楊 菊，李 靈，2△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072)

△通訊作者

脂氧素A4調控炎癥信號通路在腫瘤中的研究進展

楊 菊1，李 靈1，2△

(1.西南醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072)

脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4)作為一種重要的炎癥調控因子，具有廣泛而強大的抗炎及促炎癥消退作用，被譽為炎癥反應的“剎車信號”。近年來研究顯示LXA4通過調控多種炎癥信號通路直接或間接抑制腫瘤的進展；腫瘤是目前嚴重影響人類生命和健康的疾病之一，其發(fā)病機制復雜，有證據顯示，LXA4在抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但目前研究報道較少?，F就LXA4合成途徑、調節(jié)作用及相關信號通路與腫瘤研究進展作一綜述。

腫瘤；脂氧素A4；信號通路；炎癥因子

炎癥作為一種使機體避開有害刺激的機制，可由多種因素誘發(fā)，持續(xù)的炎癥使機體通過分泌相關的炎性細胞因子，誘導基因突變、 抑制細胞凋亡或刺激血管生成、細胞增殖，最后導致癌癥的發(fā)生[1，2]。自1863年最初觀察到腫瘤組織周圍有炎性細胞浸潤[3]，其后大量證據提示腫瘤與炎癥息息相關，腫瘤相關炎癥甚至被稱為腫瘤的另一半[4]。脂氧素A4(Lipoxin A4，LXA4) 作為一種重要的炎癥調控因子，具有抗炎及促炎癥消退的作用，可以阻止炎癥的持續(xù)進行，被認為是炎癥的“剎車信號”[5，6]。在有關弓形蟲的相關報道中，我們發(fā)現了脂氧素抗腫瘤作用的相關線索。大量資料表明，LXA4可通過NF-κB、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B(PI3K/Akt)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等炎癥信號通路的調控來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應答，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，相關研究報道已顯示，LXA4在不同腫瘤中誘導腫瘤細胞凋亡、抑制其侵襲轉移等多方面發(fā)揮著重要作用。現將LXA4與腫瘤研究進展作如下綜述。

1 LXA4

1.1 LXA4合成途徑 LXA4 為花生四烯酸代謝產物，它為脂氧素(LX)的一種，是含三個羥基的四烯化合物。主要在炎癥過程中通過跨細胞途徑，即分別在15-脂氧化酶和5-脂氧化酶，12-脂氧化酶和5-脂氧化酶，環(huán)氧化酶-II和5-脂氧化酶的作用下生成[7]，具有抗炎和促進炎癥消退的作用。

1.2 LXA4調節(jié)作用 LXA4是LX主要成員之一，在炎癥過程中，LXA4可抑制多核中性粒細胞(PMN) 的聚集和化學趨化作用，能夠阻斷TNF-α引起的超氧陰離子的產生，減少PMN表面CD11b /CD18 的表達及三磷酸肌醇(IP3) 的生成，從而抑制 PMN 與內皮細胞及上皮細胞間的黏附、PMN的跨膜運動及其趨化作用。在腸炎中能夠有效抑制腸上皮細胞中TNF-α誘導的IL-8病原誘生的上皮細胞趨化因子(PEEC) 的表達及釋放，抑制對 PMN 的趨化作用，減少腸上皮細胞的損傷及凋亡[8]。此外，研究還發(fā)現，LXA4 能夠抑制脂多糖誘導的單核細胞中 NF-κB和 AP-1在核內的聚集，并下調IL-8表達[8]，顯著減少炎性細胞因子的釋放并阻斷相應細胞毒性，從而有效促進巨噬細胞向炎癥部位的聚集并增強其非炎性吞噬作用。LXA4 還能夠抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF) 所誘導的炎性反應，通過抑制 VEGF誘導的P42 /44 MAPK、 Akt 及 PLC-γ1的磷酸化，從而下調細胞間黏附分子1、IL-8、 IL-6、TNF-α、IFN-γ的表達，同時上調 IL-10，并通過使肌動蛋白重組抑制 VEGF 和 LTD4 刺激的血管生成，尤其在結腸炎中觀測到 LXA4 能夠降低促炎性基因的表達，抑制炎癥反應和免疫失調[9]。

2 LXA4相關信號通路在腫瘤中研究進展

我國腫瘤的發(fā)病率在逐年遞增，發(fā)病機制復雜多樣。LXA4與其受體結合后通過多種分子信號途徑發(fā)揮生物學效應，例如：NF-κB 、PI3K/Akt、MAPK信號通路。每條信號通路均有不同的信號分子組成，任何一個分子的異常表達都可能引發(fā)腫瘤。根據目前的研究，LXA4主要通過調控以上信號通路來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應答，誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖及侵襲轉移等，從而為腫瘤研究、治療提供了新的思路。

2.1 NF-κB通路與腫瘤 NF-κB 是細胞內最重要的核轉錄因子，在多種刺激因素介導的炎癥反應中起核心轉錄調控作用。參與免疫反應的早期和炎癥反應各階段的許多分子都受NF-κB的調控，包括：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趨化因子、粘附分子、集落刺激因子等。NF-κB 有多種亞基，但LX主要是對其 p65 亞基(NF-κB/p65)進行調控。 NF-κB 在胞質中與 IκB(胞質 NF-κB 抑制因子)綁定在一起以防止其轉移至細胞核來激活炎癥應答，但在機體受到刺激時 IκB 磷酸化激活或降解后會解除這種綁定釋放 NF-κB 使其轉移至胞核。LX對諸多炎癥模型的干預都涉及對 NF-κB 信號通路的抑制[10～12]。

近來越來越多的研究表明，NF-κB信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，包括頭頸腫瘤、結腸癌、宮頸癌、食管癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌等，有研究表明，NF-κB信號通路可能在未來腫瘤的治療中是一種很好的分子靶點[13，14]。最近研究表明，LXA4 可直接或間接抑制肝癌的血管新生，進而抑制肝癌的進展[15]。LXA4可以抑制肝癌細胞中NF-κB的活性，進而影響VEGF、COX-2、TNF-α、IL-1β、TGF-β、MMPs等的表達，抑制腫瘤相關的血管新生發(fā)揮抗腫瘤效應[16，17]。Hao等[18]通過體外實驗證實，LXA4不僅可以促進HepG2肝癌細胞的凋亡，還可以抑制LPS或激活的巨噬細胞條件培養(yǎng)基(ACM)誘導Nucleostemin(NS)及NF-κBp65的表達從而抑制HepG2肝癌細胞增殖。在國內外隨后的研究中證實[16，17，19～23]，LXA4的抗腫瘤機制可能是通過抑制NF-κB通路的活化，下調多種血管生成相關細胞因子的表達，從而抑制肝癌、子宮內膜癌、前列腺癌、大腸癌等腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。由此可見，LXA4通過NF-κB通路在抗腫瘤中發(fā)揮了重要的作用。

2.2 PI3K/Akt通路與腫瘤 PI3K/Akt信號通路是細胞的生存通路之一，研究顯示通過抑制促絲裂原活化蛋白激酶 3 /6(MAPK kinase 3 /6，MKK3 /6) 和 p38-MAPK 磷酸化水平，抑制 NF-κB 的活化，從而顯著降低 IL-1β、IL-6 和 IL-8 的表達；PI3K/Akt的激活可以使下游的NF-κB、糖原合成激酶-3(GSK-3)等靶蛋白磷酸化激活而進行廣泛的生物學效應反應。

Khau等認為，在肺癌LXA4通過激活ALX發(fā)揮促進肺癌細胞增殖的作用，并認為這一效應可能經由PI3K/Akt信號通路發(fā)揮該作用[24]。

2.3 絲裂原活化蛋白激酶 通路與腫瘤 MAPK屬絲氨酸/ 蘇氨酸激酶，是細胞內重要的信號轉導系統(tǒng)，是各種信號途徑的匯總點。MAPK 是一組能被不同細胞外刺激因素激活的保守的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。對于不同類型的細胞、不同的刺激因素所激活的 MAPK 家族成員不同，所引起下游的生物學效應也不相同。在炎癥反應中，LX調控的 MAPK 家族成員主要包括：JNK、ERK、p38 MAPK 等。

郝華等發(fā)現LXA4可顯著抑制前列腺癌細胞PC3的增殖、遷移及血管生成，并證實該作用為受體依賴，并且可能是通過重塑腫瘤炎癥微環(huán)境實現，與此同時，還發(fā)現阻斷JNK通路后LXA4對前列腺癌細胞發(fā)生發(fā)展的抑制作用明顯減弱[21]。近期發(fā)現，在體外、體內研究中，LXA4與其受體ALX結合后，通過JNK通路下調腫瘤相關炎癥介質的表達，重塑腫瘤微環(huán)境，達到抑制腫瘤的作用[25]。Zhou等也發(fā)現，LXA4可明顯抑制HGF誘導的肝癌細胞的侵襲轉移性，還可通過ERK通路抑制ERK的磷酸化，下調核因子E2相關因子2的表達，從而抑制肝癌細胞的EMT、增殖、遷移，并可促進肝癌細胞的凋亡[26]。

3 結語

腫瘤在醫(yī)學領域一直是需要攻克的難題，也一直是科學研究的熱點，雖然在這方面的研究近年來取得了很大進展，但腫瘤的發(fā)病率和死亡率仍居高不下。LXA4作為一種廣泛的內源性抗炎因子在腫瘤中發(fā)揮著強大的抗炎作用，并發(fā)現其與腫瘤進程密切相關。LXA4通過對NF-κB、PI3K-AKT、MAPK 等多種炎癥信號通路的調控來抑制細胞激活、炎性細胞因子表達、細胞增殖擴散等炎癥應答，進而促進腫瘤細胞凋亡，抑制其侵襲、轉移，但具體機制尚不完全清楚。雖然國內外關于LXA4在腫瘤方面的研究已有報道，但LXA4抗腫瘤機制的研究目前僅處于實驗室試驗階段，仍未被用于臨床試驗和治療實踐，所以還需更多的實驗室試驗、臨床試驗和治療實踐證實LXA4的抗炎癥反應的能力和機制，以尋找適合LXA4應用于臨床治療的路徑和方式。

[1] Seruga B，Zhang H，Bernstein LJ，et al.Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer [J].Nat Rev Cancer，2008，8(11)：887-899.

[2] Kundu JK，Surh YJ.Inflammation：gearing the journey to cancer [J].Mutat Res，2008，659(1-2)：15-30.

[3] Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer：Back toVirchow[J].Lancet，2001，357(9255)：539-545.

[4] Balkwill FR，Mantovani A.Cancer-related inflammation：Common themes and therapeutic opportunities[J].Semin Cancer Biol，2012； 22(1)：33-40.

[5] Serhan CN，Yacoubian S，Yang R.Anti-inflammatory and proresolvinglipid mediators [J].Annu Rev Pathol，2008，3：279-312.

[6] Serhan CN.Lipoxins and aspirin-triggered 15-epi-lipoxins are the firstlipid mediators of endogenous anti-inflammation and resolution [J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2005，73(3-4)：141-162.

[7] 吳升華，董玲.脂氧素與腎臟[J].國外醫(yī)學，泌尿系統(tǒng)分冊，2003，23(3)：310.

[8] Yacoubian S，Serhan CN.New endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators：implications for rheumatic diseases [J].Nat Clin Pract rheumatol，2007，3(10)：570-579.

[9] Baker N，Meara SJ，Scannell M，et al.Lipoxin A4：anti-inflammatory and anti-angiogenic impact on endothelial cells [J].J lmmunol，2009，182(6)：3819-3826.

[10]Hong H，Kim EH，Hahm KB，et al.Molecular mechanismselucidating why old stomach is more vulnerable toindomethacin-induced damage than young stomach[J].Dig Dis Sci，2013，58(1)：61-71.

[11]Wang YP，WU Y，Yao SL，et al.Aspirin-triggered lipoxin A4 atte、nuates LPS induced pro-inflammatory responses by inhibitingactivation of NF-κB and MAPKs in BV-2 microglial cells[J].Journalof Neuroinflammation，2011，8：95.

[12]Lv WZ，Lv CQ，Zhou MT，et al.Lipoxin A4 attenuation ofendothelial inflammation response mimicking pancreatitis-inducedlung injury[J].Exp Biol Med，2013，238(12)：1388-1395.

[13]LinY，Bai L，ChenW，et al.TheNF-kappa Bactivationpath-ways，emerging molecular targets for cancer prevention andtherapy[J].Expert OpinTherTargets，2010，14(1) ：45-55.

[14]Li F，Sethi G.Targetin gtranscriptionfactor NF-kappa Btoover-comechemoresistance and radio Resistance in cancertherapy[J].BiochimBiophys Acta，2010，1805(2) ：167-180.

[15]Zhou XY，Wang HM，Cai ZY，et al.Effects of lipoxin A4 on hepatocytegrowth factor-induced angiogenesis-related cytokines in HepG2 cells [J].Chinese Journal of Pathophysiology，2011，27(2)：300-303.

[16]周曉燕，王紅梅，蔡震宇，等.脂氧素A4 對肝細胞生長因子誘導HepG2 肝癌細胞血管生成相關細胞因子表達的影響[J].中國病理生理雜志，2011；27(2)：300-303.

[17]Chen Y，Hao H，He S，et al.Lipoxin A4 and its analogue suppress the tumor growth of transplanted H22 in mice：the role of antiangiogenesis[J].Mol Cancer Ther，2010；9：2164-2174.

[18]Hao H，Liu M，Wu P，et al.Lipoxin A4 andits analog suppress hepatocellular carcinoma via remodeling tumor microenvironment[J].Cancer Lett，2011，309(1)：85-94.

[19]Xiao-Yan Zhou，Yong-Sheng Li，et al.Lipoxin A4 inhibited hepatocyte growth factor-induced [J].Hepatology Research，2009，39：921-930.

[20]郝華，徐芬，鄔黎青，等.脂氧素類似物 BML-111抑制 Hela 細胞增殖及機制初探[J].實用醫(yī)學雜志，2014，30(13)：2045-2047.

[21]郝華，劉淼，吳萍，等.脂氧素A4通過重塑腫瘤微環(huán)境抑制前列腺癌[J].中國病理生理雜志，2010，26(10)：2020.

[22]程琳.脂氧素 A4受體、IL-6 在大腸癌中的表達及臨床意義[J].胃腸病學和肝病學雜志，2013，5(8)：178-184.

[23]Huang YH，Wang HM，Cai ZY，et al.Lipoxin A4 Inhibits NF-κB Activation and Cell Cycle Progression in RAW264.7 Cells [J].Inflammation，2014，37(4)：1084-1090.

[24]Khau T，Langenbach SY，Schuliga M，et al.Annexin-1 signals mitogen-stimulated breast tumor cell proliferation by activation of the formyl peptide receptors (FPRs) 1 and 2 [J].The FASEB Journal，2011(25)：483-496.

[25]Hua Hao，Miao Liu，Ping W，et al.Lipoxin A4 and its analog suppress hepatocellular carcinoma via remodeling tumor microenvironment[J].Cancer Letters，2011(309)：85-94.

[26]Zhou XY，Li YS，Wu P，et al.LipoxinA(4) inhibited hepatocyte growth factor-induced invasion of human hepatoma cells[J].Hepatol Res，2009 (39)：921-930.

Recent progress of lipoxin regulating inflammatory signaling pathways in tumor

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