王愛平萬喆顧軍徐金華李明席麗艷郝飛張建中趙廣姚晨王蕊0劉博0王玉梅0李若瑜(.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科,皮膚病分子診斷北京市重點(diǎn)實驗室,北京000;.上海長海醫(yī)院皮膚科,上海00;.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科,上海0000;.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科,上海000;.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科,廣州00;.中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,重慶000;.北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科,北京000;.中國人民解放軍空軍總醫(yī)院皮膚科,北京000;.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室,北京000;0.江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,徐州00)

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1%氟曲馬唑乳膏治療足癬療效和安全性評價

王愛平1萬喆1顧軍2徐金華3李明4席麗艷5郝飛6張建中7趙廣8姚晨9王蕊10劉博10王玉梅10李若瑜1
(1.北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科,皮膚病分子診斷北京市重點(diǎn)實驗室,北京100034;2.上海長海醫(yī)院皮膚科,上海200433;3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科,上海200040;4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科,上海200032;5.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院皮膚科,廣州510120;6.中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科,重慶400038;7.北京大學(xué)人民醫(yī)院皮膚科,北京100044;8.中國人民解放軍空軍總醫(yī)院皮膚科,北京100036;9.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室,北京100034;10.江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,徐州221009)

【摘要】目的 評價1%氟曲馬唑乳膏治療足癬的療效及安全性。方法 采用多中心、隨機(jī)、雙盲、非劣效臨床試驗,每天1次外用,療程4周。結(jié)果 主要療效4周時的總有效率氟曲馬唑組為71.43%,聯(lián)苯芐唑組為64.81%(P=0.190)。在6周時(停藥后2周),總有效率分別為82.61%和71.60%(P=0.018);真菌清除率分別為86.16%和77.50%(P=0.045);臨床有效率分別為93.43%和91.58%(P=0.504)。與研究藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率氟曲馬唑組2.44%,聯(lián)苯芐唑組2.46% (P=1.000),主要表現(xiàn)為用藥局部皮膚刺激。結(jié)論 1%氟曲馬唑乳膏治療足癬有效安全,4周時總療效非劣效于1%聯(lián)苯芐唑乳膏,但在6周時總療效優(yōu)于1%聯(lián)苯芐唑乳膏,主要體現(xiàn)在真菌學(xué)療效方面。

【關(guān)鍵詞】氟曲馬唑;聯(lián)苯芐唑;足癬;療效;安全性

[Chin J Mycol,2016,11(1):28-32]

氟曲馬唑(Flutrimazole)屬于咪唑類抗真菌藥物,1995年在西班牙上市,主治淺部真菌病。按照國家食品藥品監(jiān)督管理局2012L00635號批件要求,本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照臨床試驗評價江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司研發(fā)的1%氟曲馬唑乳膏治療足癬的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與排除

入選標(biāo)準(zhǔn) 已經(jīng)閱讀受試者須知,愿意且能夠按照方案的要求用藥并及時復(fù)診;同意簽署書面知情同意書;年齡在18～65周歲的男女患者;經(jīng)臨床及真菌鏡檢確診的足癬患者,且臨床癥狀和體征總積分≥3,同時做真菌培養(yǎng);育齡期婦女妊娠試驗陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn) 角化過度型足癬及合并甲真菌病者;患處并發(fā)有其他明顯的可能會影響到療效評價的皮膚病者;已知對咪唑類藥物或乳膏基質(zhì)有過敏史者;已知免疫功能嚴(yán)重低下,或需長期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者;患有嚴(yán)重的心、肝、腎臟疾病者,或肝酶升高超過正常值上限的1.5倍;患有遺傳性或獲得性凝血障礙者;患有嚴(yán)重的神經(jīng)、精神、內(nèi)分泌疾病(如糖尿病)者;治療前4周內(nèi)曾系統(tǒng)應(yīng)用過抗真菌藥物;治療前4周內(nèi)曾參加過其他藥物臨床試驗者;治療前2周內(nèi)曾局部應(yīng)用過抗真菌藥物者;懷孕、哺乳或使用不適當(dāng)避孕措施的婦女;有藥物濫用史者。

1.2 藥品、用藥方法與療程

試驗藥為1%氟曲馬唑乳膏(由江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)),批號20120701,規(guī)格10 g/支。對照藥為1%聯(lián)苯芐唑乳膏(商品名美克,由德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)),批號BJ08412,規(guī)格10 g/支?；颊邔⑺幬锞鶆蛲磕ㄓ诨继幖捌淦p周圍3 cm處,每日1次,療程4周,停藥后再隨訪2周。

1.3 觀察項目

臨床癥狀/體征觀察 在0(治療前)、2周(治療中)、4周(停藥時)和6周(停藥后2周)分別進(jìn)行評分。臨床體征包括紅斑、丘皰疹、鱗屑、浸漬、皸裂,均按嚴(yán)重程度級別來評分,0分=無,1分=輕度,2分=中度,3分=重度。臨床癥狀包括瘙癢,其程度按0=無瘙癢;1=輕度瘙癢,輕微意識到,容易忍受,不需搔抓;2=中度瘙癢,明顯意識到,受困擾但能忍受,有時搔抓;3=嚴(yán)重瘙癢,難以忍受,影響日?；顒雍退?經(jīng)常搔抓。

病原學(xué)觀察 在0、2周、4周和6周分別進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)。真菌培養(yǎng)陽性者,菌株鑒定到種水平,并參照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)制定的M38-A2(皮膚癬菌)和M27-A3(酵母菌)微量液基稀釋法進(jìn)行菌株最低抑菌濃度(Minimum Inhibitory Concentration,MIC)測定。

采用SPSS 20.0軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（±s）表示，采用 t或 F 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

實驗室檢查 在0、4周時分別進(jìn)行,血常規(guī)包括WBC、RBC、HGB、PLT;尿常規(guī)包括尿蛋白、尿糖、WBC、RBC;血生化包括ALT、AST、BUN、CR;育齡期女性患者進(jìn)行尿妊娠試驗。

同時詳細(xì)記錄患者用藥后的不良事件和合并用藥。

1.4 療效評價

臨床療效 按痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效四級標(biāo)準(zhǔn)判定,痊愈即臨床癥狀和體征全部消退;顯效即臨床癥狀和體征消退60%～99%;好轉(zhuǎn)即臨床癥狀和體征消退20%～59%;無效即臨床癥狀和體征消退＜20%或繼續(xù)加重。痊愈率和顯效率合計為臨床有效率。

真菌學(xué)療效 包括真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率、真菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和真菌清除率,真菌清除率按清除、未清除二級標(biāo)準(zhǔn)判定,真菌清除即真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性;未清除即真菌鏡檢和(或)培養(yǎng)陽性。

總體療效 對臨床和真菌學(xué)療效進(jìn)行綜合判斷,按有效、無效二級標(biāo)準(zhǔn)判定。當(dāng)臨床療效和真菌學(xué)療效不一致時,臨床療效服從于真菌學(xué)療效。有效即臨床癥狀和體征痊愈或顯效,真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性;無效即臨床癥狀和體征好轉(zhuǎn)或無效,真菌鏡檢和(或)培養(yǎng)陽性。

主要療效為治療4周時的總有效率。次要療效包括各時間點(diǎn)臨床痊愈率、臨床有效率、真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率、真菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率、真菌清除率、總有效率。

1.5 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 10.0及SAS軟件包處理。采用雙側(cè)檢驗,P≤0.05將被認(rèn)為所檢驗的差別有統(tǒng)計學(xué)意義。主要療效采用非劣效性檢驗,根據(jù)我國文獻(xiàn)報道[1-4]1%聯(lián)苯芐唑乳膏治療足癬4周的總有效率約為85%,取非劣效標(biāo)準(zhǔn)δ=12%。采用考慮中心分層因素的CMH卡方進(jìn)行組間比較,并計算兩組達(dá)有效率差95%可信區(qū)間,率差可信區(qū)間下限和-12%進(jìn)行比較,如大于該界值則為非劣效。次要療效組間比較等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗,計數(shù)資料比較采用卡方檢驗或精確概率檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共入組413例,氟曲馬唑組207例,聯(lián)苯芐唑組206例。其中FAS集404例,兩組分別為204例和200例;PPS集389例,兩組分別為199例和190例;SS集408例,兩組分別為205例和203例。

提前中止研究20例,其中失訪8例,氟曲馬唑組和聯(lián)苯芐唑組各4例;不良事件9例,兩組分別2例和7例;違背試驗方案3例,兩組分別2例和1例。脫落17例,兩組分別6例(2.90%)和11例(5.34%);剔除8例,兩組分別3例(1.45%)和5 例(2.43%),脫落率和剔除率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

氟曲馬唑組男103例(50.49%),女101例(49.51%),聯(lián)苯芐唑組男104例(52.00%),女96 例(48.00%)。平均年齡氟曲馬唑組38.83±12.76 歲,聯(lián)苯芐唑組38.33±13.11歲。平均病程氟曲馬唑組5.67±6.33年,聯(lián)苯芐唑組6.56±6.84年。臨床癥狀/體征積分氟曲馬唑組5.74±1.98,聯(lián)苯芐唑組5.66±1.97。性別、年齡、病程、疾病嚴(yán)重程度兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但合并疾病氟曲馬唑組(12.25%)高于聯(lián)苯芐唑組(5.5%)(P= 0.017)。

真菌培養(yǎng)陽性326例,陽性率80.7%,有9例為混合感染,其中紅色毛癬菌與指(趾)間毛癬菌混合1例,紅色毛癬菌與念珠菌屬混合3例,紅色毛癬菌與毛孢子菌屬混合1例,紅色毛癬菌與念珠菌屬、酵母菌混合1例,紅色毛癬菌與念珠菌屬、毛孢子菌屬、酵母菌混合1例,念珠菌屬與酵母菌混合1例,酵母菌與隱球菌屬混合1例。因此,共分離出菌種338株,其中紅色毛癬菌264株(78. 1%),指(趾)間毛癬菌35株(10.4%),絮狀表皮癬菌1株(0.3%),念珠菌屬28株(8.3%),毛孢子菌屬5株(1.5%),酵母菌4株(1.2%),隱球菌屬1株(0.3%)。真菌培養(yǎng)陽性率及菌種分布兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 療效評價

臨床療效 臨床有效率在2周時氟曲馬唑組為39.60%(P=0.638),聯(lián)苯芐唑組為37.50%;4周時分別為83.58%和84.02% (P=0.868);6周時分別為93.50%和91.75%(P=0.504)。在各時間點(diǎn)臨床有效率兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

真菌學(xué)療效 真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率在2周時氟曲馬唑組為61.19%,聯(lián)苯芐唑組為59.39%(P=0. 721);4周時分別為85.07%和81.44% (P=0. 351);6周時分別為90.50%和82.47% (P=0. 019)。真菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率在2周時氟曲馬唑組為78. 26%,聯(lián)苯芐唑組為73.46% (P=0.332);4周時分別為89.38%和87.50% (P=0.620);6周時分別為93.71%和86.88%(P=0.040)。真菌清除率在2周時氟曲馬唑組為50.31%,聯(lián)苯芐唑組為51. 85% (P=0.818);4周時分別為80.00%和75. 00% (P=0.284);6周時分別為86.16%和77. 50%(P=0.045)。真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率、培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和清除率在2周和4周時兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但在6周時兩組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

總療效 總有效率在2周時氟曲馬唑組為19. 88%,聯(lián)苯芐唑組為23.46% (P=0.494);4周時分別為71.43%和64.81% (P=0.190);6周時分別為82.61%和71.60%(P=0.018)?？傆行试?周和4周時兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但在6周時兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。主要療效為4周時的總有效率,氟曲馬唑組總有效率非劣效于聯(lián)苯芐唑組,但本研究兩組總有效率結(jié)果均比預(yù)估的要低。

2.3 安全性評價

氟曲馬唑組有10例(4.88%)發(fā)生不良事件11例次,聯(lián)苯芐唑組有7例(3.45%)發(fā)生不良事件7例次(P=0.622)。其中氟曲馬唑組有1例,聯(lián)苯芐唑組有4例因不良事件而退出研究。判斷與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)氟曲馬唑組有5例(2. 44%),聯(lián)苯芐唑組有5例(2.46%)(P=1.000)。氟曲馬唑組主要表現(xiàn)為用藥后局部皮膚燒灼感2 例,刺痛2例,刺激1例,其中有1例刺痛者退出研究。聯(lián)苯芐唑組主要表現(xiàn)為用藥后局部皮膚燒灼感4例,胸部憋氣1例,其中1例憋氣者退出研究。不良事件發(fā)生率兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 MIC測定

氟曲馬唑?qū)ζつw癬菌的體外抗菌活性與聯(lián)苯芐唑相似,但對指(趾)間毛癬菌的抗菌活性明顯優(yōu)于聯(lián)苯芐唑(見表1)。

表1 氟曲馬唑和聯(lián)苯芐唑?qū)?77株皮膚癬菌的體外抗真菌活性Tab.1 In vitro antifungal activity of flutrimazole and bifonazole against 277 dermatophytes

本研究也分離出35株酵母菌,主要為念珠菌屬(25株)和毛孢子菌屬(7株)。對念珠菌屬氟曲馬唑的MIC值為0.031～16μg/m L,GM值為4.339 μg/m L;聯(lián)苯芐唑分別為1～16μg/m L和11.24 μg/m L(P=0.000)。對毛孢子菌屬氟曲馬唑分別為0.031～8μg/m L和1.37μg/m L;聯(lián)苯芐唑分別為0.5～16μg/m L和4.071μg/m L(P=0.031)。對念珠菌屬和毛孢子菌屬M(fèi)IC GM值兩藥比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

氟曲馬唑抗真菌作用機(jī)制同其他咪唑類藥物一樣,具有廣譜抗菌活性,尤其對皮膚癬菌及酵母菌有強(qiáng)的抗菌活性,對大多數(shù)真菌的MIC值為0. 025～5.0 mg/L[5];亦具有抗炎特性[6]。氟曲馬唑具有親角質(zhì)性[7],因此,系統(tǒng)吸收很少,無全身副作用[8-9]。研究顯示1%氟曲馬唑乳膏每天1次和每天2次治療皮膚癬菌病療效和安全性相似,但每天1次用藥提高了患者的依從性[10]。Alomar等[11]隨機(jī)雙盲研究顯示1%氟曲馬唑乳膏或1%聯(lián)苯芐唑乳膏每天1次治療皮膚真菌病,在治療4周時總有效率1%氟曲馬唑乳膏73%,1%聯(lián)苯芐唑乳膏65%(P=0.05)。本研究4周時總有效率分別為71.43%和64.81% (P=0.190),結(jié)果與文獻(xiàn)報道相似。但本研究顯示在停藥后2周的總有效率分別為83.54%和71.97%(P=0.018),說明1%氟曲馬唑乳膏治療足癬在停藥后2周的總有效率優(yōu)于1%聯(lián)苯芐唑乳膏。本研究顯示在2周、4周和6周時的臨床療效,在2周、4周時的真菌學(xué)療效1%氟曲馬唑乳膏和1%聯(lián)苯芐唑乳膏療效相似,但在6周時真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率、真菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及真菌清除率1%氟曲馬唑乳膏明顯優(yōu)于1%聯(lián)苯芐唑乳膏,說明1%氟曲馬唑乳膏在治療足癬方面的療效優(yōu)勢主要體現(xiàn)在對真菌學(xué)療效方面。

對本研究分離菌的體外藥敏試驗顯示氟曲馬唑?qū)ζつw癬菌的抗菌活性與聯(lián)苯芐唑相似,但對指(趾)間毛癬菌(原名須癬毛癬菌)的抗菌活性明顯優(yōu)于聯(lián)苯芐唑。本研究中也分離出一些酵母菌,盡管菌株數(shù)偏少,但結(jié)果顯示氟曲馬唑?qū)δ钪榫鷮俸兔咦泳鷮俚目咕钚悦黠@優(yōu)于聯(lián)苯芐唑。綜合看來,體內(nèi)外的抗真菌作用研究結(jié)果一致,說明氟曲馬唑的藥物后效應(yīng)主要體現(xiàn)在其具有良好的抗真菌作用,這一點(diǎn)要優(yōu)于聯(lián)苯芐唑。

氟曲馬唑耐受性好,輕度局部不良反應(yīng)發(fā)生率為5%,表現(xiàn)為用藥局部刺激或燒灼感[11]。本研究與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)率1%氟曲馬唑乳膏為2. 44%,與1%聯(lián)苯芐唑乳膏2.46%結(jié)果相似。不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為用藥后局部皮膚出現(xiàn)燒灼感、刺痛和刺激,亦與文獻(xiàn)報道相似。

1%氟曲馬唑乳膏每日一次外用療程4周治療足癬有效安全,在停藥時總有效率非劣效于1%聯(lián)苯芐唑乳膏,但在停藥后2周總有效率優(yōu)于1%聯(lián)苯芐唑乳膏,主要體現(xiàn)在真菌學(xué)療效方面。

參考文獻(xiàn)

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[本文編輯]王 飛

·消息·

Evaluation of efficacy and safety of flutrimazole cream 1%in the treatment of tinea pedis

WANG Ai-ping1,WAN Zhe1,GU Jun2,XUN Jin-hua3,LI Min4,XI Li-yan5,HAO Fei6,ZHANG Jian-zhong7,ZHAO Guang8,YAO Cheng9,WANG Rui10,LIU Bo10,WANG Yu-mei10,LI Ruo-yu1
(1.Department of Dermatology&venereology,Peking University First Hospital,Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis of Dermatoses,Beijing 100034;2.Department of Dermatology,Changhai Hospital of Shanghai,Shanghai 200433;3.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040;4.Department of Dermatology&venereology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032;5.Department of Dermatology,the Sun Yat-Sen Memorial Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou 510120;6.Department of Dermatology and Venereology, Southwest Hospital,Third Military Medical University,Chongqing 400038;7.Department of Dermatology,Peking University People's Hospital,Beijing 100044;8.Department of Dermatology,Air Force General Hospital of PLA,Beijing 100036;9.Medical Statistics Room,Peking University First Hospital,Beijing 100034;10.Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co.,LTD,Xuzhou 221009)

【Abstract】Objective To evaluation of efficacy and safety of flutrimazole cream 1%in the treatment of tinea pedis.Methods A multicentre,double-blind,randomised,non-inferiority study were conducted.Flutrimazole cream 1% or bifonazole cream 1% were applied once daily for 4 weeks to tinea pedis.Results The primary index of drug efficacy were determined by the total effective rates at week 4,71.43%in the flutrimazole group and 64.81%in bifonazole group(P=0.190).At week 6(week 2 after end of treatment),the total effective rates were 82.61% versus 71.60%(P=0.018),respectively;mycological cure rates were 86.16% versus 77.50%(P=0.045),respectively;the clinical effective rates were 93.50% versus 91.75%(P=0. 504),respectively.Treatment-related adverse events consisted of local skin irritation,occurred in 2.44%versus 2.46%(P=1. 000),respectively.Conclusion This study suggest that flutrimazole cream 1% was effective and safety in the treatment of tinea pedis.Flutrimazole cream 1% was found to be equally effective and non-inferior to bifonazole cream 1%.But the totalbook=29,ebook=33effective rates of flutrimazole cream 1%at week 6 were superior to bifonazole cream 1%,mainly being reflected in the aspect of mycology curative effect.

【Key words】flutrimazole;bifonazole;tinea pedis;efficacy;safety

[收稿日期]2015-06-30

通訊作者:李若瑜,E-mail:lry0660@gmail.com

作者簡介:王愛平,女(漢族),學(xué)士,主任醫(yī)師.E-mail:wangap@medmail.com.cn

【中圖分類號】R 756.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-3827(2016)11-0028-05