李　沖 綜述,陳　濤審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州遵義 563003)

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胍丁胺器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

李沖 綜述,陳濤△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，貴州遵義 563003)

胍丁胺；器官保護(hù)；誘導(dǎo)型一氧化氮合酶；N-甲基-D-天冬氨酸

胍丁胺作為一種內(nèi)源性陽離子聚胺，可作用于哺乳動物體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，同時(shí)參與一氧化氮的合成及天冬氨酸、聚胺的代謝，在機(jī)體病理生理活動和細(xì)胞修復(fù)機(jī)制中扮演著重要角色。在其廣泛的生物活性作用中，胍丁胺的器官保護(hù)作用已在越來越多的動物模型實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，因此胍丁胺被視為很有前途的臨床常見器質(zhì)性疾病的治療劑之一。

1　胍丁胺

胍丁胺是L-精氨酸(L-arginine)被精氨酸脫羧酶(arginine decarboxylase,ADC)脫羧后生成的一種內(nèi)源性陽離子聚胺[1]，其被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于細(xì)菌、植物、無脊柱動物和哺乳動物體中。胍丁胺在哺乳動物體內(nèi)幾乎所有的器官中呈器官特異性分布，大鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胍丁胺在其胃內(nèi)濃度最高，其次是主動脈、大小腸和脾臟等器官，胍丁胺也可分布于血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中，同時(shí)其在血漿的濃度與兒茶酚胺相似[2]。

胍丁胺作為一種內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)和聚胺濃度的調(diào)節(jié)器作用于體內(nèi)各種不同的酶參與的聚胺途徑，維持體內(nèi)聚胺平衡。它也能作為內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)抑制體內(nèi)所有一氧化氮合酶(NOS)的亞型并參與調(diào)節(jié)一氧化氮的生成，尤其是胍丁胺不可逆性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的NOS和抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的活性及合成[3]，對一氧化氮誘導(dǎo)形成的缺血性腦損傷有神經(jīng)保護(hù)作用。因此，胍丁胺可作用于哺乳動物體內(nèi)多個(gè)分子靶點(diǎn)，包括神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、一氧化氮合成和聚胺代謝，在其病理生理活動和細(xì)胞修復(fù)機(jī)制中扮演著重要角色[4]。同時(shí)胍丁胺也可作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑通過影響鈣的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定調(diào)節(jié)心臟、大腦、血管系統(tǒng)的各種功能[5]。研究人員已通過大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明胍丁胺參與一系列常見疾病的治療，包括糖尿病、創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、阿片類藥物成癮、情緒障礙等[6]。

2　胍丁胺的器官保護(hù)作用

研究表明胍丁胺具有廣泛的器官保護(hù)作用，包括神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、肝臟、胃腸道和視網(wǎng)膜等重要器官等，這種器官保護(hù)作用已在越來越多的動物模型實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

在生理情況下，腦組織中胍丁胺合成物的含量很少，然而在大腦發(fā)育時(shí)期或腦缺血損傷后，其合成會大大增加，此外胍丁胺可作為二磷酸腺苷核糖受體干擾第二信使途徑，抑制二磷酸腺苷核糖基化蛋白生成，由于這些特點(diǎn)，胍丁胺被認(rèn)為具有創(chuàng)傷后神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)已有越來越多的臨床研究表明外源性胍丁胺對帕金森癥、阿爾茨海默癥及創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性的癲癇等疾病有治療作用[7]。Kim等[8]在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胍丁胺可以減輕糖尿病大鼠的缺血性腦損傷，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胍丁胺治療后可改善糖尿病大鼠腦缺血的再灌注24、72 h后的神經(jīng)行為活動和運(yùn)動功能，包括明顯降低炎性細(xì)胞因子、高遷移率族蛋白B及TLR2、TLR4的表達(dá)，其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)胍丁胺對缺血性腦保護(hù)作用與缺血后神經(jīng)元的炎癥級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)相關(guān)。同時(shí)Ahn等[9]在短暫性腦缺血小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，通過MR動態(tài)增強(qiáng)成像的檢測方法發(fā)現(xiàn)胍丁胺可維持小鼠體內(nèi)血腦屏障穩(wěn)態(tài)，因此推斷這種特性與其缺血性腦保護(hù)作用相關(guān)。在大腦缺血性炎癥中，受損腦組織可分泌多種細(xì)胞因子和趨化蛋白，其中白細(xì)胞介素(IL)-1β是最常見的促炎細(xì)胞因子。Song等[10]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，胍丁胺在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的輕度炎癥反應(yīng)中可通過依賴P53蛋白方式調(diào)節(jié)P21蛋白的表達(dá)來抑制IL-1β誘導(dǎo)的TLX轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而誘導(dǎo)神經(jīng)前體細(xì)胞(NPCs)向神經(jīng)干細(xì)胞的分化，其中NPCs的分化在炎癥反應(yīng)中對神經(jīng)細(xì)胞和腦組織具有重要保護(hù)作用。胍丁胺治療組模型的生存率提高也與PI3K信號傳導(dǎo)途徑相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)胍丁胺作為一種具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的聚胺，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的活性，同時(shí)誘導(dǎo)和腦室下區(qū)源性神經(jīng)干細(xì)胞的分化。Park等[11]也提出胍丁胺可提高脊髓損傷(SCI)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活率，同時(shí)促進(jìn)髓鞘再生，減少膠質(zhì)瘢痕的形成，這些作用與胍丁胺治療下的神經(jīng)元中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2/4/7(BMP-2/4/7)的差異性表達(dá)及少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。Ahn等[12]發(fā)現(xiàn)，胍丁胺也可減輕LPS所致的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害。因此胍丁胺已被視為很有前途的神經(jīng)炎癥疾病的治療藥劑。

胍丁胺的這種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。Sezer等[13]在周圍神經(jīng)損傷大鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，包括沃勒變性、軸突再生/增長的周圍神經(jīng)再生過程是由巨噬細(xì)胞及雪旺細(xì)胞參與的創(chuàng)傷后退化軸突及髓鞘的自我毀滅模式的細(xì)胞分子過程，炎癥介質(zhì)分子包括細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、補(bǔ)體系統(tǒng)、花生四烯酸代謝物均參與上述的調(diào)節(jié)。而作為iNOS抑制劑和選擇性NMDAR拮抗劑的胍丁胺被證實(shí)可減少軸突的變形、水腫，這種效應(yīng)歸于它的天冬氨酸、一氧化氮的生成阻斷效應(yīng)，從而阻礙其過氧化反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而減少細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞正常生理功能。同時(shí)有學(xué)者[14-15]在動物實(shí)驗(yàn)中，通過實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)組與胍丁胺治療組的預(yù)后對比提出假設(shè)，胍丁胺可透過血腦屏障對自身免疫性腦脊髓炎的腦組織起保護(hù)作用，因此可被視為多發(fā)性硬化癥的潛在治療策略。Kim等[16]也提出胍丁胺對創(chuàng)傷性腦損傷引起的細(xì)胞壞死、血腦屏障破壞和腦水腫具有神經(jīng)保護(hù)作用，這種保護(hù)機(jī)制包括抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，水通道蛋白(AQP)1、4和9的磷酸化表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)核因子κB(NF-κB)核移位。

胍丁胺在神經(jīng)系統(tǒng)之外也存在著較廣泛的器官保護(hù)作用。Li等[17]在酵母多糖誘導(dǎo)急性肺損傷小鼠模型組和胍丁胺治療組的對比實(shí)驗(yàn)中，通過肺組織的病理評分、濕/干質(zhì)量比、髓過氧化物酶活性等指標(biāo)檢測證實(shí)了胍丁胺對急性肺損傷的治療緩解作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明經(jīng)胍丁胺治療后可顯著降低中性粒細(xì)胞浸潤及肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮通透性的損傷，同時(shí)肺和支氣管肺泡灌洗液內(nèi)腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-1β、IL-6含量及活性降低，并伴隨著肺組織iNOS的表達(dá)降低，此外胍丁胺可通過抑制IκB的磷酸化和降解并阻斷NF-κB信號通路的激活過程，共同發(fā)揮對急性肺損傷的保護(hù)作用。目前研究認(rèn)為一氧化氮的生成參與介導(dǎo)二氧化硅誘發(fā)性肺纖維化的形成，作為一種活性自由基，一氧化碳不僅可導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)組織損傷，也可結(jié)合超氧化物形成高活性有毒物質(zhì)過氧亞硝酸鹽從而引起廣泛的肺組織細(xì)胞毒性。El-Agamy等[18]在動物模型實(shí)驗(yàn)中，通過濕/干質(zhì)量比、蛋白質(zhì)含量和支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞數(shù)量等指標(biāo)測定證實(shí)了胍丁胺可減輕二氧化硅誘發(fā)性肺纖維化的炎癥反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胍丁胺具有抗纖維化作用主要是因?yàn)樗鼫p少了肺臟中羥脯氨酸的總量，此外胍丁胺還可顯著增加超氧化物歧化酶含量、顯著降低谷胱甘肽活性及肺臟中丙二醛的含量，同時(shí)減少二氧化硅誘導(dǎo)產(chǎn)生過剩的亞硝酸鹽/硝酸鹽及TNF-α。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示胍丁胺可能是一個(gè)潛在的治療急慢性肺損傷的安全有效方法。

El-Agamy等[19]在對爆發(fā)性肝衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)，作為iNOS抑制劑的胍丁胺在D-半乳糖胺和LPS聯(lián)合誘導(dǎo)的肝衰竭小鼠模型中可以顯著減輕肝臟的病理生理變化，減少肝臟的壞死和炎癥，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明胍丁胺抑制了血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶(ALP)的生成，同時(shí)顯著降低氧化應(yīng)激反應(yīng)和增強(qiáng)抗氧化酶的活性，更重要的是胍丁胺減少一氧化氮和促炎細(xì)胞因子，即TNF-α的生成。有學(xué)者[20-21]在對創(chuàng)傷小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，也發(fā)現(xiàn)胍丁胺可明顯改善創(chuàng)傷誘導(dǎo)的免疫抑制、減輕創(chuàng)傷小鼠的過度炎癥反應(yīng)及保護(hù)重要器官(肝臟)的功能，實(shí)驗(yàn)證實(shí)經(jīng)胍丁胺治療后能明顯抑制創(chuàng)傷誘導(dǎo)的血清和肝組織炎癥因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β含量的升高，同時(shí)明顯減少創(chuàng)傷后血清的血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及乳酸脫氫酶(LDH)的活性喪失，并顯著增強(qiáng)創(chuàng)傷后刀豆蛋白A(ConA)刺激脾細(xì)胞增殖及分泌干擾素-γ(IFN-γ)和IL-2的能力。

據(jù)報(bào)道，胍丁胺也可對不同器官包括大腦、胃黏膜、視網(wǎng)膜的缺血再灌注損傷均具有保護(hù)作用。Al Masri等[2]在大鼠實(shí)驗(yàn)中，通過EB染色、檢測血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)蛋白表達(dá)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)胃內(nèi)濃度的方法驗(yàn)證了胍丁胺可通過降低胃黏膜血管通透性和炎性滲出對缺血再灌注性胃損傷具有保護(hù)作用，這種作用機(jī)制可能由蛋白激酶/磷脂酰肌醇3激酶(Akt/PI3K)信號通路介導(dǎo)，研究發(fā)現(xiàn)Akt/PI3K抑制劑可中斷胍丁胺保護(hù)作用的事實(shí)即可提供間接證據(jù)。有研究[22]認(rèn)為，在葡萄糖所致?lián)p傷的視網(wǎng)膜米勒細(xì)胞中，胍丁胺可以通過降低LDH的活性，減少TNF-α的表達(dá)，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)性Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、氨基末端激酶(JNK)、p38蛋白的磷酸化的作用機(jī)制提高該細(xì)胞的存活率。上述的抗炎、抗凋亡機(jī)制及對MAPK信號傳導(dǎo)的失活效應(yīng)即對視網(wǎng)膜米勒細(xì)胞起保護(hù)作用，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)上述保護(hù)作用也可能與胍丁胺對NMDA的抑制活性相關(guān)。

3　展　　望

胍丁胺作為一種內(nèi)源性陽離子聚胺，其廣泛的生物活性作用已越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，尤其是其在哺乳動物重要器官保護(hù)方面的作用。但這種器官保護(hù)作用機(jī)制仍有許多問題尚未清楚，因此進(jìn)一步闡明這種作用機(jī)制也將會為其在臨床器質(zhì)性疾病的早期治療中開辟新的途徑。

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創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金項(xiàng)目(SKLKF201507)。作者簡介：李沖(1989-)，碩士，主要從事膿毒癥研究?！?/p>

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.22.045

R453.9

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1671-8348(2016)22-3143-03

2016-02-22

2016-03-29)