成纖維細(xì)胞生長因子受體3在骨重建中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙軍偉，李爭爭，孟會強(qiáng)，汪玉良

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科、甘肅省骨關(guān)節(jié)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730030)

?

成纖維細(xì)胞生長因子受體3在骨重建中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙軍偉，李爭爭，孟會強(qiáng)，汪玉良

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院骨科、甘肅省骨關(guān)節(jié)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730030)

成纖維細(xì)胞生長因子受體3(FGFR3)是成纖維細(xì)胞生長因子受體家族里唯一一個負(fù)向參與骨骼重建的膜蛋白，并與一些骨骼遺傳病有著密切的關(guān)系。本文就FGFR3的結(jié)構(gòu)、功能及參與的骨骼重建的機(jī)制進(jìn)行綜述。

FGFR3； 骨重建細(xì)胞因子； 骨折

成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)3(FGFR3)是酪氨酸家族里面位于細(xì)胞膜表面的一種膜蛋白，在參于組織修復(fù)、信號傳導(dǎo)、細(xì)胞再生分化凋亡中發(fā)揮著重要作用[1]。近年來發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)家族中有23個成員[2]，其中，F(xiàn)GFR1-4主要參與骨骼的重建。在骨骼重建過程中，F(xiàn)GFR1、FGFR2主要參與膜內(nèi)成骨，好發(fā)于扁平骨如顱骨、肩胛骨等不規(guī)則骨。FGFR3主要參與軟骨內(nèi)成骨，主要發(fā)生于四肢骨、椎體等長骨[3]。其中FGFR1、FGFR2成正性作用，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等細(xì)胞分化，加速骨骼的重建，同時使骨量增加，增加骨骼的生物力學(xué)特性。Le Blanc等[4]發(fā)現(xiàn)，在骨重建過程中FGFR3是FGFRs家族中唯一一個負(fù)性調(diào)節(jié)因子，通過抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨髓間充間質(zhì)干細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，從而達(dá)到對骨重建的負(fù)性調(diào)節(jié)。在這些細(xì)胞分化增殖過程中，也包含著許多FGFR3的分子信號通路。在FGFR3基因增強(qiáng)的大鼠中發(fā)現(xiàn)，骨骼的全骨量明顯減少，易骨折，軟骨發(fā)育不全[5]，在臨床中某些遺傳病如軟骨發(fā)育不全(ACH)、季肋發(fā)育不全(HCH)和致死性骨發(fā)育不全(TD)等都與FGFR3基因突變有關(guān)[6]。FGFR3在骨骼遺傳疾病中發(fā)揮著重要作用，本文著重從FGFR3的分子機(jī)制、信號通路、細(xì)胞水平、遺傳病、骨折愈合等方面來綜述FGFR3在骨骼中的作用機(jī)制。

1 FGFR3的分子結(jié)構(gòu)及與FGFs的相互作用

FGFR3為位于細(xì)胞膜表面的一種酪氨酸激酶受體，分為膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)，其中膜外區(qū)蛋白(EC)具有3個免疫球蛋白樣亞結(jié)構(gòu)域(D1、D2和D3域)，跨膜區(qū)為一個單一的跨膜(TM)結(jié)構(gòu)域，和胞質(zhì)區(qū)與酪氨酸激酶活性相關(guān)[7]。FGFRs 僅跨膜1次，膜內(nèi)部分包括近膜區(qū)、2個保守的酪氨酸激酶(TK)功能域和可發(fā)生自身磷酸化的C末端。FGFRs有不同的亞型，主要通過不同的剪接方式來實(shí)現(xiàn)[8]。FGFRs在功能上有重要意義的剪接主要發(fā)生在IgⅢ區(qū)域，包含IgⅢb和IgⅢc兩種形式，能結(jié)合多種FGFs[9]。目前還不清楚這兩種剪接體的作用是否有區(qū)別[10]。

在FGFR3蛋白的轉(zhuǎn)錄過程中包含有19個外顯子，其蛋白編碼產(chǎn)物由2—18號外顯子所編碼，而其中一些剪切體因在FGFRs受體家族膜上而聞名。在FGFR1—3上，第三個結(jié)構(gòu)域的第二半選擇性剪切體有兩種異構(gòu)體，分別命名為Ⅲb和ⅢC，能夠與不同的配體特異性結(jié)合[11]，F(xiàn)GFR3的 ⅢC型主要在軟骨細(xì)胞主細(xì)胞上表達(dá)，與侏儒癥有著密切的關(guān)系，而Ⅲb型主要在上皮細(xì)胞上表達(dá)。許多其他的剪接形式也有被描述的，具體的機(jī)制還不清楚[12]。FGFR3的Ⅲb和Ⅲc剪切體能夠被FGF1(能夠與FGFR1—4結(jié)合)和FGF9 配體激活，后者與Ⅲb的結(jié)合力比Ⅲc相對較弱，且FGF9配體與受體的結(jié)合力明顯比FGF1弱[13]。FGFs能夠結(jié)合多種FGFRs，其中FGF9因子能夠激活FGFR3受體，通過先于硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)結(jié)合，進(jìn)一步激活FGFR3受體通路[14]。

2 FGFR3信號通路傳導(dǎo)

FGFRs信號通路對于膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨的作用是至關(guān)重要的，其參與成骨過程中細(xì)胞的增殖分化及組織損傷的愈合[15]。FGFRs作為一種跨膜信號分子，通過質(zhì)膜上的酪氨酸殘基磷酸二聚化產(chǎn)生相應(yīng)的傳導(dǎo)作用，激活酪氨酸激酶，由其非活化形式轉(zhuǎn)化為活化形式，從而進(jìn)一步活化其他下游分子，形成級聯(lián)酶促反應(yīng)[16]。常見的下游信號通路包括FGFRs的C-末端區(qū)的磷酸化激活磷脂酶Cγ(PLCγ)、磷酸化底物(FRS2)和Grb、Sos、Ras、Src、STAT1、shc、PI3K,活化的PLCγ進(jìn)一步催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)轉(zhuǎn)化為二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)[17]。二酰甘油可以激活蛋白激酶C，促進(jìn)血管的生成，IP3可以引起鈣離子的釋放，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的濃度引起周圍及全身反應(yīng)?；罨腇GFRs磷酸化底物2(FRS2)也能與生長因子受體結(jié)合蛋白2(GBR2)的配體結(jié)合，從而引起靶細(xì)胞的生理變化，F(xiàn)GFs信號可以通過FRS2和GRB2傳導(dǎo)到Ras-促分裂原活化蛋白激酶(Ras-MAPK)或PI3激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)信號通路，可以引起靶細(xì)胞的再生、凋亡及藥物耐受[18]?；罨蟮腉rb、Sos、Ras、Src蛋白酶通過激活Raf蛋白進(jìn)而激活MEK1/2和ERK1/2蛋白，能夠抑制增生的軟骨細(xì)胞向肥大軟骨細(xì)胞成熟分化，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的凋亡。FGFRs末端磷酸化可以激活蛋白PDK-ADK激酶，從而促進(jìn)增生的肥大軟骨凋亡。激活的STAT1蛋白一方面下調(diào)細(xì)胞內(nèi)P21基因的表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞的增殖分化，并且也抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化[19]。

在FGFR3信號通路中，Harada等[20]發(fā)現(xiàn)FGFR3受體轉(zhuǎn)錄因子、信號蛋白和轉(zhuǎn)錄1蛋白(STAT1)的激活能夠抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，論證了PLCγ介導(dǎo)FGFR3信號是通過誘導(dǎo)STAT1的激活來發(fā)揮作用的，但是PLCγ的負(fù)性調(diào)控區(qū)域可以明顯減少STAT1的持續(xù)磷酸化； 在細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)中表明，激活FGFR(TDII-FGFR3)和STAT1(STAT1-C)可以通過激活軟骨細(xì)胞的蛋白酶活性來誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡。最終得出結(jié)論，即PLCγ-STAT1途徑介導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡由FGFR3來介導(dǎo)。

在骨組織中FGFR3主要在軟骨細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。FGFR3信號通路抑制軟骨細(xì)胞的增生，通過STAT1信號通路中細(xì)胞周期中的抑制基因的表達(dá)來影響軟骨細(xì)胞的增生，如CDK、P21。在FGFR3基因敲除的大鼠中研究發(fā)現(xiàn)MEK1表達(dá)量增加，證明FGFR3通過ERK/MAPK通路抑制軟骨細(xì)胞的增生，促進(jìn)軟骨細(xì)胞向終末肥大軟骨分化[21]。此外，F(xiàn)GFR3的信號通路中還被其他細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外信號影響。激活FGFR3可以抑制新生骨的生長板BMP4的表達(dá)，同時BMP4也可以治療因FGFR3缺陷導(dǎo)致的長骨軟化病[22]。而有實(shí)驗(yàn)[23]證明甲狀旁腺激素相關(guān)肽可以抑制FGFR3突變所導(dǎo)致的長骨過度增長，并且FGFR3有可能通過調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素相關(guān)肽上游基因而起作用，調(diào)節(jié)肥大軟骨的分化。還有實(shí)驗(yàn)[24]證明胰島素生長因子(IGF1)參與FGFR3的信號調(diào)節(jié)，通過調(diào)節(jié)PI3K和MAPK信號通路來抑制細(xì)胞的凋亡。激活FGFR3還可以導(dǎo)致骨量的減少及骨密度及礦化障礙。在體外實(shí)驗(yàn)[25]中發(fā)現(xiàn)，激活FGFR3抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞分化。Amizuka等[26]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR3基因缺陷的變異鼠和FGFR3與PTHrp基因同時缺陷的變異鼠都能使血管生長因子表達(dá)量減少，骨骺端肥大的軟骨細(xì)胞池加深； 單獨(dú)的PTHrp基因缺陷的變異鼠在軟骨生長池中心能看見軟骨細(xì)胞大量凋亡；單獨(dú)FGFR3缺陷能夠緩解PTHrp缺陷所致的缺陷?？梢奆GFR3和PTHrp在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖池中發(fā)揮著重要作用，而 FGFR3信號通路主要又在軟骨素骨交界處對骨成熟和血管浸潤起著重要的作用。

盡管FGFR3在不同的組織中均有重疊表達(dá)，但在胚胎發(fā)育過程中也有時間特異性和細(xì)胞特異性，主要分布在腎、大腦、肺器官中，在腦中主要表達(dá)在星形角質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[27]。在骨組織中，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞中均有表達(dá)。近年來研究[28]證實(shí)腫瘤細(xì)胞中FGFR3含量表達(dá)明顯增加，激活腫瘤細(xì)胞中的FGFR3受體，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和腫瘤基因的擴(kuò)增，尤其在膀胱腫瘤、肺癌及神經(jīng)瘤中。然而，F(xiàn)GFR3在骨組織中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。在成骨過程中FGFR3抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，抑制軟骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)骨細(xì)胞的凋亡和骨的礦化，而FGFR1和FGFR2的激活能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞分化、增殖，并且通過抑制這些細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)骨的礦化，從而促進(jìn)長骨的軟骨成骨。Deng等[29]在FGFR3基因敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，變異大鼠的骨骼過度生長、生長板增生和肥大軟骨細(xì)胞帶變寬,骨骼過度生長、生長板增生和肥大軟骨細(xì)胞帶變寬,軟骨細(xì)胞增生能力增強(qiáng)；軟骨細(xì)胞增生能力增強(qiáng)。Valverde Franco[30]等發(fā)現(xiàn)FGFR 3 基因敲除小鼠的長骨有鈣化障礙、骨質(zhì)減少和易于骨折等特點(diǎn)，且培養(yǎng)的原代骨髓基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)形成鈣化結(jié)節(jié)的數(shù)量較野生小鼠的少。

3 FGFR3在骨折愈合的表達(dá)及機(jī)制

骨折的修復(fù)是一個反應(yīng)復(fù)雜的過程，包括血腫炎癥機(jī)化期、原始骨痂形成期、骨板形成塑性期。骨折的修復(fù)其實(shí)也是骨的再生過程。在骨折愈合過程中，許多分子對骨折的再生起著重要作用。如胰島素生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化因子(TGF)等，其中FGFs在骨的再生中的作用是特別的，一方面能夠促進(jìn)骨折愈合，一方面抑制骨折愈合。通過bFGF信號通路，可以與相應(yīng)受體結(jié)合(FGFR1、FGFR2、FGFR3)，不同受體的激活在骨折愈合過程中產(chǎn)生不同的作用機(jī)制[31]。Su等[32]通過建立FGFR3基因增強(qiáng)的小鼠和野生型小鼠的脛骨骨折模型，觀察不同時間點(diǎn)FGFR3在骨折處的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)FGFR3主要在骨折斷端的軟骨細(xì)胞上表達(dá)，3 d開始升高，7 d達(dá)到高峰，其后逐漸減少，至28 d恢復(fù)到正常骨骼的表達(dá)量；通過與對照組對比發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR3變異的小鼠骨折延遲愈合，軟骨痂明顯減少； 骨折處生物力學(xué)明顯降低。FGFR3主要在骨痂中肥大軟骨細(xì)胞中大量表達(dá)，F(xiàn)GFR3有可能介導(dǎo)軟骨細(xì)胞的凋亡。Nakajima等[33]推測，F(xiàn)GFR3可能通過誘發(fā)細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)骨折愈合。吳卓等[34]在大鼠失神經(jīng)骨折研究中發(fā)現(xiàn)，失神經(jīng)骨折術(shù)后5 d凋亡細(xì)胞開始增多，術(shù)后7 d凋亡細(xì)胞達(dá)到高峰，此后凋亡細(xì)胞急劇減少，至術(shù)后28 d趨于正常，這些凋亡細(xì)胞大部分位于骨折斷端周圍骨痂中，顯微鏡下觀察，在空間上這些凋亡細(xì)胞位于軟骨內(nèi)成骨部位的骨-軟骨連接處和軟骨間向硬骨痂轉(zhuǎn)化的起始部，細(xì)胞凋亡的時間點(diǎn)與FGFR3的表達(dá)一致，且與對照組骨折處凋亡細(xì)胞數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有可能在失神經(jīng)骨折過程中，中樞神經(jīng)影響了FGFR3的表達(dá)，進(jìn)而參與細(xì)胞的凋亡。有學(xué)者[35]通過在FGFR3基因敲除的小鼠和野生型小鼠上建立脛骨骨折模型,通過觀察骨折術(shù)后各時段骨折愈合情況,發(fā)現(xiàn)在骨折愈合過程中,FGFR3功能缺失的小鼠的破骨細(xì)胞骨吸收功能降低，從而使骨折愈合過程中軟骨痂吸收和硬骨痂重塑過程延遲。進(jìn)一步驗(yàn)證了FGFR3能夠通過正向調(diào)控破骨細(xì)胞的功能,在骨折的愈合過程中起著重要作用。

4 FGFR3所致骨骼疾病及治療

FGFR3在骨骼發(fā)育過程中起著重要作用，尤其在抑制軟骨細(xì)胞增生方面的作用是明確的。FGFR3的基因突變與人類的軟骨發(fā)育不全(ACH)、季肋發(fā)育不全(HCH)和致死性骨發(fā)育不全(TD)等遺傳病有關(guān)。FGFR3的異常激活導(dǎo)致人體骨骼的病理性發(fā)育，常見的特征有身材矮小、大頭中等臉發(fā)育不全、腰椎前凸、膝內(nèi)翻和三叉戟手等畸形[36]。在治療這些疾病過程中，人們嘗試了手術(shù)肢體加長方法，但增加了術(shù)后感染、術(shù)后再生骨骨折等風(fēng)險。

Kanazawa等[37]嘗試用人重組生長激素治療ACH，發(fā)現(xiàn)不但對肢體的長度沒有影響，反而增加了骨齡，并且對全身的影響比內(nèi)分泌的影響較大。鑒于FGFR3化學(xué)阻滯劑能夠下調(diào)FGFR3下游信號的傳導(dǎo)，人們嘗試對目標(biāo)基因的靶向抑制，發(fā)現(xiàn)了對FGFR3負(fù)向調(diào)控的C型鈉尿肽BMN-111，能夠抑制FGFR3的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增生，對ACH病的治療起到了一定作用,但并不能完全治愈，F(xiàn)GFR3在抑制軟骨增生方面有效，但其在骨骼中的其他作用還并不完全清楚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，F(xiàn)GFR3在身體大多器官中都能表達(dá)，同時在功能上也有矛盾之處：FGFR3一方面導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖，另一方面FGFR3的變異可以導(dǎo)致佝僂病、軟骨發(fā)育不全病，抑制軟骨細(xì)胞增殖[38]。因此，在治療FGFR3遺傳病時要兼顧全身其他部位的表達(dá)及作用。FGFR3信號通路的研究已取得了巨大的進(jìn)展，但具體信號通路間的交叉有待進(jìn)一步探討。FGFR3具體如何作用于成骨細(xì)胞以及在失神經(jīng)狀態(tài)下FGFR3如何對骨痂礦化產(chǎn)生影響，目前還不清楚。今后可以通過建立失神經(jīng)骨折動物模型，通過阻滯FGFR3的表達(dá)來觀察骨痂礦化的影響，同時在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上加阻滯劑檢測下游蛋白來研究各通路間的關(guān)聯(lián)。相信隨著研究的不斷深入，許多未解之謎都將得到進(jìn)一步的解答。

[1] Liu Z，Zhang J，F(xiàn)an H，et al.Expression and purification of soluble single-chain Fv against human fibroblast growth factor receptor 3 fused with Sumo tag in Escherichia coli[J].Electronic Journal of Biotechnology，2015，18(4):302-306.

[2] Fernandes Freitas I,Owen B M.Metabolic roles of endocrine fibroblast growth factors[J].Curr Opin Pharmacol，2015，25:30-35.

[3] Teven C M,Farina E M,Rivas J,et al.Fibroblast growth factor (FGF) signaling in development and skeletal diseases[J].Genes Dis,2014,1(2):199-213.

[4] Le Blanc S,Simann M,Jakob F,et al.Fibroblast growth factors 1 and 2 inhibit adipogenesis of human bone marrow stromal cells in 3D collagen gels[J].Exp Cell Res,2015,338(2):136-148.

[5] Demoor M,Ollitrault D,Gomez Leduc T,et al.Cartilage tissue engineering:molecular control of chondrocyte differentiation for proper cartilage matrix Reconstruction[J].Biochim Biophys Acta,2014,1840(8):2414-2440.

[6] Narayana J A，Horton W A.FGFR3 biology and skeletal disease[J].Connect Tissue Res,2015,56(6):427-433.

[7] Perez Castro A V,Wilson J,Altherr M R.Genomic organization of the mouse fibroblast growth factor receptor 3 (Fgfr3) gene[J].Genomics,1995,30(2):157-162.

[8] Gupte J,Yang L，Wu X，et al.The FGFR D3 domain determines receptor selectivity for fibroblast growth factor 21[J].J Mol Biol,2011,408(3):491-502.

[9] Anitha A,Deepagan V G,Divya Rani V V,et al.Preparation,characterization,in vitro drug release and biological studies of curcumin loaded dextran sulphate-chitosan nanoparticles[J].Carbohydr Polym,2011,84(3):1158-1164.

[10] Winge S B,Nielsen J,J?rgensen A,et al.Biglycan is a novel binding partner of fibroblast growth factor receptor 3c (FGFR3c) in the human testis[J].Mol Cell Endocrinol,2015,399:235-243.

[12] Liang G，Liu Z，Wu J，et al.Anticancer molecules targeting fibroblast growth factor receptors[J].Trends Pharmacol Sci,2012,33(10):531-541.

[13] Correa D,Somoza R A,Lin P,et al.Sequential exposure to fibroblast growth factors (FGF) 2,9 and 18 enhances hMSC chondrogenic differentiation[J].Osteoarthritis Cartilage,2015,23(3):443-453.[14] Masola V,Gambaro G,Tibaldi E,et al.Heparanase and syndecan-1 interplay orchestrates fibroblast growth factor-2-induced epithelial-mesenchymal transition in renal tubular cells[J].J Biol Chem,2012,287(2):1478-1488.

[15] Lattanzi W,Bukvic N,Barba M,et al.Genetic basis of single-suture synostoses:genes,chromosomes and clinical implications[J].Childs Nerv Syst,2012,28(9):1301-1310.

[16] Bocharov E V,Lesovoy D M,Goncharuk S A,et al.Structure of FGFR3 transmembrane domain dimer:implications for signaling and human pathologies[J].Structure,2013,21(11):2087-2093.

[17] Dailey L,Ambrosetti D,Mansukhani A,et al.Mechanisms underlying differential responses to FGF signaling[J].Cytokine Growth Factor Rev,2005,16(2):233-247.

[18] Katoh M,Nakagama H.FGF receptors:cancer biology and therapeutics[J].Med Res Rev,2014,34(2):280-300.

[19] Su N,Jin M,Chen L.Role of FGF/FGFR signaling in skeletal development and homeostasis:learning from mouse mode-ls[J].Bone Res，2014，2:14003.

[20] Harada D,Yamanaka Y，Ueda K,et al.Sustained phosphorylation of mutated FGFR3 is a crucial feature of genetic dwarfism and induces apoptosis in the ATDC5 chondrogenic cell line via PLCgamma-activated STAT1[J].Bone,2007,41(2):273-281.[21] Han J H,Hwang A R,Nam D H,et al.ERK5 regulates basic fibroblast growth factor-induced type 1 plasminogen activator inhibitor expression and cell proliferation in lung fibroblasts[J].Life Sci,2015,135:1-8.

[22] Qi H，Jin M，Duan Y，et al.FGFR3 induces degradation of BMP type I receptor to regulate skeletal development[J].Biochim Biophys Acta,2014,1843(7):1237-1247.

[23] Chen L，Li C，Qiao W，et al.A Ser(365)-->Cys mutation of fibroblast growth factor receptor 3 in mouse downregulates Ihh/PTHrP signals and causes severe achondroplasia[J].Hum Mol Genet,2001,10(5):457-465.

[24] Koike M,Yamanaka Y,Inoue M,et al.Insulin-like growth factor-1 rescues the mutated FGF receptor 3(G380R) expressing ATDC5 cells from apoptosis through phosphatidylinositol 3-kinase and MAPK[J].J Bone Miner Res,2003,18(11):2043-2051.

[25] Du X，Xie Y，Xian C J，et al.Role of FGFs/FGFRs in skeletal development and bone regeneration[J].J Cell Physiol,2012,227(12):3731-3743.

[26] Amizuka N,Davidson D,Liu H,et al.Signalling by fibroblast growth factor receptor 3 and parathyroid hormone-related peptide coordinate cartilage and bone development[J].Bone,2004,34(1):13-25.

[27] Zhu H,Yang A,Du J,et al.Basic fibroblast growth factor is a key factor that induces bone marrow mesenchymal stem cells towards cellswith Schwann cell phenotype[J].Neurosci Lett，2014，559：82-87.

[28] Pandith A A,Shah Z A,Siddiqi M A.Oncogenic role of fibroblast growth factor receptor 3 in tumorigenesis of urinary bladder cancer[J].Urol Oncol,2013,31(4):398-406.

[29] Deng C，Wynshaw Boris A，Zhou F，et al.Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth[J].Cell,1996,84(6):911-921.

[30] Valverde Franco G,Liu H，Davidson D,et al.Defective bone mineralization and osteopenia in young adult FGFR3-/-mice[J].Hum Mol Genet,2004,13(3):271-284.

[31] Tulipan J,Jones C M,Ilyas A M.The effect of osteoporosis on healing of distal radius fragility fractures[J].Orthop Clin North Am,2015,46(4):541-549.

[32] Su N，Yang J，Xie Y，et al.Gain-of-function mutation of FGFR3 results in impaired fracture healing due to inhibition of chondrocyte differentiation[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,376(3):454-459.

[33] Nakajima M，Inoue M，Hojo T，et al.Effect of electroacupuncture on the healing process of tibia fracture in a rat model:a randomised controlled trial[J].Acupunct Med,2010,28(3):140-143.

[34] 吳卓，趙敏，王永紅，等.細(xì)胞凋亡在失神經(jīng)骨折愈合過程中的作用機(jī)制[J].中國矯形外科雜志，2014，22(22)：2083-2088.

[35] 李曉剛.破骨細(xì)胞中敲除FGFR3對骨重建以及骨骼損傷修復(fù)影響的研究[D].重慶：第三軍醫(yī)大學(xué)，2014.

[36] Foldynova Trantirkova S,Wilcox W R,Krejci P.Sixteen years and counting:the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias[J].Hum Mutat,2012,33(1):29-41.

[37] Kanazawa H,Tanaka H,Inoue M,et al.Efficacy of growth hormone therapy for patients with skeletal dysplasia[J].J Bone Miner Metab,2003,21(5):307-310.

[38] Krejci P,Prochazkova J,Smutny J,et al.FGFR3 signaling induces a reversible senescence phenotype in chondrocytes similar to oncogene-induced premature senescence[J].Bone,2010,47(1):102-110.

(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Research Progress in Mechanism of Action of Fibroblast Growth Factor Receptor 3 in Bone Remodeling

ZHAO Jun-wei,LI Zheng-zheng，MENG Hui-qang,WANG Yu-liang

(Department of Orthopedics,the Second Hospital of Lanzhou University,Gansu Key Laboratory of Bone and Joint Diseases,Lanzhou 730030,China)

Fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3) is the only one of the fibroblast growth factor receptor family that negatively involved in bone remodeling.FGFR3 is closely correlated with some genetic bone diseases.This paper reviews the structure and function of FGFR3 and its mechanism of action in bone remodeling.

fibroblast growth factor receptor 3; bone remodeling cytokines; fracture

2016-01-05

甘肅省科技廳科技支撐計劃項(xiàng)目(0412E2)

趙軍偉(1988—)，男，碩士研究生，主要從事創(chuàng)傷骨科的研究。

汪玉良，主任醫(yī)師,E-mail：wy160918@sina.com。

R687

A

1009-8194(2016)04-0094-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.038