盧志剛 綜述，王承明審校

(1.荊楚理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北荊門 448000；2.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 448000)

醒腦靜注射液在缺血性腦血管疾病方面的臨床應(yīng)用與實驗研究進展*

盧志剛1，2綜述，王承明1審校

(1.荊楚理工學(xué)院醫(yī)學(xué)院，湖北荊門 448000；2.湖北省荊門市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 448000)

醒腦靜；腦缺血；防治

醒腦靜注射液是由古驗方“安宮牛黃丸”提煉而成，由麝香、冰片、山梔、郁金等組成，具有開竅醒腦、鎮(zhèn)驚止痛、清熱解毒、安神定志、涼血行氣功效。主要用于氣血逆亂，腦脈瘀阻所致中風(fēng)昏迷，口眼斜，肢體偏癱，外傷頭痛嘔惡，酒毒攻心，神志昏迷抽搐(如急性腦血管意外、顱腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、酒精中毒、高熱)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可迅速通過血-腦屏障，抑制炎癥因子、抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的腦神經(jīng)細胞凋亡、降低腦脊液中內(nèi)源性致熱原、減輕腦水腫、清除自由基、改善大腦血氧供應(yīng)、保護腦細胞、鎮(zhèn)靜[1]。作者現(xiàn)就近年來醒腦靜注射液在臨床防治缺血性腦血管疾病方面的應(yīng)用進行綜述。

1 實驗研究

1.1 抑制腦缺血再灌注自噬反應(yīng) 通過磁共振成像檢測大腦中動脈栓塞大鼠模型(pMCAO)腦梗死的體積，用免疫印跡法檢測大鼠細胞內(nèi)自噬相關(guān)蛋白的表達來研究醒腦靜注射液腹腔注射2 mL對急性腦缺血再灌注后缺血的神經(jīng)保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，醒腦靜組腦梗死體積比例小于對照組，促自噬蛋白Beclin1和自噬相關(guān)蛋白LC3的表達量在醒腦靜組均下降，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達增加，醒腦靜注射液提高損傷腦細胞的存活率的腦保護機制可能協(xié)同3-甲基腺嘌呤的抑制自噬作用，拮抗雷帕霉素的促自噬作用，影響B(tài)cl-2/Beclin1之間相互作用的方式抑制大鼠腦缺血再灌注的自噬反應(yīng)產(chǎn)生的[2-3]。

1.2 減輕炎性反應(yīng) 采用大鼠線栓法構(gòu)建腦缺血2 h/再灌注24 h損傷模型，醒腦靜注射液(3.33、6.66、10.00 mL/kg) 能減少腦梗死體積，緩解神經(jīng)功能缺損癥狀，降低腦組織中一氧化氮合酶(NOS)和過氧化酶(MPO)活性，減少血清白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平，其在腦缺血/再灌注損傷中的機制可能與抑制炎性介質(zhì)釋放，減輕炎性反應(yīng)有關(guān)[4]。采用結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈法造成急性腦缺血模型，醒腦靜注射液可降低大鼠血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平、減輕腦含水量及腦水腫程度、改善病理損傷[5-6]。王萬鐵等[7]發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液也可降低家兔腦缺血再灌注損傷后30、60、120 min血清IL-8，改善腦組織腦超微結(jié)構(gòu)的變化。醒腦靜注射液能夠減少腦缺血再灌注小鼠血清IL-6和TNF-α水平，起到抑制腦缺血再灌注損傷中炎性反應(yīng)的作用[8]。

1.3 抗細胞凋亡 采用大鼠可逆性大腦中動脈梗死模型，以原位細胞凋亡染色、透射電鏡和紅四氮唑染色檢測鼠腦組織的細胞凋亡，醒腦靜治療組可減輕腦組織水腫，縮小梗死面積，降低神經(jīng)細胞凋亡數(shù)目，減輕腦組織病理損害，延緩氧自由基的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制由缺血再灌注誘導(dǎo)的腦神經(jīng)細胞凋亡，起到一定程度的神經(jīng)保護作用[9-10]。

1.4 抗氧化作用 劉洋等[11]采用大鼠pMCAO模型，分為模型組、醒腦靜組、丁苯酞組，在缺血后6～14 d醒腦靜可顯著降低缺血側(cè)腦組織中丙二醛(MDA)水平，分別提高橫木行走能力評分，提高前肢抓握力，降低神經(jīng)功能缺損評分，縮短撕除潛伏期，醒腦靜對缺血性腦損傷保護機制可能是通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)物MDA水平，從而改善氧化損傷進行的。馬斌等[12]采用雙腎雙夾腎血管高血壓大鼠模型1個月后分成假手術(shù)組、模型組、醒腦靜組，然后制備大鼠pMCAO模型，醒腦靜組可提高腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性，降低腦組織MDA活性，減輕神經(jīng)損傷癥狀，能減輕腦缺血損傷，其神經(jīng)保護作用機制可能與拮抗氧自由基損傷有關(guān)。魏倩等[13]發(fā)現(xiàn)醒腦靜可明顯降低或改善pMCAO大鼠行為障礙、腦梗死率，明顯抑制腦組織MDA水平的升高和乳酸脫氫酶(LDH)活性的下降，并呈一定的劑量依賴性起到缺血腦損傷保護作用。

2 臨床研究

2.1 減輕免疫炎性反應(yīng) 賈玉潔等[14]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液20 mL治療老年腦梗死，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液組可明顯降低美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分，抑制患者血清中TNF-α、高遷移率族蛋白(HMGB1)、可溶性血管細胞黏附分子(sVCAM)-1和IL-18的表達，減少繼發(fā)性腦組織損傷。千玲玲等[15]發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液20 mL可明顯改善急性腦梗死患者中醫(yī)癥候評分和神經(jīng)功能缺損評分，還能顯著降低患者IL-6、IL-8水平，說明醒腦靜注射液可通過抑制炎性介質(zhì)的釋放改善腦梗死患者的臨床癥狀。楊波[16]在抗血小板凝聚、神經(jīng)保護、改善大腦血循環(huán)等常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用醒腦靜注射液20 mL治療老年急性腦梗死患者15 d，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液可明顯降低患者NIHSS評分，有效降低患者血清IL-12的水平，改善神經(jīng)功能障礙。王明樂[17]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液治療急性腦梗死100例，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液可明顯降低神經(jīng)功能缺損(NIH)評分，減少血清IL-12的表達，其腦保護的作用機制可能是抑制細胞因子IL-12表達，降低微環(huán)境。王峰[18]在采用降顱壓、抗凝、降纖維化、營養(yǎng)腦細胞、改善腦循環(huán)代謝等常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液治療腦梗死3周，發(fā)現(xiàn)醒腦靜可顯著降低纖維蛋白原、血脂和血液黏度，升高Barthel指數(shù)，改善NIH評分，降低血清TNF-α、IL-10的水平，其作用機制可能是通過抑制TNF-α、IL-10介導(dǎo)的炎性反應(yīng)進行。李瑩等[19]發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液治療腦梗死急性期7 d，可明顯降低NIHSS評分及證候積分，降低白細胞總數(shù)(WBC)、中性粒細胞比值(NE%)，抑制TNF-α、血漿內(nèi)皮素(ET)、IL-6的表達，提示醒腦靜注射液對缺血性腦卒中急性期的神經(jīng)保護作用主要是通過抑制其免疫炎性反應(yīng)，減輕腦水腫。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液治療急性腦梗死，可明顯改善神經(jīng)功能缺損程度評分，降低IL-1、IL-6、IL-12的水平，具有明顯抗炎，改善腦功能及促進腦梗死臨床康復(fù)的作用[20-21]。張?zhí)m起等[22]采用醒腦靜注射液干預(yù)治療急性腦梗死患者14 d后發(fā)現(xiàn)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平降至正常，尤其是大面積梗死亞組較明顯，其減輕腦缺血損傷、再灌注損害及腦水腫作用可能與降低MMP-9水平密切相關(guān)。

2.2 參與新生血管形成 張曉玲等[23-24]在常規(guī)給予抗血小板聚集、他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液20 mL治療急性腦梗死患者14 d，可減少腦梗死灶體積，降低NIHSS評分，促進血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子(PD-ECGF)表達，參與新生血管形成，起到保護腦缺血后神經(jīng)細胞作用。

2.3 抗自由基 采用醒腦靜注射液治療急性腦梗死，臨床觀察發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液20 mL可顯著升高NIHSS評分和日常生活能力缺陷評分(ADL)，降低血清MDA、NO和白三烯水平，提高治療總有效率，加速患者神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)，起到減輕急性腦梗死后的自由基反應(yīng)作用[25-27]。

2.4 其他 苗榕生等[28]采用醒腦靜注射液20 mL治療急性腦梗死2周后，用熒光活化的細胞分析(RACS)測定人血中T細胞亞群CD4、CD8及其比值的變化及細胞黏附分子CD11b、CD54，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液可明顯抑制CD11b、CD54表達,調(diào)節(jié)T細胞CD4的表達,增加CD4、CD8的表達,提高CD4/CD8比值，恢復(fù)免疫功能。鐘楚鋒等[29]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用醒腦靜注射液合用腦蛋白水解物治療急性腦梗死14 d后，觀察到可顯著性改善患者血管內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)，改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。張玲[30]采用醒腦靜注射液治療老年腦梗死患者，通過經(jīng)顱多普勒超聲觀察患者的血流動力學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)治療組雙側(cè)大腦中動脈(MCA)的峰流速(VP)及平均流速(VM)升高，雙側(cè)MCA流速對稱性即差值(DVP，DVM) 降低，明顯改善了MCA血流動力學(xué)參數(shù)，提高NIHSS評分。伊艷清[31]發(fā)現(xiàn)醒腦靜能改善急性腦梗死患者NIH評分、Barthel指數(shù)評分，降低全血黏度、血漿黏度、紅細胞壓積等血液流變學(xué)指標,減少神經(jīng)功能損傷。李虹[32]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液治療腦卒中，實現(xiàn)靶向神經(jīng)血管單元保護作用,可明顯提高其臨床療效,臨床治療總有效率為93.9%,明顯高于對照組的75.8%。

3 小 結(jié)

綜上所述，醒腦靜對急性缺血性腦血管疾病多個病理環(huán)節(jié)進行一定程度的干預(yù)影響，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥多靶點、多組分、多途徑的整合調(diào)節(jié)的特點和優(yōu)勢，醒腦靜為復(fù)方制劑，主要成分為麝香，為醒神回蘇要藥，冰片和郁金可輔助麝香開竅醒腦。其主要化學(xué)成分可能為麝香酮及樟腦，治療缺血性腦血管病的作用機制可能是通過抑制腦缺血再灌注自噬反應(yīng)、減輕炎性反應(yīng)、抗細胞凋亡、抗氧化、參與新生血管形成、調(diào)節(jié)T細胞CD4/CD8的表達，降低血液黏度等環(huán)節(jié)進行，從而提高對缺血性腦血管疾病的治療效果。但目前的研究仍存在一些不足，如該藥具體使用時機缺乏統(tǒng)一標準；臨床研究雖很廣泛應(yīng)用但標準不一致，無大量的樣本資料及循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)；藥代動力學(xué)的研究不夠深入等。因此，今后的研究方面應(yīng)進行分子水平靶點和整體效應(yīng)的有機結(jié)合，有利于從更深層次上揭示醒腦靜對急性缺血性腦血管病干預(yù)作用的內(nèi)在機制，提高療效與安全性；將實驗研究與臨床研究結(jié)合，對其進行規(guī)范化的深入研究，臨床應(yīng)用醒腦靜注射液治療急性腦梗死可能成為未來的一種趨勢。

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湖北省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項目(Q20144303)；2014荊門市科技計劃重點項目(2014032)；荊楚理工學(xué)院校級科研基金項目(ZR201404)。

? 述·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.039

盧志剛(1975-)，副教授，博士，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病的中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)與臨床研究。

R277.7

A

1671-8348(2016)10-1404-04

2015-12-08

2016-01-01)