唐 靜,李 惠,曾 丹,楊 瑤,吳星儒,歐祖震 綜述，周維康△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016；2.重慶市人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科 400014)

?

·綜 述·

維生素D與皮膚相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進展

唐 靜1,李 惠1,曾 丹2,楊 瑤1,吳星儒1,歐祖震1綜述，周維康2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科 400016；2.重慶市人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科 400014)

維生素D；皮膚；銀屑??；蕁麻疹；特應(yīng)性皮炎

維生素D與皮膚關(guān)系密切，它在皮膚的免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。維生素D主要通過皮膚合成，同時維生素D與表皮上的維生素D受體(vitaminDreceptor，VDR)結(jié)合后，參與調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖和分化?，F(xiàn)就維生素D的生理功能及其對皮膚的免疫作用和與皮膚相關(guān)疾病研究進展進行綜述。

1 維生素D產(chǎn)生及其生理作用

1.1 維生素D的產(chǎn)生 維生素D為人體必不可少的脂溶性維生素，主要由皮膚合成，少量可以從食物獲得。皮膚中7-脫氫膽固醇(7-DHC)在紫外線(UVB295～310nm)照射下生成維生素D3前體，維生素D3前體在人體體溫催化下轉(zhuǎn)變成為維生素D3。維生素D3吸收入血，在肝臟內(nèi)經(jīng)25-羥化酶作用后生成25-羥維生素D3[(25-(OH)D3)]，又名骨化二醇。25-(OH)D3是循環(huán)中維生素D存在的主要形式，是評價維生素D狀態(tài)下的指標，在正常生理水平不具有生物活性[1]。在體內(nèi)，25-(OH)D3的半衰期一般為15d左右[2]。在腎臟25-(OH)D3在1-α羥化酶作用下，生成具有生物活性的1α,25-二羥維生素D3[(1α,25(OH)2D3)]，也稱為骨化三醇，這一過程受甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)的調(diào)節(jié)，當血液中25-(OH)D3水平低于75nmol/L時，PTH開始升高。1α,25(OH)2D3與VDR結(jié)合后，發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。VDR廣泛存在于人體的組織和器官中。1-α羥化酶同時也存在于腎外組織中，包括胃腸道、皮膚、血管、乳腺上皮細胞、成骨細胞和破骨細胞。過多的陽光照射不會增加維生素D3前體的生成，所增加的是不具生物活性的光固醇和速固醇，因此僅僅是過度日光照射不會導(dǎo)致維生素D中毒[4]。

1.2 維生素D的生理作用 維生素D最基本的生理功能是維持血清鈣、磷水平的穩(wěn)定，維持骨細胞的正常功能及分化，此外還能影響細胞增殖和分化，調(diào)節(jié)免疫。

2 維生素D在皮膚中的新陳代謝

表皮不僅能產(chǎn)生維生素D,還參與維生素D代謝。角質(zhì)形成細胞通過維生素D-25羥化酶(CYP27A)和25OHD-1α羥化酶(CYP27B1)可以把維生素D直接轉(zhuǎn)換成25-(OH)D3，進一步轉(zhuǎn)換成1α,25(OH)2D3，角質(zhì)形成細胞是惟一包含上述代謝路徑的細胞。循環(huán)中大多數(shù)1α,25(OH)2D3由腎臟產(chǎn)生，然而，在角質(zhì)形成細胞中CYP27B1的表達高于其他細胞甚至包括近端腎小管細胞。

3 維生素D水平

維生素D水平正常、缺乏和不足的定義目前還沒有定論，目前維生素D水平正常定義為血清25-(OH)D3水平大于75nmol/L(30ng/L)；血清維生素D相對不足是指血清25-(OH)D3濃度為50～70nmol/L(21～29ng/L)；維生素D缺乏是指血清25-(OH)D3水平低于50nmol/L(20ng/L)。

4 維生素D與表皮的增殖和分化

1α,25(OH)2D3在調(diào)節(jié)表皮增殖和分化中發(fā)揮重要作用，它能增加內(nèi)披蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、兜甲蛋白和絲聚合蛋白的表達，促進角質(zhì)細胞包膜的形成同時抑制其增生[5-6]。1α,25(OH)2D3的這些作用可能與它增加細胞內(nèi)鈣水平的能力有關(guān)。缺乏VDR的小鼠，皮膚分化功能發(fā)生障礙，表現(xiàn)為內(nèi)披蛋白和兜甲蛋白的水平降低以及透明角質(zhì)顆粒的缺失[7-8]。

5 維生素D與皮膚免疫功能

皮膚的免疫主要分為固有免疫和適應(yīng)性免疫，皮膚的免疫細胞主要由表皮中的角質(zhì)形成細胞和朗格漢斯細胞、 真皮內(nèi)的樹突狀細胞、肥大細胞、巨噬細胞和T細胞組成[9]。

5.1 維生素D與皮膚的固有免疫

5.1.1 表皮1α,25(OH)2D3與維生素D受體結(jié)合后可以使TOLL樣受體(Toll-likereceptors，TLRs)的輔助受體CD14，以及抗菌肽基因的表達增強，這些基因的主要作用是識別并清除病原體。TLRs是一個模式識別受體家族，主要表達于一些上皮細胞及抗原提呈細胞，能特異性識別病原微生物中高度保守的病原相關(guān)分子模式，同時釋放抗菌肽、干擾素、炎癥細胞因子和趨化因子，啟動自發(fā)性免疫反應(yīng)[10]?？咕闹饕嬖谟谥行粤＜毎捌つw和黏膜的上皮細胞，為機體抵抗外界微生物入侵的第一道防線。

5.1.2 單核/巨噬細胞 維生素D可以增加單核細胞對病原微生物的殺傷能力，同時能抑制單核細胞的黏附活性，減少免疫細胞和非免疫細胞的組織相容復(fù)合體(MHC)Ⅱ的表達。維生素D可以促進單核細胞分化為成熟的巨噬細胞，巨噬細胞能夠吞噬和殺傷病原微生物，在固有免疫中起重要作用[11]。此外，γ-干擾素還能夠誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生1α,25(OH)2D3，其與維生素D受體結(jié)合發(fā)揮作用[12]。

5.1.3 樹突狀細胞(dendriticcells，DCs) 是主要的抗原提呈細胞，主要參與抗原的識別、加工及呈遞?，F(xiàn)在的研究表明，DCs不僅能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，未成熟的DCs還能誘導(dǎo)免疫耐受。這種未成熟的DCs能誘導(dǎo)Treg細胞的產(chǎn)生和抗原特異性T細胞的耐受[13]。研究顯示，維生素D能抑制單核細胞分化為DCs，以及阻止DCs抗原提呈能力，阻止幼稚的DCs向成熟的DCs的分化，還能使DCs分泌的白細胞介素(IL)-12減少，IL-10增多[14]。

5.2 維生素D與皮膚的適應(yīng)性免疫

5.2.1 維生素D與T淋巴細胞功能T細胞主要分為效應(yīng)T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。效應(yīng)T細胞包括Th1、Th2和Th17；Treg細胞包括自然Treg細胞和誘導(dǎo)Treg細胞，自然發(fā)生的Treg細胞高表達CD25和FoxP3，誘導(dǎo)Treg細胞分泌IL-10。IL-10能抑制Th1和Th2的免疫反應(yīng)，起到抗炎和免疫抑制的作用。維生素D能影響CD4效應(yīng)T細胞的表型，抑制Th1功能，使T細胞由Th1向Th2轉(zhuǎn)化。此外，還能直接誘導(dǎo)IL-4的生成增加，使γ-干擾素(IFN-γ)和IL-2的生成減少，從而導(dǎo)致Th0向Th2分化。維生素D能增加Treg的數(shù)量以及抑制免疫活性，在小鼠實驗中能增加IL-10和Foxp3的表達，降低Th2介導(dǎo)的細胞炎性反應(yīng)。也可以作用于抗原提呈細胞，從而參與適應(yīng)性免疫[15]。研究還發(fā)現(xiàn)維生素D能影響T細胞的歸巢，抑制其向淋巴細胞遷移，通過上調(diào)趨化因子受(chemokinereceptor10，CCR10) 促進T細胞向皮膚歸巢[16]。

5.2.2 維生素D與B淋巴細胞功能 維生素D與B淋巴細胞的關(guān)系研究較少，目前認為維生素D能直接抑制B細胞的增殖和免疫球蛋白的合成[17]。

6 維生素D皮膚相關(guān)疾病

6.1 維生素D與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎(atopicdematitis，AD)是一種反復(fù)發(fā)作的慢性瘙癢性皮膚病，具有遺傳特異性。在維生素D和皮膚免疫性疾病相關(guān)性的研究中，特應(yīng)性皮炎與維生素D的關(guān)系是研究最多的。有流行病學(xué)研究顯示，維生素D的缺乏與AD的發(fā)生以及嚴重程度有關(guān)[18-19]。意大利DiFilippo等[20]的一項隨機對照研究顯示，補充維生素D的試驗組患兒的AD嚴重指數(shù)明顯下降，且TH1細胞和TH2細胞分泌的細胞因子趨于正常。也有動物實驗研究表明，維生素D能增加AD小鼠皮膚上皮細胞和角質(zhì)細胞抗菌肽的表達，從而調(diào)節(jié)固有免疫[21]。AD患者由于皮膚屏障功能受損，皮膚細菌尤其是金黃色葡萄球菌的感染很常見。Thomason等[22]統(tǒng)計2007～2010年的6 405例病歷資料發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌感染的患者血清維生素D水平明顯低于非金黃色葡萄球菌感染的患者。90%的AD患者的皮損中都能找到金黃色葡萄球菌，常引起疾病加重惡化。AD患者血清維生素D水平越低，皮膚細菌感染的發(fā)病率越高；因而考慮維生素D不足可能增加金黃色葡萄球菌感染的概率。雖然目前多數(shù)研究表明血清維生素D水平與AD的發(fā)病呈負相關(guān)，但是也有少部分研究表明維生素D與AD之間并無相關(guān)性，Thuesen等[23]檢測了2006～2008年就診的3 471名受試者的血清維生素D水平，同時通過問卷調(diào)查，過敏原以及血清IgE檢測確定受試者是否患有AD及哮喘，隨后對2 308名受試者進行長達5年的隨訪；結(jié)果表明，血清維生素D水平與AD、哮喘并沒有統(tǒng)計上的關(guān)聯(lián)。目前，維生素D與特應(yīng)性皮炎的關(guān)系尚無確切定論，維生素D與AD的關(guān)系需要更大量本和精心設(shè)計的研究來反復(fù)驗證。

6.2 維生素D與銀屑病 銀屑病是皮膚科常見的一種免疫介導(dǎo)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病。銀屑病的發(fā)病機制尚不清楚，常累及頭部、肘部及膝蓋等部位，臨床表現(xiàn)為大小不等的紅斑覆蓋蠟滴樣、程度不一的銀白色鱗屑，在軀干和四肢可相互融合成大片。早在20世紀40年代就有報道維生素D與銀屑病的關(guān)系，維生素D及其類似物能抑制皮膚的炎性反應(yīng)和表皮增殖有利于正常角化。臨床研究表明，局部使用維生素D及其類似物如卡泊三醇、鈣泊三醇等治療銀屑病療效確切，現(xiàn)已成為預(yù)防和治療銀屑病的主要方法[24]。

6.3 維生素D與慢性自發(fā)性蕁麻疹 蕁麻疹是皮膚科的一種常見的局限性水腫性的疾病，它是由于皮膚、黏膜小血管擴張及滲透性增加引起的，常在24h內(nèi)消退，病程超過6周可診斷為慢性蕁麻疹，慢性蕁麻疹又可以分為：慢性可誘發(fā)性蕁麻疹(chronicinducibleurticaria,CIU)和慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronicspontaneousurticaria，CSU)。CSU的發(fā)病機制不明，可能與自身免疫紊亂有關(guān)。Grzankal等[25]的一個包含35例CSU患者的小樣本研究顯示，CSU組維生素D水平與健康對照組比顯著降低，提示維生素D與CSU的發(fā)病相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，CSU患者維生素D缺乏的發(fā)生率顯著高于健康對照組，補充維生素D可改善CSU患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。盡管現(xiàn)有的研究提示維生素D與CSU相關(guān)，但因維生素D與CSU的相關(guān)性研究還比較少，還需要更大量本和更多的前瞻性研究來證實維生素D與CSU的相關(guān)性。

7 小 結(jié)

維生素D在皮膚免疫反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，維生素D在銀屑病中的作用已經(jīng)得到證實，對特應(yīng)性皮炎和慢性自發(fā)性蕁麻疹可能具有保護作用，還需要更多后續(xù)研究加以證實?？傊S生素D對皮膚相關(guān)免疫疾病的作用越來越引起大家的重視。

[1]VanchinathanV,LimHW.Adermatologist′sperspectiveonvitaminD[J].MayoClinProc,2012,87(4):372-380.

[2]WackerM,HolickMF.VitaminDeffectsonskeletalandextraskeletalhealthandtheneedforsupplementation[J].Nutrients,2013,5(1):111-148.

[3]Gr?berU,SpitzJ,ReichrathJ,etal.VitaminD:update2013:fromricketsprophylaxistogeneralpreventivehealthcare[J].Dermatoendocrinol,2013,5(3):331-347.

[4]ArabiA,RassiR,FuleihanG.HypovitaminosisDindevelopingcountries-prevalence,riskfactorsandoutcomes[J].NatRevEndocrinol,2010,6(10):550-561.

[5]HawkerNP,PennypackerSD,ChangSM,etal.RegulationofhumanepidermalkeratinocytedifferentiationbythevitaminDreceptoranditscoactivatorsDRIP205,SRC2,andSRC3[J].JInvestDermatol,2007,127(4):874-880.

[6]BikleDD,PillaiS,VitaminD,calcium,andepidermaldifferentiation[J].EndocrRev,1993,14(1):3-19.

[7]BikleDD,ElaliehH,ChangS,etal.DevelopmentandprogressionofalopeciainthevitaminDreceptornullmouse[J].JCellPhysiol,2006,207(2):340-353.

[8]XieZ,KomuvesL,YuQC,etal.LackofthevitaminDreceptorisassociatedwithreducedepidermaldifferentiationandhairfolliclegrowth[J].JInvestDermatol,2002,118(1):11-16.

[9]MostafaWZ,HegazyRA.VitaminDandtheskin:Focusonacomplexrelationship:areview[J].JAdvancRes,2015,6(6):793-804.

[10]LiuPT,StengerS,LiH,etal.Toll-likereceptortriggeringofavitaminD-mediatedhumanantimicrobialresponse[J].Science,2006,311(5768):1770-1773.

[11]KreutzM,AndreesenR,KrauseSW,etal.1,25-dihydroxyvitaminD3productionandvitaminD3receptorexpressionaredevelopmentallyregulatedduringdifferentiationofhumanmonocytesintomacrophages[J].Blood,1993,82(4):1300-1307.

[12]KoefflerHP,ReichelH,BishopJE,etal.gamma-Interferonstimulatesproductionof1,25-dihydroxyvitaminD3bynormalhumanmacrophages[J].BiochemBiophysResCommun,1985,127(2):596-603.

[13]AdoriniL.ImmunomodulatoryeffectsofvitaminDreceptorligandsinautoimmunediseases[J].IntImmunopharmacol,2002,2(7):1017-1028.

[14]PennaG,AdoriniL.1Alpha,25-dihydroxyvitaminD3inhibitsdifferentiation,maturation,activation,andsurvivalofdendriticcellsleadingtoimpairedalloreactiveTcellactivation[J].JImmunol,2000,164(5):2405-2411.

[15]DimeloeS,NanzerA,RyannaK,etal.RegulatoryTcells,inflammationandtheallergicresponse-TheroleofglucocorticoidsandvitaminD[J].JSteroidBiochemMolBiol,2010,120(2/3):86-95.

[16]SigmundsdottirH.DCsmetabolizesunlight-inducedvitaminD3to′program.TcellattractiontotheepidermalchemokineCCL27[J].NatImmunol,2007,8(3):285-293.

[17]HewisonM.VitaminDandtheimmunesystem:newperspectivesonanoldtheme[J].EndocrinolMetabClinNorthAm,2010,39(2):365-379.

[18]WangSS,HonKL,KongAP,etal.VitaminDdeficiencyisassociatedwithdiagnosisandseverityofchildhoodatopicdermatitis[J].PediatrAllergyImmunol,2014,25(1):30-35.

[19]PeroniDG,PiacentiniGL,CamettiE,etal.Correlationbetweenserum25-hydroxyvitaminDlevelsandseverityofatopicdermatitisinchildren[J].BrJDermatol,2011,164(5):1078-1082.

[20]DiFilippoP,ScaparrottaA,RapinoD,etal.VitaminDsupplementationmodulatestheimmunesystemandimprovesatopicdermatitisinchildren[J].IntArchAllergyImmunol,2015,166(2):91-96.

[21]MuehleisenB,BikleDD,AguileraC,etal.PTH/PTHrPandvitaminDcontrolantimicrobialpeptideexpressionandsusceptibilitytobacterialskininfection[J].SciTranslMed,2012,4(135):135ra66.

[22]ThomasonJ,RentschC,StenehjemEA,etal.AssociationbetweenvitaminDdeficiencyandmethicillin-resistantStaphylococcusaureusinfection[J].Infection,2015,43(6):715-722.

[23]ThuesenBH,HeedeNG,TangL,etal.NoassociationbetweenvitaminDandatopy,asthma,lungfunctionoratopicdermatitis:aprospectivestudyinadults[J].Allergy,2015,70(11):1501-1504.

[24]周欣,畢新嶺,顧軍.維生素D在銀屑病和代謝綜合征中的作用[J].中國麻風皮膚病雜志,2015,31(6):344-346.

[25]GrzankaA,MachuraE,MazurB,etal.RelationshipbetweenvitaminDstatusandtheinflammatorystateinpatientswithchronicspontaneousurticaria[J].JInflamm(Lond),2014,11(1):2.

唐靜(1989-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事過敏性皮膚病方面的研究?！?/p>

，E-mail:Zhouz0506@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.31.045

R

A

1671-8348(2016)31-4443-03

2016-03-11

2016-06-26)