張霞霞，徐小元

小分子化合物抗病毒治療丙型肝炎肝硬化

張霞霞，徐小元

肝硬化；丙型肝炎；直接抗病毒藥物；臨床方案

直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）對(duì)丙型肝炎的治療效果已取得突破性進(jìn)展，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response，SVR）高達(dá)90%～95%［1］。目前，DAAs主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、核苷類NS5B聚合酶抑制劑、非核苷類NS5B聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑。自小分子化合物應(yīng)用以來(lái)，耐藥性的產(chǎn)生已經(jīng)嚴(yán)重影響丙型肝炎的治愈效果，尤其對(duì)于丙型肝炎肝硬化患者來(lái)說(shuō)，這部分患者病情相對(duì)嚴(yán)重，治療效果和耐受性都相對(duì)降低［2］，各種指南提出對(duì)處于進(jìn)展期的肝纖維及肝硬化患者應(yīng)優(yōu)先考慮抗病毒治療［3］。本文將具體介紹丙型肝炎肝硬化患者如何規(guī)范合理使用小分子化合物，以實(shí)現(xiàn)在獲得病毒學(xué)應(yīng)答和緩解病情的同時(shí)延緩或阻止終末期肝衰竭和肝癌的發(fā)生［4］。

1　代償期丙型肝炎肝硬化初治患者

1.1基因1型推薦三種治療方案：①?gòu)?fù)方單片Harvoni（Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林，療程12周。對(duì)不能耐受利巴韋林的患者，將療程延至24周（I類，A級(jí)）。該方案于2014 年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于基因1型患者；②片劑組合ViekiraPak（Paritaprevir150mg/d+Ritonavir 100 mg/d+Ombitavir 25 mg/d+Dasabuvir 500 mg/d，PrOD）聯(lián)合利巴韋林（1000 mg［＜75 kg］，1200 mg［≥75 kg］）。對(duì)基因1a型，療程延至24周，基因1b型療程12周（I類，A級(jí)）。該合劑于2014 年12月被批準(zhǔn)使用；③Sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合Simeprevir（150 mg/d），加用或者不加用利巴韋林，療程24周（IIa類，B級(jí)）。最新研究顯示聯(lián)合利巴韋林對(duì)SVR無(wú)顯著影響［5］。

1.2基因2型推薦治療方案：sofosbuvir（400 mg/ d）加按體質(zhì)量服用利巴韋林，療程16周（IIb類，C級(jí)）。最新研究顯示對(duì)于不能耐受利巴韋林的肝硬化患者，建議sofosbuvir聯(lián)合NS5A抑制劑Daclatasvir，療程24周［6］。

1.3基因3型推薦治療方案：sofosbuvir（400 mg/ d）加用利巴韋林，療程24周（II類，B級(jí)）。能耐受干擾素的患者替代治療方案：sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林，同時(shí)每周注射聚乙二醇干擾素，療程12周（IIa類，A級(jí)）。最新III期臨床研究顯示Daclatasvirl聯(lián)合Sofosbuvir，同時(shí)聯(lián)合利巴韋林，療程16周，SVR達(dá)89%，療程12周，SVR為83%［7］。復(fù)方單片Harvoni在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示較好的臨床治療效果，但需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證［8］。

1.4基因4型推薦治療方案：復(fù)方單片Harvoni （Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林，療程12周（I類，B級(jí)）。對(duì)于不能耐受利巴韋林的初治患者療程延至24周，小部分人群臨床研究結(jié)果顯示療程24周SVR12為94%，療程12周SVR12為78%，進(jìn)展期肝硬化患者耐受性及療效相應(yīng)降低，延長(zhǎng)治療周期可有效提高持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率［9］。

1.5基因5、6型目前相關(guān)臨床數(shù)據(jù)較少，建議Harvoni方案，療程24周。最新研究顯示Daclatasvirl （60 mg）聯(lián)合Sofosbuvir（400 mg/d），同時(shí)聯(lián)合利巴韋林（600 mg/d），療程24周可獲得較高SVR［10］。鑒于該基因型臨床數(shù)據(jù)較少，還有待于進(jìn)一步臨床研究。

2　失代償期丙型肝炎肝硬化

失代償期肝硬化常伴門脈高壓、脾腫大、腹水、上消化道出血等癥狀，肝臟損傷更為嚴(yán)重，相比于未治療組，使用小分子化合物治療組可有效清除丙型肝炎病毒，改善肝臟功能，但長(zhǎng)期影響還有待于隨訪觀察［11］。

2.1基因1型和4型推薦復(fù)方單片Harvoni （Ledipasvir 90 mg/d+Sofosbuvir 400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林（初始劑量600 mg，耐受后可增加劑量），療程12周（IIb類，C級(jí)）。研究顯示SVR12和SVR24分別為87%和89%，但療程延至24周時(shí)不良事件的發(fā)生率是12周的兩倍多（34%對(duì)15%），失代償期肝硬化患者尤其注意RBV的使用，因其是廣譜長(zhǎng)效的抗病毒藥物，大劑量長(zhǎng)期使用可引起白細(xì)胞減少、貧血、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高等一系列不良表現(xiàn)，所以伴貧血且對(duì)利巴韋林不耐受患者療程延至24周（IIb類，C級(jí)）；經(jīng)sofobuvir治療失敗的患者，也選用復(fù)方單片Harvoni聯(lián)合利巴韋林（初始劑量600 mg，耐受后增加劑量），療程24周（IIb類，C級(jí)），SVR4可達(dá)98%［12］；研究顯示基因1型失代償期肝硬化患者服用Sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合Simeprevir（150 mg/d），加用或者不加用利巴韋林，療程12周時(shí)SVR為74%，基因1b型SVR為100%［13］，同時(shí)基因4型患者也可獲得較高的SVR，其中Simeprevir的副作用為高膽紅素血癥，但是研究顯示其為一過(guò)性［14］，但該方案臨床有效數(shù)據(jù)相對(duì)較少，還有待于進(jìn)一步探究。

2.2基因2型和3型推薦sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林，療程48周（IIb類，B級(jí)），SVR12達(dá)到91%［15］。常見(jiàn)副作用有乏力、貧血、頭痛，失代償期肝硬化患者應(yīng)考慮肌酐清除率和血紅蛋白濃度，適當(dāng)減低利巴韋林劑量，避免治療中斷，影響臨床療效及避免耐藥的產(chǎn)生。

3　經(jīng)PEG-IFN、RBV和HCV蛋白酶抑制劑治療失敗的肝硬化患者

3.1基因1型經(jīng)PEG-IFN和RBV治療失敗的肝硬化患者推薦四種治療方案：①?gòu)?fù)方單片Harvoni，療程24周（I類，A級(jí)）。經(jīng)HCV蛋白酶抑制劑治療失敗患者也推薦該方案［16］；②片劑組合Viekira Pak聯(lián)合利巴韋林，基因1a型療程24周，基因1b型療程12周（I類，A級(jí)）［17］；③Ledipasvir（90 mg/d）+ Sofosbuvir（400 mg/d），療程24周，同時(shí)聯(lián)合利巴韋林則療程12周（I類，B級(jí)）。法國(guó)一項(xiàng)雙盲研究顯示兩者的SVR相似（97%/96%）［3，9］；④Sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合Simeprevir（150 mg/d）加用或者不加用利巴韋林，療程24周（IIa類，B級(jí)）。研究顯示療程延長(zhǎng)至24周可增加SVR達(dá)（96%）［18］。

3.2基因2型推薦sofosbuvir（400 mg/d）聯(lián)合利巴韋林，療程16周（IIb類，C級(jí)）。同初治丙型肝炎肝硬化患者，最新研究建議sofosbuvir聯(lián)合Daclatasvir，療程24周［6］。

3.3基因4型推薦復(fù)方單片Harvoni聯(lián)合利巴韋林，療程12周（I類，B級(jí)）。對(duì)于不能耐受利巴韋林的初治患者療程延至24周。

4　新型復(fù)方直接抗病毒藥物

目前，新的復(fù)方藥物（Sofosbuvir+Velpatasvir）已經(jīng)過(guò)四項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，F(xiàn)DA定于今年6月對(duì)該新藥做出審批決定，其中Velpatasvir和Ledipasvir同屬于NS5A抑制劑，目前研究顯示其對(duì)HCV基因型具有廣譜性，是一種全基因型有效的蛋白酶抑制劑，肝硬化的患者療程12周治療SVR可達(dá)到80% ～100%［19-21］。文獻(xiàn)報(bào)道肝硬化失代償期患者建議Sofosbuvir+Velpatasvir治療24周，或者聯(lián)合利巴韋林治療12周［22］。同時(shí)，處于2期臨床試驗(yàn)研究中的Sofosbuvir、Velpatasvir與全基因型蛋白酶抑制劑GS組成的三聯(lián)復(fù)方藥物顯示可以使治療周期縮短至6周或8周。另一種新的復(fù)方藥ZEPATIER（Elbasvir 50 mg/d+Grazoprevir 100 mg/d）也正在3期臨床試驗(yàn)中，在晚期腎病性基因型1、4型丙型肝炎患者治療中顯示較好的療效，經(jīng)小分子化合物治療失敗的患者也療效顯著，治療12周后SVR可達(dá)95%［23，24］。

5　小結(jié)

DAAs治療方案可獲得更高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)縮短治療時(shí)間，新的復(fù)方藥物不僅具有全基因型抗病毒藥物的優(yōu)勢(shì)，療程也將相對(duì)縮短。丙型肝炎肝硬化特殊人群肝臟損傷情況嚴(yán)重，患者應(yīng)優(yōu)先考慮治療，可有效緩解病情進(jìn)展，同時(shí)應(yīng)規(guī)范治療，防止耐藥的發(fā)生［25，26］。

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（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

Xu Xiaoyuan，E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

Liver cirrhosis；Hepatitis C；Direct-acting antiviral agents；Regimen

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.004

100034北京市北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科

張霞霞，女，28歲，博士研究生，主要從事病毒性肝炎的研究。E-mail：bdzxx1988@163.com

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com

Renewed regimen of direct-acting antiviral agents in treatment of patients with hepatitis C-induced liver cirrhosisZhang Xiaxia，Xu Xiaoyuan.Department of Infectious Diseases，F(xiàn)irst Hospital，Peking University，Beijing 100034，China