張　松，張　揚(yáng)，楊　芳，錢(qián)　琳

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院：1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.感染科；3.神經(jīng)內(nèi)科；4.腫瘤科，成都 610072)

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烏拉地爾致可逆性嚴(yán)重血小板減少1例

張松1，張揚(yáng)2，楊芳3，錢(qián)琳4

(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院：1.重癥醫(yī)學(xué)科；2.感染科；3.神經(jīng)內(nèi)科；4.腫瘤科，成都 610072)

烏拉地爾屬選擇性α受體阻滯劑，具有降壓作用。自從在我國(guó)上市后，其應(yīng)用越加廣泛，既往認(rèn)為其安全性較好，故其不良反應(yīng)未得以重視。而本報(bào)道發(fā)現(xiàn)其有致血小板重度減少的潛在風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

患者，男，75歲。因“頸椎病”于2014年10月28日在本院骨科行全身麻醉下“頸4/5椎間盤(pán)摘除、cage置入+頸6椎體次全切、頸5/6、6/7椎間盤(pán)摘除+鈦網(wǎng)植骨融合鋼板螺釘固定”手術(shù)。術(shù)后拔管時(shí)患者出現(xiàn)呼吸困難，血氧飽和度下降，考慮存在喉頭水腫及上氣道梗阻，再次行氣管插管后轉(zhuǎn)入ICU。既往有2型糖尿病史。否認(rèn)血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史。轉(zhuǎn)入ICU后查血常規(guī)、腎功能、DIC全套均無(wú)明顯異常，予以有創(chuàng)機(jī)械通氣，抗感染，控制血糖等治療?；颊哂?1月13日突發(fā)胸部撕裂樣疼痛、難以忍受，心率增至110次/分，收縮壓升至160 mm Hg，行CT檢查提示“主動(dòng)脈夾層 DeBakey Ⅰ型？”。因家屬不同意CT血管造影(CTA)，故采取保守治療。據(jù)病情予芬太尼鎮(zhèn)痛，比索洛爾、艾司洛爾控制心率，硝普鈉、硝酸甘油、苯磺酸氨氯地平、貝那普利、哌唑嗪嚴(yán)格控制血壓。12月3日患者再次出現(xiàn)劇烈胸痛，并延伸至腹部，同時(shí)心率增至120次/分，血壓上升至180 mm Hg。復(fù)查血常規(guī)示：血紅蛋白78 g/L、血小板154×109/L；腎功能示：血肌酐174 μmol/L。因血肌酐及小便較之前明顯改變，考慮可能為夾層撕裂層面擴(kuò)大影響腎臟功能，故予以烏拉地爾起始3 μg·kg-1·min-1泵入聯(lián)合硝普鈉降壓。同日，因雙側(cè)上肢不對(duì)稱腫脹，查D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)明顯上升，而凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)變化無(wú)特殊；血管彩超提示“右側(cè)頭靜脈稍強(qiáng)回聲充填，多為血栓形成”，遵血管外科意見(jiàn)予依諾肝素(3 000 iu 1次/天)、地奧司明(500 mg 2次/天)、前列地爾(20 μg 1次/天)。持續(xù)用藥至12月5日，復(fù)查血小板、D-二聚體、FDP均下降，其中血小板僅有95×109/L，降幅最大，而PT、APTT、FIB無(wú)特殊變化?？紤]肝素相關(guān)性血小板減少癥，隨即停用依諾肝素。停用后血小板計(jì)數(shù)仍呈進(jìn)行性下降，分別于12月18日、24日查血小板示62×109/L、34×109/L。12月24日查骨髓象示：巨核細(xì)胞呈輕度增生、產(chǎn)板大致正常；外周血未見(jiàn)紅細(xì)胞碎片。檢查自身免疫抗體譜及脾臟均無(wú)異常。在排除嚴(yán)重出血及感染可能后，對(duì)藥物說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了全面檢索，并發(fā)現(xiàn)極個(gè)別病例在用烏拉地爾時(shí)可出現(xiàn)血小板減少，隨即停用，因無(wú)出血傾向并未輸注血小板。分別于12月26日、28日查血小板示57×109/L、88×109/L。因停用烏拉地爾后血壓難以控制，再次予以烏拉地爾聯(lián)合降壓，12月29日查血小板又降至67×109/L，停用后1周查血小板又升至115×109/L。后家屬出于經(jīng)濟(jì)因素考慮放棄治療，患者死亡。

2討論

主動(dòng)脈夾層(aortic dissection,AD)屬臨床急重癥，其起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥重、病死率高。如果未及時(shí)進(jìn)行治療，容易導(dǎo)致動(dòng)脈的分離延伸、破裂及出血。有研究顯示，1/3的急性AD患者在最初的24 h內(nèi)死亡，1/2的患者將在48 h內(nèi)死亡[1]。目前針對(duì)AD的藥物治療，主要是鎮(zhèn)痛及降壓治療，其治療原則主要是降低左心室射血速度和收縮壓[2]。在擴(kuò)張外周阻力血管、降低血壓的藥物中，烏拉地爾具有起效快，持續(xù)時(shí)間適中，降壓的速度和幅度容易調(diào)控，不影響圍術(shù)期的靶器官灌注，無(wú)冠脈竊血現(xiàn)象等諸多優(yōu)勢(shì)。有關(guān)共識(shí)推薦：若合并急性或慢性腎功能不全的AD時(shí)，烏拉地爾可作為替代硝普鈉降壓治療的理想選擇[3]。

針對(duì)此病例，患者既往無(wú)血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史，而在使用烏拉地爾、依諾肝素等后的較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了血小板顯著減少(95×109/L)。由于其他藥物均系入院后長(zhǎng)期使用，考慮血小板減少發(fā)生的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，只有烏拉地爾及依諾肝素最為可疑。在有關(guān)研究中，已證實(shí)血小板減少系肝素的常見(jiàn)不良反應(yīng)[4-5]。因此，優(yōu)先考慮可能性更大的依諾肝素，但停藥后血小板仍進(jìn)行性下降。有研究認(rèn)為，遲發(fā)型肝素相關(guān)性血小板減少癥可發(fā)生在肝素停用后的5～15 d[6]，而在停用肝素20 d后，血小板仍呈下降趨勢(shì)(最低降至34×109/L)。

本例患者PT、APTT、FIB、自身免疫抗體譜等均無(wú)異常，骨髓象顯示巨核細(xì)胞功能及數(shù)量大致正常，外周血未見(jiàn)紅細(xì)胞碎片，并且排除了脾大、出血及感染可能。隨即同時(shí)停用烏拉地爾，在隨后的5 d內(nèi)連續(xù)兩次復(fù)查血小板進(jìn)行性升高(最高88×109/L)?？紤]到病情需要，以及烏拉地爾降壓的有效性，繼續(xù)予以烏拉地爾治療，當(dāng)日復(fù)查血小板又降至67×109/L，提示再激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；而停用1周后又升至115×109/L，說(shuō)明這種血小板減少是可逆的，并且與血小板生存周期7～14 d相一致[7]。此患者既往無(wú)血小板減少相關(guān)病史，用藥前血小板計(jì)數(shù)正常(154×109/L)，并且可以排除急性造血功能停滯、彌散性血管內(nèi)凝血，血栓性血小板減少性紫癜，脾大，感染，出血等，以上特點(diǎn)均提示該患者的血小板減少系烏拉地爾引起。

烏拉地爾系選擇性α受體阻滯劑的一種，其降壓作用同時(shí)具有中樞和外周機(jī)制，其中主要的是外周機(jī)制[8]。臨床報(bào)道鹽酸烏拉地爾最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、煩燥、惡心、嘔吐、乏力、出汗、心悸、心律不齊，以及上胸部壓迫感或呼吸困難等癥狀，其機(jī)制多與血壓下降過(guò)快有關(guān)[9]。本藥說(shuō)明書(shū)尚提示：極個(gè)別病例在口服本藥時(shí)可出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)減少，但遺憾的是后續(xù)的血清免疫學(xué)研究未能證實(shí)二者的因果關(guān)系。經(jīng)在CNKI、Pubmed等國(guó)內(nèi)外權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，尚未發(fā)現(xiàn)烏拉地爾導(dǎo)致血小板減少的系統(tǒng)研究，更無(wú)揭示其作用機(jī)制者。目前認(rèn)為，藥源性血小板減少癥，按發(fā)病機(jī)制大致可分為骨髓抑制性、免疫性及非免疫性[10-11]。其中免疫性血小板減少癥一般是具有抗原性的特定藥物進(jìn)入機(jī)體后，機(jī)體可產(chǎn)生藥物依賴性抗體，后者作用于血小板致其破壞。既往研究表明，烏拉地爾能抑制5-HT、腎上腺素等誘發(fā)的血小板聚集，或具有血小板抑制作用[12-13]?？梢酝茰y(cè)，在某些敏感性患者中，烏拉地爾或與其他血小板抑制劑相似，通過(guò)上述免疫性(半抗原型、免疫復(fù)合物型及自身免疫型)機(jī)制而導(dǎo)致血小板減少，而非骨髓抑制。

本品自在我國(guó)上市后，其應(yīng)用越加廣泛，既往認(rèn)為其安全性較好，故其不良反應(yīng)未得以重視。而本報(bào)道發(fā)現(xiàn)其有致血小板重度減少的潛在風(fēng)險(xiǎn)，即便這種現(xiàn)象或是可逆的，也有可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，故在使用中應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，以對(duì)其做到早診斷、早治療，杜絕不良事件的發(fā)生。

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作者簡(jiǎn)介：張松(1985-)，住院總醫(yī)師，碩士研究生，主要從事急診與危重病的診治研究。

doi:·短篇及病例報(bào)道·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.051

[中圖分類號(hào)]R558.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)18-2590-02

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-24)