陳文超，劉回民，劉景圣，*（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，吉林長春130118；2.小麥和玉米深加工國家工程實(shí)驗(yàn)室，吉林長春130118）

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花青素抗腫瘤活性的研究進(jìn)展

陳文超1，2，劉回民1，2，劉景圣1，2，*
（1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，吉林長春130118；2.小麥和玉米深加工國家工程實(shí)驗(yàn)室，吉林長春130118）

摘要：總結(jié)花青素的抗腫瘤活性在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型中的研究進(jìn)展，探討其可能的分子作用機(jī)制，并就花青素在試驗(yàn)?zāi)Ｐ拖到y(tǒng)中的抗腫瘤效力與人類流行病學(xué)研究之間的相關(guān)性開展了討論。未來的研究旨在促進(jìn)花青素及其代謝產(chǎn)物的吸收，而這也對(duì)花青素最終用于人類腫瘤的化學(xué)預(yù)防具有十分重要的意義。

關(guān)鍵詞：花青素；抗腫瘤；化學(xué)預(yù)防；抗氧化；機(jī)制

花青素是水果蔬菜中含量最豐富的類黃酮成分，廣泛存在于植物界中，并賦予草莓、葡萄、蘋果、紫甘藍(lán)和玉米等果蔬紅、藍(lán)和紫等顏色。基于許多細(xì)胞系研究，動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)，花青素已被證實(shí)具有抗炎和抗腫瘤活性，可用于預(yù)防心血管疾病，控制肥胖和減輕糖尿病病癥，這些功能特性都與其強(qiáng)大的抗氧化性能有關(guān)[1]。

本文總結(jié)了花青素在抗腫瘤方面的研究進(jìn)展，包括體外腫瘤細(xì)胞和體內(nèi)腫瘤組織的相關(guān)試驗(yàn)，以及人類流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)結(jié)果。雖然實(shí)驗(yàn)室研究已經(jīng)初步驗(yàn)證了花青素抗癌特性的分子機(jī)制，但詳細(xì)機(jī)制還有待深入探索。另外，花青素的體外細(xì)胞試驗(yàn)正在大量開展，有必要盡早明確體外研究與體內(nèi)作用機(jī)制的相關(guān)性。

1花青素的化學(xué)結(jié)構(gòu)

花青素的基本結(jié)構(gòu)為2-苯基苯并吡喃陽離子，通常情況下，葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖或阿拉伯糖通過糖苷鍵與花青素核相連合成花色苷[2-3]。與其它黃酮類不同，花青素在酸性溶液中攜帶一個(gè)正電荷[2]。它們是水溶性的，且依賴pH和螯合金屬離子的存在。通常所指的花青素為其去糖基化或糖苷配基形式，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1花青素化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of anthocyanins

最常見的六種花青素見表1。

分別為天竺葵素、矢車菊素、飛燕草素、錦葵素、矮牽牛素和芍藥素?；ㄇ嗨氐奶墙M分通常是通過C環(huán)中C3位置的羥基基團(tuán)與花色素的骨架相連，不同花色素的區(qū)別在于糖苷與基本骨架相連的位置及復(fù)雜程度[3]。

表1 6種花青素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Table 1 Structure characters of six anthocyanidins

2花青素的抗腫瘤特性

2.1體外研究

花青素的抗氧化作用已在多個(gè)細(xì)胞系統(tǒng)，如結(jié)腸[4]、肝[5]、乳腺[6]、宮頸[7]、前列腺[8]等器官和組織的細(xì)胞及白血病細(xì)胞[9]等的培養(yǎng)過程中得到證實(shí)。在這些細(xì)胞系統(tǒng)中，花青素表現(xiàn)出了多種抗毒和抗腫瘤特性，如：直接清除活性氧（ROS），增強(qiáng)細(xì)胞吸收氧自由基的能力，降低氧化的DNA（脫氧核糖核酸）加合物水平，抑制由環(huán)境毒素和致癌物質(zhì)誘發(fā)的突變。

在體外的多種腫瘤細(xì)胞中，花青素純品和來源于果蔬的富含花青素的提取物均表現(xiàn)出抗增殖活性[10-11]。且Zhao J G等[12]將花青素對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的抗增殖作用進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，花青素可選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞生長而對(duì)正常細(xì)胞的生長作用影響很小甚至沒有影響。Zikri N N等[13]發(fā)現(xiàn)，黑樹莓的乙醇提取物可選擇性地抑制高度致瘤的大鼠食管上皮細(xì)胞株（RE-149-DHD）的生長并誘導(dǎo)其凋亡，而低度致瘤的異常增生細(xì)胞株RE-149為對(duì)照組。

血管生成是從現(xiàn)有的血管網(wǎng)形成新血管的過程，是腫瘤生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素。許多有效的血管生成活性分子都是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族的成員，VEGF表達(dá)的增強(qiáng)常常發(fā)生在腫瘤的形成過程中[14]?；ㄇ嗨氐目寡苌勺饔靡言谌橄侔┘?xì)胞[6]和喉癌細(xì)胞[15]中得到驗(yàn)證。

花青素抗腫瘤的功能特性還表現(xiàn)為它的抗侵襲作用。Yun J W等[16]評(píng)估了coignetiae Pulliat葡萄花青素的抗侵襲性?；|(zhì)膜基質(zhì)入侵測(cè)定法顯示，花青素抵抗細(xì)胞侵襲具有劑量依賴性，并通過減弱NF-κB活性來抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而發(fā)揮抗侵襲作用?；ㄇ嗨匾部赏ㄟ^抑制IκBα的磷酸化，抑制由TNF-α觸發(fā)的NF-κB的活化。

2.2體內(nèi)研究

2.2.1乳腺癌

在接受了乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-453移植的BALB/c裸小鼠模型中，Hui C等[14]發(fā)現(xiàn)，口服黑米花青素提取物AEBR（100 mg/kg飼料）可顯著抑制試驗(yàn)小鼠體內(nèi)腫瘤的生長及其血管的生成。研究結(jié)果顯示，腫瘤組織中COX-2、iNOS、c-Jun及血管生成因子MMP-9、MMP-2、uPA的表達(dá)量顯著降低[14]。

2.2.2結(jié)腸癌

在APC腸癌小鼠模型中，喂食富含花青素的紫色甘薯提取物的小鼠與對(duì)照組相比，盲腸腫瘤的數(shù)量減少了74 %（P<0.05）[17]。在F344大鼠結(jié)腸癌模型中，給小鼠喂食含2.5 %、5 %和10 %黑樹莓凍干粉的飼料后，總的腫瘤數(shù)量（腺瘤和腺癌）與對(duì)照組相比顯著減少了42 %、45 %和71 %，而尿8-OHdG水平分別降低了73 %、81 %和83 %[18]。

2.2.3肝癌

Bishayee A等[19]驗(yàn)證了富含花青素的黑加侖子提取物具有預(yù)防肝癌的作用。研究人員先對(duì)小鼠預(yù)防性給予花青素飲食4周，腹腔注射DENA誘導(dǎo)其肝臟癌變后繼續(xù)給予花青素飲食22周，試驗(yàn)結(jié)果顯示，黑加侖子花青素能夠降低肝癌癌前異常增生的發(fā)生率，減少增生結(jié)節(jié)的數(shù)目，減小結(jié)節(jié)的體積，且這種作用呈劑量依賴性，并在之后的病理解剖中得到了證實(shí)。

2.3人類研究

盡管流行病學(xué)研究并未表明攝入花青素可降低人類患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但花青素的攝入可降低氧化損傷的某些檢測(cè)指標(biāo)。Weisel T等[20]的研究顯示，飲用了富含花青素果汁的受試者與對(duì)照組相比，其DNA氧化損傷程度有所降低且還原型谷胱甘肽顯著增加。另一項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組每天口服含有凍干黑樹莓粉末的沖劑1次，持續(xù)服用6個(gè)月后，患者體內(nèi)8-Iso-PGF2和尿8-OHdG的水平均有下降[21]。

3花青素抗腫瘤作用的機(jī)制

3.1抗氧化

氧化損傷可促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展?；钚匝?，特別是過氧化氫是細(xì)胞反應(yīng)的調(diào)節(jié)器，在信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)細(xì)胞受到環(huán)境毒素、電離輻射或炎癥反應(yīng)的刺激時(shí)，花青素可通過抑制致癌物/毒素誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化損傷發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用[6-9]。它的抗氧化特性包括（1）清除ROS/RNS（活性氧/活性氮）；（2）抑制某些與自由基產(chǎn)物相關(guān)的酶類或螯合微量金屬的作用，從而減少ROS/RNS的形成?；ㄇ嗨氐目寡趸钚院艽蟪潭壬先Q于其分子中C環(huán)3位和B環(huán)3’、4’和5’位羥基基團(tuán)的存在[2-3]。

3.2解毒階段酶類的激活

Shih P H等[22]最先證實(shí)了，花青素在細(xì)胞中可表現(xiàn)出誘導(dǎo)解毒第二階段酶類激活的能力。這是通過激活谷胱甘肽相關(guān)酶和NAD（P）H：醌還原酶實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制是花青素激活了編碼這些酶的基因中ARE的上游區(qū)域。Shih P H等推斷，花青素對(duì)ARE控制的解毒第二階段酶類表達(dá)的促進(jìn)作用是保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的關(guān)鍵。

3.3抗細(xì)胞增殖

花青素通過影響細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的活性使細(xì)胞周期各階段不能順利進(jìn)行，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的。Lee Y K等[23]的研究顯示，那些B環(huán)上具有鄰-二羥苯基結(jié)構(gòu)的花青素能夠抑制TPA誘導(dǎo)的鼠JB6細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和激活蛋白-1的轉(zhuǎn)錄活化，表明鄰-二羥基苯基可能是這種抑制作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。飛燕草色素可阻斷ERK通路中蛋白激酶的磷酸化和C-Jun氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路。表明花青素是通過阻斷MAPK信號(hào)通路的激活抑制腫瘤形成的[23-24]。

3.4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

凋亡或程序性細(xì)胞死亡，在調(diào)控正常細(xì)胞的成長發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用，但癌細(xì)胞通常不受控制。純花青素與富含花青素的提取物在多種細(xì)胞中表現(xiàn)出促凋亡作用[4-5，11]，它們是通過內(nèi)部（線粒體）和外部（FAS）途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的[25]。在內(nèi)部途徑中，用花青素處理癌細(xì)胞可使其線粒體膜電位增加，細(xì)胞色素C釋放及半胱天冬酶依賴型抗凋亡和促凋亡蛋白的比例發(fā)生變化。對(duì)于外部途徑來說，花青素是通過調(diào)節(jié)癌細(xì)胞Fas和FasL的表達(dá)引發(fā)細(xì)胞凋亡的。此外，花青素還可引起癌細(xì)胞內(nèi)部活性氧的蓄積隨即并發(fā)細(xì)胞凋亡，這表明ROS介導(dǎo)的線粒體內(nèi)半胱天冬酶依賴型途徑對(duì)花青素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有重要作用[25]。

3.5抗炎

炎癥在動(dòng)物體內(nèi)許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中都發(fā)揮了促進(jìn)作用，在人體內(nèi)也可能如此[19]。炎性蛋白、NF-кB和COX-2的異常增加是許多癌癥的常見表現(xiàn)，在體外的多種細(xì)胞中，花青素通過降低COX-2，NF-кB及各種白細(xì)胞介素的mRNA和蛋白的表達(dá)水平而表現(xiàn)出抗炎特性[19，25]。例如，用富含花青素的黑樹莓提取物處理JB-6 CL 41小鼠表皮細(xì)胞，可使細(xì)胞內(nèi)NF-κB的表達(dá)水平下降[26]。

3.6抗血管生成

花青素抗血管生成的機(jī)制可能為：抑制表皮角質(zhì)細(xì)胞中H2O2-和TNF-α誘導(dǎo)的VEGF的表達(dá)，并減少VEGF及其受體在內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)富含花青素的黑樹莓提取物處理的小鼠表皮JB6細(xì)胞，其VEGF表達(dá)水平的下調(diào)是通過抑制PI3K/ Akt通路實(shí)現(xiàn)的[27]。

3.7抗侵襲

由水解導(dǎo)致的基底膜膠原蛋白降解是較早發(fā)生的并起著決定性作用的侵襲現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞需要分泌蛋白水解酶促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)屏障的降解，以便腫瘤細(xì)胞能夠成功地滲入組織內(nèi)?；啄さ慕到獠粌H僅取決于蛋白水解酶的存在量，還依賴于活化蛋白酶與其天然抑制劑的平衡。MMP和纖溶酶原激活劑都是能夠調(diào)節(jié)基底膜降解的家族[26]?；ㄇ嗨刈饔玫臋C(jī)制是，它可減少M(fèi)MP和u-PA的表達(dá)[16]。

3.8誘導(dǎo)分化

通過誘導(dǎo)細(xì)胞分化為預(yù)防和治療腫瘤提供了一個(gè)細(xì)胞特異性的方法，其毒性小于標(biāo)準(zhǔn)的放/化療手段[28]。用花青素處理白血病細(xì)胞可誘導(dǎo)其分化，表現(xiàn)為：（一）還原型NBT增多，一種粒細(xì)胞/單核細(xì)胞分化的功能標(biāo)記物；（二）細(xì)胞的粘附性增強(qiáng)，提示白血病細(xì)胞分化成單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞樣表型；（三）萘酚AS-D氯乙酸被激活，一種粒細(xì)胞分化的標(biāo)記物；（四）乙酸α-萘酯酶陽性細(xì)胞增多，進(jìn)一步表明細(xì)胞向單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系分化?；ㄇ嗨卮碳ぐ籽〖?xì)胞分化的同時(shí)伴隨著對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用和原癌基因c-myc的減少[9]。

4花青素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和代謝作用

Yang M[29]在其發(fā)表的一篇綜述中總結(jié)了花青素在動(dòng)物和人體內(nèi)的生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)分布和代謝作用。Stoner G D等[30]發(fā)現(xiàn)，在口服黑樹莓后2 h內(nèi)，可檢測(cè)到黑樹莓中四種花青素的血漿峰值，且消除規(guī)律遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)。在攝入黑樹莓后4 h~8 h內(nèi)，它們均以完整的花青素和甲基衍生物形式通過尿液排泄出去。

在體外的細(xì)胞試驗(yàn)中，已證實(shí)10-6M~10-4M濃度范圍內(nèi)的花青素能夠抑制惡性細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)其凋亡并調(diào)節(jié)細(xì)胞的致癌信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)花青素被攝取后，它們?cè)谌梭w血液中可達(dá)到10-8M~10-7M的濃度水平，或遠(yuǎn)低于在體外發(fā)揮抗致癌作用所需要的水平。因此，目前還不清楚試驗(yàn)濃度的花青素是否足以在人體內(nèi)引發(fā)抗癌作用，以及它們是以自身形式還是需要經(jīng)過水解作用發(fā)揮化學(xué)預(yù)防功效[29]。

5　結(jié)論

花青素已被證實(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞和組織具有抑制活性。在體外細(xì)胞試驗(yàn)中檢測(cè)到了花青素對(duì)腫瘤具有潛在的化學(xué)預(yù)防活性，包括清除自由基，激活解毒第二階段相關(guān)酶類，抑制細(xì)胞的增殖，減少炎癥、血管生成和侵襲的發(fā)生以及誘導(dǎo)分化和凋亡?；ㄇ嗨啬軌蛘{(diào)節(jié)與功能相關(guān)的多個(gè)基因的表達(dá)和活化，包括參與PI3K/Ak、ERK、JNK與MAPK信號(hào)通路的基因。體內(nèi)的研究表明，口服花青素可抑制胃腸道的癌癥（GI），而局部應(yīng)用的花青素則可抑制皮膚癌。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在嚙齒動(dòng)物和人類體內(nèi)，花青素被吸收入血的量是極小的，這表明它們?cè)诮M織內(nèi)幾乎沒有療效，在胃腸道和皮膚因局部吸收而作用顯著。因此，如要評(píng)估花青素在不同器官內(nèi)的化學(xué)預(yù)防特性，應(yīng)先檢測(cè)其在組織內(nèi)部的濃度。腸道細(xì)菌在花青素的代謝和吸收過程中的作用也應(yīng)予以探究。最后，還應(yīng)測(cè)定花青素的抗腫瘤功效是否取決于它們的代謝物。

雖然試驗(yàn)研究已經(jīng)明確證實(shí)了花青素的抗腫瘤活性，但流行病學(xué)研究并沒有發(fā)現(xiàn)花青素在人體抗腫瘤過程中的保護(hù)作用。此外，在體外細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)揮作用的花青素含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在人體血漿中被檢測(cè)到的含量。因此，未來的研究旨在促進(jìn)花青素及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的吸收，這可能對(duì)其應(yīng)用于腫瘤的化學(xué)預(yù)防，特別是胃腸道和皮膚以外組織的腫瘤十分必要。

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Progress in The Research on Anti-carcinogenic Activities of Anthocyanins

CHEN Wen-chao1，2，LIU Hui-min1，2，LIU Jing-sheng1，2，*
（1. College of Food Science and Engineering，Jilin Agricultural University，Changchun 130118，Jilin，China；2. National Engineering Laboratory for Wheat and Corn Deep Processing，Changchun 130118，Jilin，China）

Abstract：The latest developments on the anti-carcinogenic activities of anthocyanins in cell culture models and in animal model tumor systems are summarized in this review，as well as the possible molecular mechanismsbook=212,ebook=220of the action are concluded. The correlation between antineoplastic activity of anthocyanins in experimental model systems and human epidemiological studies was been discussed. Future studies aimed at enhancing the absorption of anthocyanins are likely to be necessary for their ultimate use for chemoprevention of human cancer.

Key words：anthocyanins；chemoprevention；antioxidant；anticancer；mechanisms

收稿日期：2014-07-08

DOI：10.3969/j.issn.1005-6521.2016.01.051

*通信作者：劉景圣（1964—），男（漢），教授，博士，研究方向：糧食深加工。

作者簡介：陳文超（1987—），女（漢），碩士研究生，研究方向：食品生物化學(xué)工程與功能性食品。