徐 飛

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科， 河北承德 067000）

Smad3、Smad7及VEGF在胃癌中表達(dá)的研究進(jìn)展

徐 飛

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院骨科， 河北承德 067000）

胃癌；Smad3；Smad7；VEGF；表達(dá)

胃癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居我國(guó)各類(lèi)腫瘤的首位。胃癌的發(fā)生、發(fā)展是由多種原癌基因的活化及多種抑癌基因的失活造成的，是一個(gè)涉及多因素多步驟的過(guò)程［1］。研究表明，胞漿蛋白Smads是傳導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF β）信號(hào)通路關(guān)鍵的信號(hào)傳導(dǎo)分子［2-3］。其中，Smads蛋白家族中的Smad3、Smad7在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用，成為目前腫瘤研究的熱點(diǎn)，倍受人們的關(guān)注。腫瘤的發(fā)生與新生血管的形成密切相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在胃癌發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)被人們所認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)將Smad3、Smad7及VEGF在胃癌中的表達(dá)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 Smad及VEGF的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 Smad、Smad7結(jié)構(gòu)與功能 Smads蛋白由400-500個(gè)氨基酸組成。其分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)中，有3個(gè)功能區(qū)，分別為：（1）N端的MH1區(qū)，可與DNA的CAGAC序列結(jié)合，高度保守；（2）C端的MH2區(qū)；（3）二者之間的連接區(qū)，這一區(qū)域富含脯氨酸，可與轉(zhuǎn)錄輔激活蛋白或輔阻遏物相互作用。其中MH2區(qū)是Smads蛋白的功能效應(yīng)區(qū)，而MH1區(qū)是MH2區(qū)的功能抑制區(qū)。其中有一個(gè)短連接區(qū)（Linker），位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，含有若干個(gè)磷酸化位點(diǎn)，富含脯氨酸。這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路與MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路存在交聯(lián)反應(yīng)［4］。迄今為止，在TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路特異性的下游靶分子中，Smads蛋白是唯一被認(rèn)定的。研究發(fā)現(xiàn)，Smads蛋白家族含有8個(gè)成員，它們是Smad1、Smad2、Smad3、Smad4、Smad5、Smad6、Smad7及Smad8。以結(jié)構(gòu)和功能不同為分類(lèi)依據(jù)，Smads蛋白家族大體可以分為以下三類(lèi)：

1.1.1 通用型Smads（Co-Smads）：目前惟一被發(fā)現(xiàn)的Co-Smads是Smad4，因?yàn)镾mad4缺乏SSXS結(jié)構(gòu)，所以不能被磷酸化。但是，Smads家族其它成員與Smad4相互作用后，可以形成比較穩(wěn)定的異源寡聚體，這種異源寡聚體轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)部后，可以起到調(diào)節(jié)目的基因轉(zhuǎn)錄的作用。

1.1.2 膜受體激活型Smads（R-Smads）：主要包括Smads1、Smads2、Smads3、Smads5和Smads8。C端的MH2區(qū)存在SSXS結(jié)構(gòu)是這一類(lèi)型受體的共同特點(diǎn)，這個(gè)結(jié)構(gòu)能被活化的TβRI磷酸化，并可與TGF β受體直接作用。一旦MH1區(qū)的抑制作用被解除，它就能和通用型的Smad結(jié)合，從而變成二聚體，轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)部，起到傳導(dǎo)特異性信號(hào)的作用。TGF-β和活素類(lèi)通路信號(hào)由Smad2和Smad3負(fù)責(zé)介導(dǎo)，而B(niǎo)MPs通路的信號(hào)則由Smad1、Smad5和Smad8介導(dǎo)。

1.1.3 抑制型Smads（I-Smads）：包括Smad6和Smad7兩種，它們是TGF β-Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子［5］，其作用有兩個(gè)方面，一是對(duì)受體介導(dǎo)的R-Smads磷酸化起干擾作用，二是對(duì)R-Smads和Co-Smads形成復(fù)合物起阻斷作用。通過(guò)這兩種作用，可以阻止TGF β的生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。其中對(duì)BMP信號(hào)傳導(dǎo)起干擾作用的是Smad6，對(duì)TGF-β和激活素信號(hào)傳導(dǎo)起干擾作用的是Smad7［6］。

1.2 VEGF的結(jié)構(gòu)和功能 VEGF的相對(duì)分子質(zhì)量46000 Da，它是一種二聚體糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上，它是由二硫鍵組成的2條相同的多肽鏈。人類(lèi)VEGF基因含有7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子，位于染色體6p21基因，可以編碼5種亞型， 不同的亞型作用也不盡相同，其作用取決于所處的部位［7］。VEGF是一種多功能的細(xì)胞因子，可由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)VEGF家族包括7個(gè)成員，即VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PIGF（Placeta Growth Factor，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子）［8］。VEGF-A發(fā)現(xiàn)最早，不但在組織和細(xì)胞中含量最豐富，且功能最強(qiáng)，故大多數(shù)文獻(xiàn)中的VEGF即指VEGF-A。

VEGF的作用主要有以下幾個(gè)方面：（1）促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂素的一種，具有特異性，可以促進(jìn)動(dòng)脈、靜脈及淋巴管來(lái)源的內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)［9］。目前發(fā)現(xiàn)，VEGF-A165和VEGF-A121能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管的形成。（2）增加血管的通透性。VEGF還可以增加毛細(xì)血管后微靜脈和小靜脈的通透性，從而使血漿蛋白從胞內(nèi)滲漏到細(xì)胞外基質(zhì)，其中包括凝血因子纖維蛋白原、纖維黏連蛋白、血漿酶原等，為新生血管形成和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)［10］。（3）促進(jìn)血管支撐物的生成。血管支撐物的主要來(lái)源是血漿蛋白凝塊，血漿蛋白凝塊的來(lái)源是滲漏到血管外的血漿蛋白，血漿蛋白在尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA）和組織型纖溶酶原激活因子（tPA）及尿激酶型纖溶酶等作用下形成血漿蛋白凝塊，而血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)上述3種因子的表達(dá)正是在VEGF誘導(dǎo)下完成的。（4）抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。對(duì)VEGF表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞增殖組與對(duì)照組之間的研究表明［11］，在細(xì)胞凋亡的數(shù)目上有明顯的下降。

2 Smad3、Smad7及VEGF與胃癌

2.1 Smad3與胃癌 Smads蛋白能將TGF-β信號(hào)從細(xì)胞外傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，是TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路中的重要組成成員。如果Smads的表達(dá)缺失或突變，則可以使TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的傳遞發(fā)生中斷，從而導(dǎo)致許多惡性腫瘤的發(fā)生/發(fā)展。在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌中，在染色體15q21-22區(qū)域，發(fā)生等位缺失的情況非常常見(jiàn)，而Smad3恰恰定位在這個(gè)區(qū)域。如果鼠缺失Smad3基因，那么它將非常有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌和轉(zhuǎn)移性指腸癌。癌蛋白c-Ski的擴(kuò)增、融合蛋白AML/Evil的擴(kuò)增和AML/MDS/Evi-1的擴(kuò)增可以導(dǎo)致Smad3的功能性失活［12］。Wang等［13］應(yīng)用PCR-SSCP技術(shù)檢測(cè)36例人卵巢癌標(biāo)本中的Smad3基因發(fā)現(xiàn)，在103位密碼子呈現(xiàn)多態(tài)性的Smad3基因在卵巢癌的標(biāo)本中占15例，其與卵巢癌的關(guān)系目前還不是很清楚，Smad3基因在這些標(biāo)本中沒(méi)有氨基酸的改變。Smad3表達(dá)受Smad3抑制子的調(diào)節(jié)，一旦這種調(diào)節(jié)出現(xiàn)錯(cuò)誤，其后果是造成Smad3的功能性失活。以血液惡性腫瘤為例，如果惡性腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)了選擇性的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，那么可以肯定的是Smad3的活性受到了抑制。也有研究報(bào)道，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路不能抑制Smad3表達(dá)缺失的胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但是，一旦我們將Smad3基因重新導(dǎo)入到胃癌細(xì)胞之后，就又能發(fā)現(xiàn)新的生長(zhǎng)抑制作用［14］。

2.2 Smad7與胃癌 Smad7是TGF作用的靶基因之一，可在TGF-β/Smad信號(hào)通路進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，維持TGF-β信號(hào)通路的平衡，并可抑制該通路發(fā)揮作用。一旦Smad7表達(dá)失衡，細(xì)胞對(duì)TGF-β的應(yīng)答將會(huì)受到影響，加速細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化。多數(shù)研究表明［15-17］，Smad7對(duì)TGF-β信號(hào)通路起抑制作用，甚至有人把它列為癌基因之列。Smad7表達(dá)的異常將有助于惡性腫瘤的發(fā)生［18］。Leng等［19］報(bào)道，Smad7蛋白表達(dá)與組織的惡性度成正相關(guān)：在正常胃組織和分化程度高的胃癌組織中，Smad7蛋白呈現(xiàn)低表達(dá)；在胃癌組織，尤其是分化程度低的胃癌組織中，Smad7蛋白呈現(xiàn)高表達(dá)。冷愛(ài)民等［20］對(duì)78例胃癌組織和78例正常胃粘膜組織做了對(duì)比檢測(cè)，結(jié)果顯示，Smad7蛋白在胃癌旁組織中的陽(yáng)性表達(dá)明顯低于在胃癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)，隨著胃癌分化程度的降低，其陽(yáng)性表達(dá)率升高，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者smad7陽(yáng)性表達(dá)率高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。陸斌等［21］研究表明，smad7蛋白在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，且與胃癌Lauren分型及分化程度密切相關(guān)。這說(shuō)明了Smad7表達(dá)的增高與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、分化程度、侵襲、轉(zhuǎn)移有密切的關(guān)系。Kim等［22］認(rèn)為，smad7的表達(dá)與患者生存密切相關(guān)，并可作為獨(dú)立的預(yù)后因素。

2.3 VEGF與胃癌 VEGF是最重要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子［23-24］。腫瘤的生長(zhǎng)分為兩個(gè)階段，即無(wú)血管期和血管生成期。在無(wú)血管期階段，腫瘤獲取營(yíng)養(yǎng)和排泄代謝產(chǎn)物的主要方式是與周?chē)M織的彌散，在腫瘤體積較小時(shí)，一但腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新生血管，腫瘤將會(huì)迅速長(zhǎng)大，并有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。在實(shí)體腫瘤中，如果沒(méi)有新生血管生成，那么實(shí)體腫瘤的體積不會(huì)過(guò)于增大。腫瘤細(xì)胞及其宿主細(xì)胞釋放的促血管生成因子和抗血管生成因子共同對(duì)血管生成過(guò)程起作用，因此，血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。

Zhou等［25］對(duì)VEGF基因的多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展與VEGF-634G/C、VEGF+936C/T基因表達(dá)并沒(méi)有顯著的關(guān)系，但卻發(fā)現(xiàn)VEGF+1612AA基因型在胃癌患者中的表達(dá)顯著高于正常組，在非賁門(mén)癌患者和Laurens分型為彌漫型的胃癌患者中，VEGF+1612AA基因型表現(xiàn)為高表達(dá)，而在賁門(mén)癌者和腸型胃癌患者中，VEGF+1612AA基因型表達(dá)相對(duì)低。這就證明，中國(guó)漢族人胃癌發(fā)生、發(fā)展的高危因素之一就是VEGF+1612G/A基因多態(tài)性。以此為依據(jù)，提出一種觀點(diǎn)：胃癌的Lauren's分型在很大意義上取決于地域差異與基因型的差異。無(wú)獨(dú)有偶，Lieto等［26］也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中VEGF陽(yáng)性率明顯高于胃正常組織， 且經(jīng)手術(shù)治療的患者生存時(shí)間與患者VEGF的表達(dá)量呈高度相關(guān)。與胃癌TNM分級(jí)相比，VEGF的表達(dá)量更能準(zhǔn)確地對(duì)胃癌患者預(yù)后做出反映。有研究表明［27］，VEGF在彌漫性胃癌中的促進(jìn)血管生成作用顯著高于對(duì)照組，以VEGF作為靶點(diǎn)的治療方法對(duì)彌漫性胃癌具有更明顯的效果，但對(duì)局限性胃癌效果則較差。Yang等［28］研究結(jié)果表明，處于T1-T2期的患者、無(wú)血管浸潤(rùn)的患者、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，VEGF陽(yáng)性率顯著低于T3-T4期的患者、有血管浸潤(rùn)的患者、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌患者。腫瘤血管形成越豐富、5年生存率越低的患者，其VEGF表達(dá)程度越高。同時(shí)提出：在對(duì)胃癌的基因治療和胃癌預(yù)后的判斷上，VEGF是一個(gè)重要得生物學(xué)指標(biāo)，它也能作為一個(gè)新靶點(diǎn)對(duì)胃癌進(jìn)行基因治療。Han等［29］研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中VEGF-C表達(dá)高于胃正常組織，且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者VEGF-C表達(dá)明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。Deguchi等［30］證實(shí)，在胃癌組織中，VEGF-C和VEGF-D的陽(yáng)性表達(dá)率較高，在無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中，VEGF-C表達(dá)明顯低于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；并指出，在胃癌的淋巴道轉(zhuǎn)移中，VEGF-C和VEGF-D發(fā)揮了重要作用。VEGF-D促進(jìn)腫瘤淋巴管和新生血管的形成、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用主要通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制來(lái)完成［31］。

3 展望

綜上所述， Smad3、Smad7參與了TGF-β的信號(hào)傳導(dǎo)，在胃癌及其它腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。說(shuō)明Smads蛋白可以通過(guò)缺失或突變的方式導(dǎo)致TGF-β的生長(zhǎng)抑制作用消失，導(dǎo)致TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生錯(cuò)誤，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。Smad3和Smad7的異常表達(dá)均被發(fā)現(xiàn)與胃癌的發(fā)生有關(guān)，而且對(duì)胃癌的侵襲與轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。目前，在基因?qū)用嬷委煇盒阅[瘤有了新的途徑，腫瘤靶向治療即是其中的一種。將TGF-β/ Smads信號(hào)通路作為靶點(diǎn)，是臨床基因治療胃癌的一個(gè)新思路。但是，在這個(gè)過(guò)程中還有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究，比如Smad3、Smad7影響TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路、最終導(dǎo)致腫瘤形成的具體機(jī)制，TGF-β從抑制腫瘤形成轉(zhuǎn)換為促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的具體機(jī)制等等。

近年來(lái)，抑制腫瘤血管生成、阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)來(lái)源成為治療胃癌的新方向。VEGF成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)，因?yàn)槟壳鞍l(fā)現(xiàn)的活性和專(zhuān)屬性最強(qiáng)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子就是VEGF［32］。VEGF與胃癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，它是一個(gè)重要的生物學(xué)指標(biāo)，檢測(cè)VEGF對(duì)胃癌的治療及判斷預(yù)后具有重要的參考價(jià)值。

［1］Tahara E.Genetic alteration in human gastrointestinal cancer. The application to molecular diagnosis［J］.Cancer，1995，75（6 Suppl）:1410-1417.

［2］Feng XH，Derynck R.A kinase subdomain of transforming growth factor-beta （TGF-beta） type I receptor determines the TGF-betaintracellular signaling specificity［J］.EMBO J，1997，16（13）: 3912-3923.

［3］張文嵐，邢德利，李廣生.Smad蛋白家族與TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)［J］.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2003，13（3）：178-180.

［4］Javelaud D，Mauviel A.Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-β:implications for carcinogenesis［J］. Oncogene，2005，24（37）: 5742-5750.

［5］Stopa M，Benes V，Ansorge W，et al.Genomic locus and promoter region of rat Smad7， an important antagonist of TGFβsignaling［J］. Mamm Genome，2000，11（2）:169-176.

［6］ten Dijke P，Hill CS.New insights into TGF-beta-Smad signaling［J］.Trends Biochem Sci，2004，29 （5）:265-273.

［7］Artac RA，McFee RM，Smith RA，et al.Neutralization of vascular endothelial growth factor antiangiogenic isoforms is more effective than treatment with proangiogenic isoforms in stimulating vascular development and follicle progression in the perinatal rat ovary［J］.Biol Reprod，2009，81（5）:978-988.

［8］Huang Z，Bao SD.Roles of main pro-and anti-angiogenic factors in tumor angiogenesis［J］.World J Gastroenterol，2004，10（4）:463-470.

［9］Ferrara N，Davis-Smyth T.The biology of vascular endothelial growth factor［J］.Endocr Rev，1997， 18（1）:4-25.

［10］Jalali S，del Pozo MA，Chen K，et al.Integrin-mediated mechanotransduction requires its dynamic interaction with specif ic extracellular matrix （ECM） ligands［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001， 98（3）:1042-1046.

［11］Li Y，F(xiàn)an LQ，Sun Y，et al.Effect of antisurvivin oligodeoxynucleotides on proliferation and apoptosis in gastric cancer cell line BGC-823 and the molecular mechanism［J］.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2011，33（4）:265-269.

［12］de Caestecker MP，Piek E，Roberts AB.Role of TGF-beta signaling in cancer［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92（17）:1388-1402.

［13］Wang D，Kanuma T，Takama F，et al.Mutation analysis of the Smad3 gene in human ovarian cancers ［J］.Int J Oncol，1999，15（5）:949-953.

［14］Han SU，Kim HT，Seong Do，et al.Loss of Smad3 expression increases susceptibility to tumorigenicity in human gastric cancer［J］.Oncogene，2004，23（7）:1333-1341.

［15］霍艷英.TGF-β及Smads信號(hào)在癌癥中的作用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)-腫瘤學(xué)分冊(cè)，2002，29（3）：163.

［16］季國(guó)忠，趙志泉，繆林，等.TGF-β1、TGF-β 1RⅡ、NF-kB在肝細(xì)胞癌血管形成中的作用及機(jī)制探討［J］.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22（12）：729-731.

［17］Kleeff J，Ishiwata T， Maruyama H，et al.The TGF-beta signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer［J］. Oncogene，1999，18（39）:5363-5372.

［18］Lee EO，Kang JL，Chong YH.The amyloid-beta peptide suppresses transforming growth factor- beta1-induced matrix metalloproteinase-2 production via Smad7 expression in human monocytic THP-1 cells［J］.J Biol Chem，2005，280（9）:7845- 7853.

［19］Leng A，Liu T，He Y，et al.Smad4/Smad7 balance:a role of tumorigenesis in gastric cancer［J］.Exp Mol Pathol，2009， 87（1）:48-53.

［20］冷愛(ài)民，劉霆，李乾，等.Smad4及Smad7在胃癌組織中的表達(dá)研究［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，35（1）：5-9.

［21］陸斌，周永寧，李強(qiáng)，等.胃癌組織TGF-Β RⅡ、Smad4、Smad7的表達(dá)及其與臨床病理特征和生存的關(guān)系［J］.癌癥，2009，28（5）：538-542.

［22］Kim JY，Park DY，Kim GH，et al.Smad4 expression in gastric adenoma and adenocarcinoma:frequent loss of expression indiffuse type of gastric adenocarcinoma［J］.Hstol Histopathol，2005，20 （2）:543-549.

［23］沈承瀾，沈振斌，陳偉東.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1在胃癌中的表達(dá)及其對(duì)預(yù)后影響的研究［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13（8A）：2460-2466.

［24］K?sem M，Tuncer I，Kotan C，et al.Significance of VEGF and microvascular density in gastric carcinoma［J］.Hepatogastroenterology，2009，56（93）:1236-1240.

［25］Zhou Y，Li N，Zhuang W，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF） gene polymorphisms and gastric cancer risk in a Chinese Han population［J］.Mol Carcinog，2011，50（3）:184-188.

［26］Lieto E，F(xiàn)erraraccio F，Orditura M，et al.Expression of vascular endothelial growth factor （VEGF） and epidermal growth factor receptor （EGFR） is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients［J］. Ann Surg Oncol，2008，15（1）:69-79.

［27］Suzuki S，Dobashi Y，Hatakeyama Y，et al.Clinicopathologicalsignificance of platelet-derived growth factor （PDGF）-B and vascular endothelial growth factor- A expression，PDGF receptor-β phosphorylation，and microvessel density in gastric cancer［J］. BMC Cancer，2010，10:659.

［28］Yang Q，Ye ZY，Zhang JX，et al.Expression of matrix metalloproteinase-9 mRNA and vascular endothelial growth factor protein in gastric carcinoma and its relationship to its pathological features and prognosis［J］. Anat Rec （Hoboken），2010，293（12）:2012-2019.

［29］Han FH，Li HM，Zheng DH，et al.The effect of the expression of vascular endothelial growth factor （VEGF）-C and VEGF receptor-3 on the clinical outcome in patients with gastric carcinoma ［J］.Eur J Surg Oncol，2010，36（12）:1172-1179.

［30］Deguchi K，Ichikawa D，Soga K，et al.Clinical signifi cance of vascular endothe lial growth factors C and D and chemokine receptor CCR7 in gastric cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（6）: 2361-2366.

［31］Tanaka M，Kitadai Y，Kodama M，et al.Potential role for vascular endothelial growth factor-D as an autocrine factor for human gastric carcinoma cells［J］.Cancer Sci，2010，101（10）:2121- 2127.

［32］Hsueh C，Lin JD，Wu IC，et al.Vascular endothelial growth factors and angiopoietins in presentations and prognosis of papillary thyroid carcinoma［J］.J Surg Oncol，2011，103（5）:395-399.

（綜述講座欄目編輯：張玉亭）

R735.2

A

1004-6879（2016）03-0249-05

（2015-09-19）