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 肝細(xì)胞癌 微小RNA(microRNA,miRNA)是進(jìn)化上高度保守的、內(nèi)源性的、長度約22nt的非編碼RNA小分子，通過其保守的種子序列，能與靶基因mRNA的3′-非編碼區(qū)，5-非編碼區(qū)，編碼序列和啟動子區(qū)域特異結(jié)合，促進(jìn)mRNA的降解或抑制其翻譯在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)靶蛋白的表達(dá)[13-14]。NLK可以作為miRNA的靶蛋白，參與了miRNA調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長增殖等過程。2009年，Ji等[15]報道上調(diào)miR-108s能夠負(fù)性調(diào)節(jié)NLK蛋白表達(dá)，減少肝癌細(xì)胞Hep3B的數(shù)量和分化。2010年，Jung等[16]報道，采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)和western blot方法，發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中NLK mRNA和蛋白表達(dá)均較正常對照組明顯升高。在肝癌Hep3B和SNU-423細(xì)胞，下調(diào)NLK可以抑制肝癌細(xì)胞的生長。2014年，Shen等[17]使用RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)NLK mRNA在肝癌組織中表達(dá)較癌旁組織明顯升高，在肝癌細(xì)胞株Hep3B,Huh7,PLC/PRF/5,SK-Hep-1和SNU-182中NLK的表達(dá)較非癌細(xì)胞株MIHA和HLK-3明顯升高。下調(diào)NLK抑制了肝癌細(xì)胞Hep3B和 Huh7的侵襲性和能動性。2015年，Chen等[18]采用免疫組織化學(xué)(IHC)發(fā)現(xiàn)NLK在肝癌細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)，而在癌旁組織中未發(fā)現(xiàn)或低表達(dá)。上調(diào)的NLK 和患者的性別、年齡、肝癌轉(zhuǎn)移、HBsAg、肝硬化以及甲胎蛋白水平無關(guān)，但和病理分級，腫瘤大小以及腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個數(shù)相關(guān)。在對患者近8年隨訪中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)NLK的患者預(yù)后較差，提示NLK可能是判斷肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的一個獨(dú)立的指標(biāo)。

2.2 結(jié)腸癌 2013年，Kim等[19]發(fā)現(xiàn)，Notch1信號分子能夠抑制Wnt信號通路的靶基因如Axin2，Wif1，Nkd2和Apcdd1活性，促進(jìn)多種人結(jié)腸癌細(xì)胞株細(xì)胞的分化，而下調(diào)NLK逆轉(zhuǎn)了Notch 1對Wnt靶基因的抑制效應(yīng)。2014年，Han等[20]報道，采用實(shí)時定量聚合聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time PCR,qRT-PCR)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，和非癌組織相比，結(jié)腸癌組織中NLK mRNA水平明顯下調(diào)。下調(diào)的NLK和TNM分期，靜脈侵襲，肝和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但和其他臨床特征無關(guān)，包括年齡，性別，腫瘤位置和大小，組織學(xué)分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜擴(kuò)散。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，低NLK表達(dá)的患者其生存率較高表達(dá)患者明顯降低。在體外HCT116和SW1116結(jié)腸癌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，NLK抑制腫瘤細(xì)胞增殖和集落形成，促進(jìn)其凋亡。但是，2015年，Chen和Zhang等[21-22]采用qRT-PCR和western blot技術(shù)發(fā)現(xiàn)，和非癌組織及正常結(jié)腸組織相比，NLK mRNA和蛋白水平在癌組織中升高。Chen等[21]發(fā)現(xiàn)上調(diào)的NLK表達(dá)和腫瘤侵襲的深度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量，腫瘤轉(zhuǎn)移的距離，血管侵襲和組織分化的程度相關(guān)，但和性別及年齡無關(guān)。隨后5年隨訪中發(fā)現(xiàn)，NLK陽性表達(dá)的患者生存率較低表達(dá)患者明顯降低，其次，NLK陽性的患者其復(fù)發(fā)率較陰性患者較高。Zhang等[22]報道上調(diào)的NLK和腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，TNM分期，腫瘤分化程度和復(fù)發(fā)率相關(guān)，NLK可能是判斷結(jié)腸癌患者生存率的獨(dú)立預(yù)測因子。體外研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)NLK抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29的生長和遷移。以上不同的研究結(jié)果提示NLK在結(jié)腸癌組織發(fā)生發(fā)展中的功能和機(jī)制尚不完全清楚。不同的細(xì)胞株，不同部位的結(jié)腸癌組織以及腫瘤的分化程度可能都是造成不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因。

2.3 膽囊癌 2012年，Tan等[23]報道，在膽囊癌細(xì)胞株GBC-SD 和SGC-996 研究中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)NLK可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長和遷移。2013年，Li等[24]采用IHC方法發(fā)現(xiàn)，與膽囊炎組織比較，NLK在膽囊癌組織中表達(dá)上調(diào)。上調(diào)的NLK和病理分級，TNM分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。隨訪1年的研究發(fā)現(xiàn)，患者的生存率和NLK表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，NLK是判斷患者預(yù)后的潛在指標(biāo)之一。

3 其他系統(tǒng)腫瘤

3.1 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 2011年，Cui等[25]采用western blot發(fā)現(xiàn)NLK的表達(dá)隨著神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤分級的嚴(yán)重程度逐漸降低。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)NLK的患者預(yù)后較好。在體外U87MG腫瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)NLK可以通過激活caspase-3表達(dá)減少了細(xì)胞的數(shù)量，誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，這可能正是高表達(dá)NLK患者預(yù)后較好的原因之一。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs,lncRNAs)是進(jìn)化上高度保守的、長度約200 nt 大小的非編碼RNA分子，參與了包括腫瘤在內(nèi)的等多種疾病的發(fā)展[26-27]。2015年，Zhou等[28]報道，下調(diào)lncRNA HOTAIR可以通過抑制NLK調(diào)控的β-catenin信號通路抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

3.2 肺癌 2014年，Lv等[29]采用western blot技術(shù)發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌組織NLK的蛋白表達(dá)比癌旁組織明顯減少。免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，低分化肺癌組織中NLK水平較高分化組織明顯降低。低表達(dá)的NLK和臨床分期，組織分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。隨訪5年發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)NLK的患者預(yù)后較好。通過雙熒光素酶報告基因?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，NLK負(fù)性調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞株A549中β-catenin/TCF復(fù)合體的活性，下調(diào)NLK增加了c-myc和cyclinD1的蛋白表達(dá)，促進(jìn)了A549細(xì)胞的增殖。然而，2015年，Zhang等[30]采用IHC染色發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者組織中NLK表達(dá)上調(diào)。Zhang等[30]發(fā)現(xiàn)肺癌組NLK的染色陽性的病人占76.15%，遠(yuǎn)高于正常肺組織中的12.84%。Suwei等[31]發(fā)現(xiàn)肺癌組中NLK染色陽性的病人占51.2%，而非肺癌對照組中為4.4%。上調(diào)的NLK和腫瘤大小相關(guān)，下調(diào) NLK可以抑制肺癌細(xì)胞A549的增殖和多能性。

3.3 前列腺癌 2009年，Emami等[32]采用qRT-PCR發(fā)現(xiàn)，與正常前列腺比較，NLK mRNA在前列腺癌組織中表達(dá)上調(diào)。上調(diào)NLK能夠抑制雄激素受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性，抑制前列腺癌細(xì)胞PC-3的生長，促進(jìn)其凋亡。2016年，Wang等[33]報道，在前列腺癌組織中，NLK和Nurr1的表達(dá)負(fù)相關(guān)，在體外LNCaP癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)，NLK可以結(jié)合Nurr1啟動子區(qū)NK-κB和CREB結(jié)合位點(diǎn)，負(fù)性調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，這一機(jī)制可能是NLK調(diào)控前列腺癌發(fā)生發(fā)展重要原因之一。

4 展望

綜上所述，NLK在肝細(xì)胞癌，膽囊癌和前列腺癌組織中表達(dá)增加，在卵巢癌，乳腺癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織表達(dá)減少，異常表達(dá)的NLK和患者的生存率明顯相關(guān)。同時，上調(diào)或下調(diào)NLK的表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生物活性。這些特征為NLK成為藥物治療的潛在靶點(diǎn)以及判斷疾病的預(yù)后的指標(biāo)之一。但是，NLK在結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其對細(xì)胞增殖，生長和凋亡等方面的功能還需要進(jìn)一步的研究。

[1] Choi KW,Benzer S.Rotation of photoreceptor clusters in the developing drosophila eye requires the nemo gene[J].Cell,1994,78(1):125-136.

[2] Brott BK,Pinsky BA,Erikson RL.NLK is a murine protein kinase related to Erk/MAP kinases and localized in the nucleus[J].Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(3):963-968.

[3] Ishitani T,Ishitani S,Matsumoto K,et al.Nemo-like kinase is involved in NGF-induced neurite outgrowth via phosphorylating MAP1B and paxillin[J].J Neurochem,2009,111(5):1104-1118.

[4] Ota S,Ishitani S,Shimizu N,et al.NLK positively regulates Wnt/beta-catenin signalling by phosphorylating LEF1 in neural progenitor cells[J].EMBO J,2012,31(8):1904-1915.

[5] Zhang Y,Peng C,Wu G,et al.Expression of NLK and its potential effect in ovarian cancer chemotherapy[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(8):1380-1387.

[6] Zou D,Wang D,Li R,et al.MiR-197 induces Taxol resistance in human ovarian cancer cells by regulating NLK[J].Tumour Biol,2015,36(9):6725-6732.

[7] Huang Y,Jiang Y,Lu W,et al.Nemo-like kinase associated with proliferation and apoptosis by c-Myb degradation in breast cancer[J].PLoS One,2013,8(7):e69148.

[8] Kanei-Ishii C,Nomura T,Takagi T,et al.Fbxw7 acts as an E3 ubiquitin ligase that targets c-Myb for nemo-like kinase(NLK)-induced degradation[J].J Biol Chem,2008,283(45):30540-30548.

[9] Shaw-Hallgren G,Chmielarska Masoumi K,Zarrizi R,et al.Association of nuclear-localized Nemo-like kinase with heat-shock protein 27 inhibits apoptosis in human breast cancer cells[J].PLoS One,2014,9(5):e96506.

[10] Polakis P.Wnt signaling and cancer[J].Genes Dev,2000,14(15):1837-1851.

[11] Ishitani T,Ninomiya-Tsuji J,Matsumoto K.Regulation of lymphoid enhancer factor 1/T-cell factor by mitogen-activated protein kinase-related Nemo-like kinase-dependent phosphorylation in Wnt/beta-catenin signaling[J].Mol Cell Biol,2003,23(4):1379-1389.

[12] Huang Y,Yang Y,He Y,et al.The emerging role of Nemo-like kinase(NLK)in the regulation of cancers[J].Tumour Biol,2015,36(12):9147-9152.

[13] Zhang X,Zeng Y.Regulation of mammalian microRNA expression[J].J Cardiovasc Transl Res,2010,3(3):197-203.

[14] Huang Y,He Y,Li J.MicroRNA-21:a central regulator of fibrotic diseases via various targets[J].Curr Pharm Des,2015,21(17):2236-2242.

[15] Ji J,Yamashita T,Budhu A,et al.Identification of microRNA-181 by genome-wide screening as a critical player in EpCAM-positive hepatic cancer stem cells[J].Hepatology,2009,50(2):472-480.

[16] Jung KH,Kim JK,Noh JH,et al.Targeted disruption of Nemo-like kinase inhibits tumor cell growth by simultaneous suppression of cyclin D1 and CDK2 in human hepatocellular carcinoma[J].J Cell Biochem,2010,110(3):687-696.

[17] Shen Q,Bae HJ,Eun JW,et al.MiR-101 functions as a tumor suppressor by directly targeting nemo-like kinase in liver cancer[J].Cancer Lett,2014,344(2):204-211.

[18] Chen HW,Qiao HY,Li HC,et al.Prognostic significance of Nemo-like kinase expression in patients with hepatocellular carcinoma[J].Tumour Biol,2015,36(11):8447-8453.

[19] Kim HA,Koo BK,Cho JH,et al.Notch1 counteracts WNT/beta-catenin signaling through chromatin modification in colorectal cancer[J].J Clin Invest,2012,122(9):3248-3259.

[20] Han Y,Kuang Y,Xue X,et al.NLK,a novel target of miR-199a-3p,functions as a tumor suppressor in colorectal cancer[J].Biomed Pharmacother,2014,68(5):497-505.

[21] Chen J,Han Y,Zhao X,et al.Nemolike kinase expression predicts poor survival in colorectal cancer[J].Mol Med Rep,2015,11(2):1181-1187.

[22] Zhang W,He J,Du Y,et al.Upregulation of nemo-like kinase is an independent prognostic factor in colorectal cancer[J].World J Gastroenterol,2015,21(29):8836-8847.

[23] Tan Z,Li M,Wu W,et al.NLK is a key regulator of proliferation and migration in gallbladder carcinoma cells[J].Mol Cell Biochem,2012,369(1/2):27-33.

[24] Li M,Zhang S,Wang Z,et al.Prognostic significance of nemo-like kinase(NLK)expression in patients with gallbladder cancer[J].Tumour Biol,2013,34(6):3995-4000.

[25] Cui G,Li Z,Shao B,et al.Clinical and biological significance of nemo-like kinase expression in glioma[J].J Clin Neurosci,2011,18(2):271-275.

[26] Xu ZY,Yu QM,Du YA,et al.Knockdown of long non-coding RNA HOTAIR suppresses tumor invasion and reverses epithelial-mesenchymal transition in gastric cancer[J].Int J Biol Sci,2013,9(6):587-597.

[27] Yang F,Xue X,Bi J,et al.Long noncoding RNA CCAT1,which could be activated by c-Myc,promotes the progression of gastric carcinoma[J].J Cancer Res Clin Oncol,2013,139(3):437-445.

[28] Zhou X,Ren Y,Zhang J,et al.HOTAIR is a therapeutic target in glioblastoma [J].Oncotarget,2015,6(10):8353-8365.

[29] Lv L,Wan C,Chen B,et al.Nemo-like kinase(NLK)inhibits the progression of NSCLC via negatively modulating WNT signaling pathway[J].J Cell Biochem,2014,115(1):81-92.

[30] Zhang XW,Chen SY,Xue DW,et al.Expression of Nemo-like kinase was increased and negatively correlated with the expression of TCF4 in lung cancers[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(11):15086-15092.

[31] Suwei D,Liang Z,Zhimin L,et al.NLK functions to maintain proliferation and stemness of NSCLC and is a target of metformin[J].J Hematol Oncol,2015,8(1):120.

[32] Emami KH,Brown LG,Pitts TE,et al.Nemo-like kinase induces apoptosis and inhibits androgen receptor signaling in prostate cancer cells[J].Prostate,2009,69(14):1481-1492.

[33] Wang J,Yang ZH,Chen H,et al.Nemo-like kinase as a negative regulator of nuclear receptor Nurr1 gene transcription in prostate cancer[J].BMC Cancer,2016,16(1):257.

Research progress of nemo-like kinase(NLK)and cancer-related diseases

MI Zhijing

(DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Nemo-like kinase(NLK)is an evolutionarily conserved MAPK-related kinase that is broadly expressed in mammalian organ systems.Accumulating evidence indicates that NLK is involved in cancer cell growth,differentiation,proliferation and apoptosis via the regulation of multiple signal molecules,including Wnt/β-catenin,c-Myb and caspase-3.Aberrant expression of NLK plays a pivotal role in the progression and development of cancer and in prognosis evaluation of cancer.In this review,we will make a summary on the function and underlying mechanism of NLK in modulating the process of various cancers.

Nemo-like kinase;Wnt/β-catenin;Cancer

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.005

2016-04-17，

2016-06-23)