鄭慶飛

1928年，英國微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明首次從青霉菌中發(fā)現(xiàn)了具有抗金黃色葡萄球菌活性的青霉素，從此人類進入了抗生素的黃金時代。在第二次世界大戰(zhàn)中，青霉素作為一線藥用抗生素拯救了成千上萬人的性命，名聲大振的“神藥”青霉素的價格曾一度比黃金還要昂貴。

抗生素的準確含義

賽爾曼·瓦克斯曼于1943年從鏈霉菌中分離得到了鏈霉素，并首次系統(tǒng)性地定義了“抗生素”這個概念，作為青霉素后第二個進入臨床使用的抗生素，鏈霉素拯救了無數(shù)結(jié)核病患者，使得中國古代望而生畏的“癆病”從真正意義上得到有效治愈。然而，曾經(jīng)立下汗馬功勞的抗生素在近年來卻屢屢遭受媒體和百姓的非議，那么究竟什么是抗生素？

在生活中，很多人認為具有“抗菌消炎”作用的藥物就是抗生素。但科學(xué)上對抗生素較為完整和準確的定義是指由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產(chǎn)物，是能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。

從定義上可以知道抗生素是一類天然來源的化合物，因此1932年由格哈德·多馬克發(fā)現(xiàn)能夠有效抗菌的人工合成磺胺類藥物——百浪多息，并非真正意義上的抗生素。另外，抗生素的功能也不僅僅局限于“抗菌消炎”，臨床一線抗癌藥物柔紅霉素、放線菌素和博來霉素等都屬于抗生素；基于天然產(chǎn)物化學(xué)骨架通過人工化學(xué)半合成進行結(jié)構(gòu)修飾、改造的化合物也隸屬于抗生素，其中包括基于青霉素結(jié)構(gòu)骨架的氨芐西林、羧芐西林和基于紅霉素結(jié)構(gòu)骨架的羅紅霉素和阿奇霉素等。

大多數(shù)抗生素確實能夠滿足很多消費者的“純天然來源”消費觀，但是純天然未必對人體就完全無害。實際上，如何有效避免抗生素對人體的副作用，長久以來都是藥物化學(xué)和生物化學(xué)科研工作者的重要研究課題之一，由于大多數(shù)病原微生物（支原體、衣原體、細菌、放線菌等）是與人體真核細胞構(gòu)造不同的原核生物，基于這些顯著的差異性，目前抗生素的研發(fā)一般都以原核生物所特有的細胞結(jié)構(gòu)為靶點，從而避免藥物與人體真核細胞的相互作用。也正因為如此，對于結(jié)構(gòu)與人體細胞相近的真核病原微生物（真菌、原生動物等）、寄生蟲和沒有典型細胞結(jié)構(gòu)的病毒，到目前仍然缺乏廣譜、有效的抗生素藥物。

研發(fā)抗生素的困難

實際上，到目前為止人們發(fā)現(xiàn)的具有不同來源和生物活性的天然抗生素已經(jīng)超過兩萬余種，但是其中真正成藥的卻遠沒有這么多，大多數(shù)抗生素在基礎(chǔ)研究階段就被發(fā)現(xiàn)對實驗動物有副作用，也就停止了后續(xù)的成藥研究。

我國科學(xué)家在早期尋找抗生素的研究中也取得了輝煌的成就，但由于歷史原因和難以避免的藥物毒副作用，我國科學(xué)家所發(fā)現(xiàn)的抗生素并沒有和青霉素、鏈霉素一樣進入臨床使用。早在1944年，上?？茖W(xué)家汪猷（后任中國科學(xué)院上海有機所所長）偶然聽說世界上有人發(fā)現(xiàn)了一種特效的、從霉菌里培養(yǎng)出的抗生素（青霉素），于是開始刻苦學(xué)習(xí)微生物學(xué)、發(fā)酵等方面的知識，決心在中國開拓出抗生素的研究道路。

經(jīng)過幾年的實驗研究，克服種種困難，他終于從橘子果皮上生長的一類霉菌中成功分離到了一種新型的抗生素——橘霉素，并寫了橘霉素的相關(guān)論文。該論文于1947年在美國著名雜志《科學(xué)》上發(fā)表后，美國一家通訊社從舊金山發(fā)出電訊，報道中國化學(xué)家汪猷制得一種新型抗生素。汪猷先生后來又針對橘霉素進行了深入的研究，發(fā)表了10余篇論文，但是后續(xù)的研究卻發(fā)現(xiàn)橘霉素具有顯著的腎毒性，無法進入臨床藥用。

因此，一種抗生素從被發(fā)現(xiàn)到真正作為一種藥物被使用，需要經(jīng)過漫長的研究周期和大量的經(jīng)費投入，每一種今天我們正在使用的抗生素不但是大自然的無私饋贈，更是由無數(shù)科研工作者付出無數(shù)汗水所換來的。另一方面，我們也可以看出，抗生素毒副作用的問題由來已久，畢竟自然界的生物生產(chǎn)抗生素的初衷是作為自身防御的武器，而不是為了給人類用來治病。直到今天，科研工作者仍然在努力試圖通過使用構(gòu)效關(guān)系解析、化學(xué)半合成、抗體偶聯(lián)等方法解決抗生素副作用問題，這仍是一個任重而道遠的過程。

抗生素的耐藥性難題

除了抗生素天然存在的毒副作用，抗生素的耐藥性問題是當(dāng)今社會面臨的重大難題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，感染類疾病是目前世界范圍內(nèi)威脅人類生命健康的第二大殺手。由于抗生素濫用等原因，臨床耐藥菌的不斷出現(xiàn)使得感染類疾病現(xiàn)狀更為嚴峻，多重耐藥“超級細菌”的出現(xiàn)曾一度引起社會的恐慌，而目前新型抗生素的研發(fā)速度遠慢于臨床中耐藥菌的產(chǎn)生速度，每當(dāng)推出一種能夠臨床安全應(yīng)用的抗生素，很快就能檢測到對其耐藥的病原菌，如此往復(fù)下去很可能造成最終對感染性疾病無藥可用。

抗生素濫用的確是導(dǎo)致耐藥病原體頻頻出現(xiàn)的直接原因。根據(jù)達爾文的自然選擇學(xué)說，由于遺傳過程中的基因突變，具有不同基因型的病原菌同時生活在一個種群中，然而具有耐藥基因型的病原菌需要表達耐藥基因或改變自身正常的構(gòu)造，因此在正常的生活條件下耐藥菌的生長在整個種群中并沒有優(yōu)勢，僅能以極低的比例存在。然而，當(dāng)抗生素在這些病原菌的生長環(huán)境中出現(xiàn)時，本來處于生長優(yōu)勢的“野生型”病菌被大量殺死，而那些少量的“突變型”耐藥病原菌則能存活，由此大量繁衍生息成為龐大的耐藥菌種群。

在大自然漫長的進化過程中，有“矛”就必有“盾”，抗生素固然是大自然產(chǎn)生的有效武器，但是大自然也必然保留著相應(yīng)的破解方法。研究人員目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十類病原體耐受抗生素的抗性調(diào)控機制，這些病原體能夠有效應(yīng)對環(huán)境中出現(xiàn)的不同類型的抗生素。分裂生長速度越快的病原體，基因突變率越高，其耐藥性產(chǎn)生的速度也就越快。

在人類使用抗生素之前和使用初期，世界范圍內(nèi)的耐藥菌出現(xiàn)速度遠遠慢于當(dāng)今，隨著不同種類抗生素的不斷開發(fā)，臨床上耐藥菌開始呈指數(shù)級出現(xiàn)。這種現(xiàn)狀是十分容易理解的，正如同寵物、農(nóng)作物、觀賞植物種類產(chǎn)生的速度在一直加快一樣，由人類插手的人工篩選速度遠遠快于自然篩選，人類為了得到有利于自己生產(chǎn)、生活的新基因型物種，通過雜交、嫁接、轉(zhuǎn)基因等方式大大加快了僅僅依靠基因突變而產(chǎn)生新物種的速度。

人們對于抗生素的濫用，正是在對耐藥菌進行著無形的人工篩選。如今世界范圍內(nèi)發(fā)達的交通運輸，使得這些人工篩選得到的耐藥菌可以快速傳播；即使你得了病堅持不用抗生素，體內(nèi)確實沒有篩選出大量的耐藥菌，但是仍然有可能躺槍，因為世界上任何一個濫用抗生素地區(qū)的患者身上的超級耐藥菌都可能以迅雷不及掩耳的速度到達人們身邊，而這些病原體一旦感染了人體，將難以通過現(xiàn)有的臨床藥用抗生素進行治療。因此，單靠社會上一兩個人堅持不服用抗生素類藥物，是根本不可能避免世界范圍內(nèi)抗生素耐藥性問題的。

但是話說回來，感冒了堅持不用抗生素，一點作用都沒有嗎？實際上，作用還是有一些的，因為對于一些類型的抗生素，人體自身也會將之作為半抗原并產(chǎn)生抗性（從而將該藥物快速降解或使之失活），長期服用某些抗生素即使身體中的病原菌沒有產(chǎn)生耐藥性，人體自身也可能產(chǎn)生對于這類藥物的耐受性。那么，得了病就不能吃藥了嗎？當(dāng)然不是，得了病還是需要服藥的，但是應(yīng)該嚴格按照醫(yī)囑而不是自己隨意在藥店買藥亂吃。造成發(fā)熱、發(fā)炎等感冒癥狀的原因很多，如果是由于流感病毒所引起的癥狀，使用針對細菌的抗生素（例如頭孢、紅霉素等）是完全沒有效果的，不但不能有效治療疾病，還會無形中幫助耐藥菌的產(chǎn)生。另外，不要長期只使用一種藥物進行治療，在產(chǎn)生相應(yīng)的耐藥菌之前就適當(dāng)?shù)馗鼡Q使用其他種類的抗生素（類似于“雞尾酒療法”），有助于避免耐藥菌的快速產(chǎn)生。

抗生素殘留問題

近年來，媒體不斷揭露雞蛋、牛奶和一些肉制品中的抗生素殘留問題。實際上，農(nóng)用抗生素使用已久，動物在生長過程中也難以避免感染病原菌，針對這些感染性疾病，人們研發(fā)了專門的獸用抗生素。國內(nèi)很多農(nóng)產(chǎn)品企業(yè)為了經(jīng)濟利益和省時省力，無論動物是否患病都在飼料中加入了過量的抗生素，這些抗生素不但可能在家畜體內(nèi)篩選得到耐藥菌而產(chǎn)生人畜交叉感染，更可能在代謝過程中流入相應(yīng)的農(nóng)產(chǎn)品而進一步被人類食用。

因此，抗生素殘留的問題根源是農(nóng)產(chǎn)品企業(yè)對于抗生素的濫用。值得指出的是，目前常用的抗生素（包括人用和獸用）對于人體本身的危害并不很大，少數(shù)毒副作用較大的抗生素（如具有耳毒性的鏈霉素和具有腎毒性的多黏菌素等）僅會在醫(yī)院得到正確使用，而不會成為非處方類藥物流入市場和藥店。但是，濫用這些對于人體本身危害不大的抗生素所產(chǎn)生的有害影響卻是十分長遠和可怕的，當(dāng)多重耐藥性的超級病原體大規(guī)模產(chǎn)生之時，很可能成為人類的末日。

雖然抗生素濫用的后果十分可怕，但是也完全不必杞人憂天和坐以待斃。首先，應(yīng)該從每個人做起，不要感冒發(fā)燒后就自己給自己開藥，應(yīng)該遵循醫(yī)囑、科學(xué)合理用藥。其次，應(yīng)該呼吁醫(yī)藥和食品行業(yè)不要濫用抗生素，毫無節(jié)制地濫用抗生素?zé)o異于人類在自掘墳?zāi)?。另一方面科研工作者也在日以繼夜地努力，除了挖掘新的抗生素資源，尋找和研究新型的抗生素作用機制也是一個有效的方案。其中，我國工作者做出了重要的貢獻。

2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥物青蒿素的我國科學(xué)家屠呦呦和發(fā)現(xiàn)抗寄生蟲藥物阿維菌素的日本科學(xué)家大村智和愛爾蘭科學(xué)家坎貝爾。屠呦呦在領(lǐng)獎時發(fā)表了題為《青蒿素的發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)中醫(yī)給世界的禮物》的獲獎感言，提出從我國和世界范圍內(nèi)的傳統(tǒng)藥材中進一步發(fā)現(xiàn)和挖掘新型抗生素將成為未來的研究潮流之一。

2015年，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所的研究人員還發(fā)現(xiàn)了一類古老的生物活性肽類抗生素——硫鏈絲菌素具備新型雙重抗菌作用機制，這是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一類能夠主動作用于宿主（人體細胞）和細胞內(nèi)寄生菌，并在殺滅病原菌的同時提高宿主免疫防御能力的抗生素，改變了人們此前開發(fā)抗生素過程中試圖完全避免其與人體細胞相互作用的傳統(tǒng)思路，這樣一種同時作用于宿主和寄生菌的獨特抗菌作用模式比起傳統(tǒng)藥物的抗菌機制更不易產(chǎn)生耐藥性，也為未來抗感染藥物的設(shè)計和研發(fā)提供了新的思路。

今天，人們的生活早已離不開抗生素，但不能讓未來毀于抗生素的濫用。杜絕抗生素濫用，應(yīng)該從我們每一個人做起。

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