孫利，姜文學(xué)

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津　300070；2.海洋石油總醫(yī)院骨科，天津　300452；3.天津市第一中心醫(yī)院骨科，天津　300070)

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綜述

32P膠體放射性滑膜切除術(shù)在血友病性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展

孫利1，2，姜文學(xué)3*

(1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.海洋石油總醫(yī)院骨科，天津300452；3.天津市第一中心醫(yī)院骨科，天津300070)

血友病是一組因?yàn)槿狈δ蜃佣鴮?dǎo)致凝血功能障礙的性聯(lián)隱性遺傳性出血性疾病。由于凝血因子缺乏，患者自幼年起關(guān)節(jié)、肌肉等部位反復(fù)因輕微外傷或自發(fā)出血，其中以關(guān)節(jié)出血最為常見。血友病性關(guān)節(jié)炎是血友病患者關(guān)節(jié)腔頻繁出血引起滑膜炎癥、腫脹，軟骨退行性變，繼而關(guān)節(jié)出現(xiàn)纖維化損害，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮，關(guān)節(jié)變形及關(guān)節(jié)炎，并依次出現(xiàn)肌肉萎縮、運(yùn)動(dòng)受限、骨質(zhì)疏松和殘疾。最常見的受累關(guān)節(jié)依次為膝、踝、肘關(guān)節(jié)[1-4]。

由于血友病的特殊性，血友病性關(guān)節(jié)炎治療方法的選擇受關(guān)節(jié)炎所處階段、關(guān)節(jié)受累嚴(yán)重程度、疼痛、活動(dòng)度、凝血因子需求量等因素的影響，關(guān)鍵在于及早去除增生的滑膜，切斷關(guān)節(jié)出血-滑膜增生-關(guān)節(jié)出血的惡性循環(huán)，阻止關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血[5-6]。早期干預(yù)關(guān)節(jié)出血是有效預(yù)防血友病性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵所在。

控制關(guān)節(jié)出血治療方法很多，包括補(bǔ)充凝血因子，開放性手術(shù)，關(guān)節(jié)鏡，化學(xué)性或放射性同位素滑膜切除術(shù)及關(guān)節(jié)置換等方法[7-8]。補(bǔ)充凝血因子的保守治療方法目前一般采取凝血因子替代治療，以控制急性關(guān)節(jié)內(nèi)出血或大的組織出血，理想的凝血因子水平應(yīng)保持在正常水平的25%～50%。此方法療效有限，并不能從根本解決滑膜增生及阻止滑膜出血問題。開放性手術(shù)和關(guān)節(jié)鏡采取切除增生滑膜以達(dá)到治療目的，控制出血，費(fèi)用昂貴，住院時(shí)間較長(zhǎng)，均需輸入大量的凝血因子。開放性手術(shù)術(shù)后瘢痕可能造成關(guān)節(jié)活動(dòng)較術(shù)前減少，而關(guān)節(jié)鏡手術(shù)局限于大關(guān)節(jié)?；瘜W(xué)性滑膜切除術(shù)是在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射化學(xué)藥物如激素、利福平等，操作簡(jiǎn)單，凝血因子補(bǔ)充量少，但控制出血效果欠佳，療效時(shí)間短，術(shù)后常出現(xiàn)疼痛，可導(dǎo)致一定程度的功能喪失和強(qiáng)直，且反復(fù)注射易導(dǎo)致腔內(nèi)感染。關(guān)節(jié)置換可以徹底切除滑膜，預(yù)防關(guān)節(jié)出血，解決疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，主要應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)。放射性滑膜切除術(shù)治療關(guān)節(jié)滑膜炎應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，最初應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，于1971年開始應(yīng)用于血友病滑膜炎的治療[5，9]。我國(guó)最早于2000年由上海瑞金醫(yī)院采用188錸-硫化錸治療了7 例患者10個(gè)關(guān)節(jié)慢性血友病滑膜炎。北京協(xié)和醫(yī)院于2001年應(yīng)用32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療12 例患者13個(gè)關(guān)節(jié)慢性血友病性滑膜炎。近年來由于32P膠體放射性核素具有一些優(yōu)勢(shì)且獲得相對(duì)容易，因此32P膠體放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性關(guān)節(jié)炎被大家廣泛應(yīng)用。

1　治療機(jī)制

放射性滑膜切除術(shù)是慢性滑膜炎的一種治療方法，它通過向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入放射性核素，使其被內(nèi)部的吞噬細(xì)胞吞噬，均勻的分布于滑膜表面，隨著放射性核素衰變，被吸收的核素作用于滑膜，然后釋放的β粒子導(dǎo)致滑膜凝固壞死和細(xì)胞塌陷[10]。其他觀點(diǎn)認(rèn)為放射性滑膜切除術(shù)利用放射性核素衰變過程中釋放的β射線破壞炎性滑膜及血管翳，使關(guān)節(jié)滑膜的結(jié)締組織纖維化，達(dá)到滑膜切除減少出血的目的[11]。

通過電離作用和β粒子的能量傳遞，生物大分子被影響，化學(xué)鍵被破壞，結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，因此滑膜細(xì)胞被殺死。β粒子也影響到生物小分子，各種自由基被制造出來，細(xì)胞毒作用于這些自由基在放射性滑膜切除術(shù)中起到另一個(gè)重要作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)β射線破壞氫鍵，摧毀DNA和RNA的二級(jí)、三級(jí)分子結(jié)構(gòu)，然后損壞生物組織。這些被β射線照射的細(xì)胞核和細(xì)胞溶質(zhì)出現(xiàn)腫脹和核固縮，染色質(zhì)凝集或者碎裂，細(xì)胞膜溶解，以至于滑膜炎癥得到根除。然而，放射性化膜切除術(shù)真正的機(jī)制仍然不明確，射線的生物學(xué)影響在物理、化學(xué)以及生物學(xué)應(yīng)答上是一個(gè)共同作用的復(fù)雜過程[12]。

放射性滑膜切除術(shù)主要優(yōu)點(diǎn)在于治療創(chuàng)傷小，療效明顯，性價(jià)比高，并發(fā)癥少。治療前后需要凝血因子的數(shù)量少，患者無(wú)需住院或僅需住院2～3 d，注射后關(guān)節(jié)制動(dòng)1～3 d即可恢復(fù)正常的生活工作，很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯受限。其并發(fā)癥的發(fā)生率低，僅有個(gè)別患者出現(xiàn)一過性注射部位疼痛，關(guān)節(jié)急性或亞急性炎癥反應(yīng)等[4，7-8，13]。但此治療僅能減輕關(guān)節(jié)內(nèi)出血的程度和頻率，并不能從根本上阻止關(guān)節(jié)活動(dòng)度的減少及關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展[4-5]。

2　核素選擇及32P特性

1952年198金膠體首次被應(yīng)用于放射性滑膜切除術(shù)，但結(jié)果并不理想。目前臨床應(yīng)用于治療血友病慢性滑膜炎的同位素有198金、188錸、90釔及32磷等[14]。一種核素并非適用于所有關(guān)節(jié)，不同關(guān)節(jié)對(duì)核素種類及其劑量要求不同，例如90釔膠體只適用于膝關(guān)節(jié)。放射性同位素的選擇需要考慮到以下幾個(gè)因素：核素膠體顆粒的大小、散發(fā)形式、半衰期及治療關(guān)節(jié)的大小。單純釋放β射線的同位素是最佳選擇，因?yàn)樗梢员苊馍眢w的其他部位暴露在射線的照射下，能夠釋放足量的β射線清除滑膜，但不能穿透和毀壞關(guān)節(jié)軟骨及皮膚，而核素的半衰期需滿足清除滑膜的作用時(shí)間。核素膠體的大小必須滿足能夠被白細(xì)胞吞噬，并且能夠進(jìn)入滑膜，大的膠體顆粒具有較低的滲漏風(fēng)險(xiǎn)從關(guān)節(jié)間隙進(jìn)入周圍淋巴結(jié)[15]。32P膠體具有下列優(yōu)勢(shì)使其在臨床中廣泛應(yīng)用[10，16-17]：膠體顆粒相對(duì)較大，降低了關(guān)節(jié)外及血循環(huán)同位素滲漏的可能性；半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，約14 d，使同位素的能量逐漸釋放，降低了過度急性炎癥的危險(xiǎn)；僅產(chǎn)生穿透力強(qiáng)的β射線而不產(chǎn)生γ射線，且作用射程約2～3 mm，從而減少了同位素潛在的危害，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3　適應(yīng)證

核素滑膜切除術(shù)適用于以下情況：慢性滑膜炎伴反復(fù)關(guān)節(jié)出血；。經(jīng)3～6個(gè)月的保守治療，仍反復(fù)出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)出血(大于3次/6個(gè)月)；關(guān)節(jié)功能尚好且無(wú)明顯的影像學(xué)改變，即關(guān)節(jié)病變Ⅰ～Ⅲ級(jí)。Ⅳ級(jí)病變時(shí)一般不主張行核素滑膜切除術(shù)[3，6，9]，但對(duì)于一些拒絕開放性手術(shù)治療的患者，也可考慮行此項(xiàng)治療，關(guān)節(jié)軟骨尚未受累者的療效較好[6]。當(dāng)經(jīng)過3次以上核素滑膜切除術(shù)仍不能阻止滑膜炎進(jìn)展時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用開放性手術(shù)或經(jīng)關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)[4，6]。對(duì)于慢性血友病性滑膜炎急性期患者，臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)積血多，腫脹明顯，此治療慎用。

4　療　　效

血友病性關(guān)節(jié)炎放射性同位素滑膜切除術(shù)的有效率為60%～100%[5-6，13，18]，不同文獻(xiàn)報(bào)道不一，可能和臨床患者的篩選條件不同有關(guān)。80%放射性滑膜切除術(shù)患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度、關(guān)節(jié)腔出血有所改善，凝血因子用量及頻率均有所減少。它可有效控制關(guān)節(jié)腔出血，特別是對(duì)于尚未出現(xiàn)明顯影像學(xué)改變的早期病例[9]。一般關(guān)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)者應(yīng)用此項(xiàng)治療療效較好，Ⅳ級(jí)病變患者也具有一定療效，但不及前者。

血友病性關(guān)節(jié)炎中膝關(guān)節(jié)發(fā)病率占第一位，由于系大關(guān)節(jié)，因此32P膠體推薦注射劑量成人為1.0 mCi，其余關(guān)節(jié)為0.5 mCi，兒童減半為0.5 mCi[4，6，9]。徐瑞焱等[18]治療17 例患者的19 例關(guān)節(jié)，平均隨訪11個(gè)月，有效率為89.5%。Mortazavi等[19]治療46 例患者的55 例關(guān)節(jié)，平均隨訪31個(gè)月，其中3 例關(guān)節(jié)重復(fù)注射，77%患者關(guān)節(jié)出血頻率降低50%以上，總有效率達(dá)83%。Silva等[20]報(bào)道130 例關(guān)節(jié)行32P放射性滑膜切除術(shù)，平均隨訪36.5個(gè)月，初次和重復(fù)治療的有效率分別為80%和62%。Mathew等[21]應(yīng)用32P放射性滑膜切除術(shù)治療17 例血友病性關(guān)節(jié)炎，15 例關(guān)節(jié)出血頻率減少50%以上。

5　并發(fā)癥

32P膠體放射性滑膜切除術(shù)主要不良反應(yīng)及并發(fā)癥包括：a)針道滲漏：針道滲漏多發(fā)生在操作過程不嚴(yán)格，出現(xiàn)針道滲漏，造成針道周圍皮膚炎癥，乃至皮膚壞死。32P膠體關(guān)節(jié)腔注射完畢后，需用地塞米松沖洗針道，完畢后并加壓包扎，一般制動(dòng)24～48 h，1周內(nèi)禁止劇烈活動(dòng)，避免在針道未愈合之前劇烈活動(dòng)時(shí)關(guān)節(jié)腔壓力增高出現(xiàn)針道滲漏。b)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛：有少數(shù)患者在32P膠體關(guān)節(jié)腔注射完畢后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛或關(guān)節(jié)腫脹、疼痛較注射前加重，可能是因?yàn)樵陉P(guān)節(jié)注射操作過程中穿刺到關(guān)節(jié)骨面或滑膜，導(dǎo)致關(guān)節(jié)出血造成，這些癥狀多能在關(guān)節(jié)制動(dòng)后或術(shù)后1周消失。c)關(guān)節(jié)出血次數(shù)增加：有極少數(shù)患者在接受32P膠體放射性滑膜切除術(shù)后出現(xiàn)出血次數(shù)增加，可能與術(shù)后患者未嚴(yán)格遵從醫(yī)囑制動(dòng)有關(guān)。但有些患者嚴(yán)格遵守醫(yī)囑制動(dòng)，仍出現(xiàn)術(shù)后出血次數(shù)增加，查閱多篇相關(guān)文獻(xiàn)具體原因不明。d)影響生長(zhǎng)發(fā)育：32P膠體核素具有放射性，對(duì)于處在生長(zhǎng)發(fā)育過程中的患者行32P膠體關(guān)節(jié)腔注射后，會(huì)導(dǎo)致骨骺受到核素照射，可能會(huì)影響未成年人骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，因此接受32P放射性滑膜切除術(shù)治療患者的最低年齡尚無(wú)明確統(tǒng)一意見。但32P膠體釋放的β射線的穿透力約2～3 mm，在大部分關(guān)節(jié)都不能到達(dá)關(guān)節(jié)骨骺，因此影響生長(zhǎng)發(fā)育的可能性不大。放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性關(guān)節(jié)炎已應(yīng)用40余年，據(jù)國(guó)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道未發(fā)現(xiàn)加速或阻滯骨骺融合，引起骨骼異常生長(zhǎng)的證據(jù)[6，9]。e)致癌作用：32P膠體放射性滑膜切除術(shù)雖已在臨床應(yīng)用多年，但仍存在潛在致癌的可能，因此在未成年人尤其是兒童患者應(yīng)當(dāng)慎用。多研究中心通過淋巴細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行基因方面的研究發(fā)現(xiàn)，存在與核素滑膜切除術(shù)相關(guān)的基因改變，但這種改變是暫時(shí)的，在其他疾病或應(yīng)用普通治療的患者中也可以發(fā)現(xiàn)，數(shù)年后可以消失[4]，這種情況多發(fā)生于核素治療時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)滲漏的患者。一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用放射性滑膜切除術(shù)治療的患者腫瘤發(fā)生率的回顧性隊(duì)列研究表明，和同期背景人群比較，應(yīng)用放射性滑膜切除術(shù)患者致癌風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加(SIR 0.96)。這項(xiàng)研究為這一治療的安全性提供了一些指征，但對(duì)于較小年齡患者還需要更多的評(píng)估[22]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)接受放射性滑膜切除術(shù)患者長(zhǎng)期隨訪均未發(fā)現(xiàn)有明確證據(jù)證明致癌風(fēng)險(xiǎn)增加[23-25]。

綜上所述，32P放射性滑膜切除術(shù)治療血友病性關(guān)節(jié)炎具有方便、有效、安全、恢復(fù)快及性價(jià)比高的優(yōu)點(diǎn)，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，且此治療方法操作簡(jiǎn)單，核素獲得相對(duì)容易，對(duì)于有適應(yīng)證的患者，是一種最佳的選擇，值得推廣。

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文章編號(hào)：1008-5572(2016)07-0616-03

中圖分類號(hào)：R684.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

收稿日期：2015-11-26

作者簡(jiǎn)介：孫利(1980- )，男，主治醫(yī)師，天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，海洋石油總醫(yī)院骨科，300070。

*本文通訊作者：姜文學(xué)