喻慧 徐斌權(quán) 賀支支 宋衛(wèi)國

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2015級研究生 南昌 330006；2江西中醫(yī)藥大學(xué)2013級研究生 南昌 330006；3賀支支名中醫(yī)工作室 江西 南昌 330006；4江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科 南昌 330006）

常用中藥的腎毒性研究概況

喻慧1徐斌權(quán)2賀支支3宋衛(wèi)國4#

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2015級研究生 南昌 330006；2江西中醫(yī)藥大學(xué)2013級研究生 南昌 330006；3賀支支名中醫(yī)工作室 江西 南昌 330006；4江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科 南昌 330006）

腎毒性；中藥；腎病科

中醫(yī)學(xué)是我國的瑰寶，運用中醫(yī)學(xué)治療腎臟病的療效已經(jīng)非常確切，很多腎臟病患者，特別是還不需要血透的慢性腎衰竭患者都會服用中藥或中成藥來延緩腎功能的衰竭，但許多藥物都是通過腎臟排泄，全身的血液都要經(jīng)過腎小球濾過，所以中藥的安全性對于腎臟病患者來說尤為重要。而有關(guān)中藥腎毒性的報道屢見不鮮，有些國家已經(jīng)禁止使用含有馬兜鈴酸的中藥或中成藥，這使得中醫(yī)藥走向世界的進(jìn)程受到了負(fù)面影響。作為中醫(yī)藥工作者，不但應(yīng)該掌握中藥的治療作用，還應(yīng)熟悉中藥的毒副作用，從而避免毒副作用的產(chǎn)生?，F(xiàn)對常用中藥的腎毒性行研究總結(jié)。

1 常用中藥的腎毒性

1.1 益母草益母草為唇形科植物益母草Leonurus japonicus Houtt.的新鮮或干燥地上部分。味苦、辛，性微寒，歸肝、心包、膀胱經(jīng)，具有利尿消腫，活血調(diào)經(jīng)，清熱解毒的功效，歷代醫(yī)家稱其為“血家圣藥”、“經(jīng)產(chǎn)良藥”，并廣泛應(yīng)用于婦科疾病和腎炎、水腫、尿少的治療，其現(xiàn)代藥理作用主要表現(xiàn)為生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及免疫調(diào)節(jié)，抗炎，鎮(zhèn)痛作用［1］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將其歸為長期服用可以延年益壽的上品，但其常規(guī)劑量、過量或小劑量久服可產(chǎn)生腎毒性，這也越來越受到人們的關(guān)注。

《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，益母草的用藥劑量為9～30 g，其鮮品的劑量為12～40 g。當(dāng)不慎過量服用益母草時，輕則出現(xiàn)乏力、多汗、呼吸加快等，重則出現(xiàn)肢體麻痹、血壓過低乃至休克。謝敏妍等［2］研究發(fā)現(xiàn)，益母草生物堿大劑量對小鼠肝腎功能有潛在的損傷，而短期小劑量給大鼠喂服益母草生物堿不會對機體產(chǎn)生明顯的毒副作用。孫蓉等［3］的研究顯示，益母草水煎液能夠顯著影響大鼠的尿常規(guī)、尿微量蛋白、腎功能和腎組織。有研究表明益母草引起的腎損傷主要是以腎間質(zhì)纖維化、腎毛細(xì)血管擴張或受壓和腎小管管腔萎縮為主。除了腎毒性外，羅毅等［4］的研究發(fā)現(xiàn)，大劑量益母草總生物堿能影響小鼠的肝細(xì)胞通透性，進(jìn)而影響肝功能，且肝臟對益母草總生物堿的反應(yīng)較腎臟更為敏感。

《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，益母草正品是Leonurus japonicus Houtt.的干燥地上部分，但有不少其他的干燥全草作為益母草的代用品或混淆品出現(xiàn)過。其中包括細(xì)葉益母草Leonurus sibiricus L.、灰白益母草Leonurus glaucescens Bunge.、大花益母草Leonurus macranthus Maxim.等十多種和益母草同屬的植物，以及與益母草不同屬的夏至草（唇形科夏至草屬）、膿瘡草（唇形科膿瘡草屬）的干燥全草［5］。這些代用品或混淆品的化學(xué)成分及含量各有不同，只有藥典規(guī)定品種的益母草適宜入藥，其他植物作為益母草的代用品服用時都可能引起嚴(yán)重的毒副作用。

除了注意益母草的使用劑量及種類外，我們還可以通過炮制以降低毒性，增加藥效。在不同炮制品中，酒炙益母草毒性最小，干益母草次之，鮮益母草毒性最大［6］，此外，通過適當(dāng)?shù)呐湮橐部山档投拘浴?/p>

1.2 雷公藤雷公藤Tripterygium wilfrdii Hook.f.又名斷腸草、莽草等，其性寒，味苦，有大毒，歸肝、腎經(jīng)，是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物雷公藤的干燥根或根的去皮木質(zhì)部，具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效?，F(xiàn)代研究表明，雷公藤具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗腫瘤、抑制生殖等作用，在臨床廣泛應(yīng)用于腎臟疾病及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等的治療［7］，同時雷公藤石素具有糾正腎組織糖代謝、脂代謝紊亂并改善微循環(huán)的作用。

《中華人民共和國藥典》暫未收錄雷公藤，但《中藥學(xué)》第7版中稱其“有大毒……內(nèi)臟有器質(zhì)性病變及白細(xì)胞減少者慎服，孕婦忌用”，并規(guī)定其用量為10～25 g，文火煎1～2 h。據(jù)文獻(xiàn)記載，雷公藤生藥每天最大量不宜超過40 g，且入湯劑時應(yīng)先煎，并注意避免蓄積中毒。雷公藤可對多個系統(tǒng)造成損害，當(dāng)對腎臟產(chǎn)生毒副作用時，可使腎臟產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎臟損傷［7］，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、氮質(zhì)血癥、酸中毒、腰痛或伴腎區(qū)扣擊痛、甚至逐漸或迅速出現(xiàn)少尿或無尿等臨床癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎衰竭而死亡，腎臟病理表現(xiàn)為腎小管或間質(zhì)出現(xiàn)明顯炎癥性細(xì)胞浸潤，腎小管上皮明顯變性、壞死及萎縮［8］。

雷公藤全株皆有毒，但其根皮部、木質(zhì)部的毒性相對于其他部位更小。童靜等［9］研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤在下午8時至次日清晨8時給藥則毒性最小，而中午12時給藥毒性最大，因此我們可在晚飯后服用雷公藤制劑。孫毅等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片治療原發(fā)性腎病綜合征可減少腎性蛋白尿，延緩腎功能的進(jìn)一步衰竭。杜桂林等［11］研究表明，當(dāng)雷公藤與甘草的用量比例為20∶3時減毒效果最好。因此，通過適當(dāng)配伍既能減少毒性，又能增加療效。

1.3 澤瀉澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alisma orientale（Sam.）Juzep.的干燥塊莖，性寒，味甘、淡，歸腎、膀胱經(jīng)，具有利水滲濕、消腫、泄熱等功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》稱其“主風(fēng)寒濕痹，乳難，消水，養(yǎng)五臟，益氣力，肥健”。臨床上主要用于治療小便不利、水腫脹滿、泄瀉尿少、痰飲眩暈、熱淋澀痛等癥，是治療腎炎的常用中藥之一?，F(xiàn)代研究表明，其具有很好的利尿作用，同時具有抗腎結(jié)石的作用，除泌尿系統(tǒng)作用外，還能降血脂、改善動脈粥樣硬化、控制血糖血壓、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等［12］。

隨著藥理、毒理尤其是色譜質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展，澤瀉的副作用逐漸被人們知曉?！吨胁菟幉涣挤磻?yīng)及防治》中記錄：長期或大劑量服用澤瀉，可導(dǎo)致水電解質(zhì)失衡以及血尿癥，甚至發(fā)生酸中毒。有研究證明，大劑量服用澤瀉可引起腎間質(zhì)炎癥、細(xì)胞浸潤和腎小管損害［13］。祝建輝等［14］通過研究澤瀉對1/2腎切除大鼠的影響發(fā)現(xiàn)，澤瀉水煎劑對正常大鼠腎臟并無明顯毒性作用，但按20 g/kg長期服用和50 g/kg短期服用澤瀉水煎劑均可致1/2腎切除大鼠殘腎間質(zhì)炎癥。也有研究顯示，正常小鼠長期大劑量服用澤瀉水提物可顯著升高血清中的尿素氮、血清肌酐、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶及谷氨酰轉(zhuǎn)移酶含量［15］。

《中華人民共和國藥典》2015年版認(rèn)為澤瀉無毒，而《南方有毒藥物及其中毒的處理》一書中認(rèn)為，其為全株有毒，且根部較毒。目前除偶有肝毒性與腎毒性的報道外，臨床觀察澤瀉無明顯副作用，但部分患者會出現(xiàn)輕度納差、胃脘嘈雜、腹瀉等胃腸反應(yīng)。藥典規(guī)定澤瀉的常規(guī)用量為6～10 g，常用的炮制方法為鹽炙，炮制后其毒性減低，這可能與澤瀉的腎毒性不明顯有關(guān)。澤瀉的腎毒性大多數(shù)由使用劑量過大而引起，故在臨床應(yīng)用時應(yīng)注意使用劑量，避免長期服用。

1.4 細(xì)辛細(xì)辛首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是馬兜鈴科細(xì)辛屬多年生草本植物，以北細(xì)辛、漢城細(xì)辛或華細(xì)辛的根及根莖為其的正品。細(xì)辛性味辛溫，歸心、肺、腎經(jīng)，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、通竅、溫肺化飲等作用，現(xiàn)代研究表明，其有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、免疫抑制、提高機體代謝、平喘祛痰等作用，臨床上主要用于治療風(fēng)寒感冒、頭痛、身痛、牙痛、鼻塞鼻淵、風(fēng)濕痹痛、痰飲咳喘等。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛含具有腎毒性的馬兜鈴酸，而甲基丁香酚、欖香素和黃樟醚為細(xì)辛揮發(fā)油中的主要生物活性成分，也是主要毒性成分［16］。有研究以4.6 g/（kg·d）的大劑量細(xì)辛煎劑給大鼠灌胃3個月，大鼠在第1個月就出現(xiàn)蛋白尿，且與空白組有明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛提取物可導(dǎo)致腎臟不同程度炎性浸潤伴纖維組織增生和腎組織充血，且這種損害與其用藥劑量有著密切的關(guān)系，但這種腎損害具有一定的可逆性［17］。

《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，細(xì)辛的常規(guī)用量為1～3g，入散劑（細(xì)粉劑）的用量為0.5～1g?！妒備洝酚涊d，其用時需“去苗葉”。耿魯駿等的研究［18］表明，細(xì)辛中的馬兜鈴酸主要分布于地上部分，而根中馬兜鈴酸的含量受藥材基源和產(chǎn)地的影響。有些地方仍用全草入藥，這是導(dǎo)致細(xì)辛有效成分和毒性在相同劑量下具有差異的原因。細(xì)辛的腎毒性也可被煎煮時間影響，煎煮時間越長，毒性越小［19］。因此，在臨床上應(yīng)注意避免使用細(xì)辛的地上部分入藥，同時應(yīng)延長煎煮時間，謹(jǐn)慎選用散劑，適當(dāng)配伍來減少毒性。

1.5 補骨脂補骨脂為豆科植物補骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實，又名破故紙、婆固脂、黑故子、胡故子等，其性溫，味辛、苦，歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎助陽、納氣、止瀉的作用?？捎糜谥委熯z尿、尿頻、陽痿遺精、腎虛作喘、腰膝冷痛、五更泄瀉，外用可治療白癜風(fēng)，斑禿等癥?，F(xiàn)代藥理研究表明，補骨脂具有抗腫瘤、治療骨質(zhì)疏松、雌激素樣作用、抗菌、抗炎、抗氧化、降糖降血脂等作用［20］。

補骨脂潛在的毒性也不容忽視，其毒性主要來自揮發(fā)油里的補骨脂酚。張玉順等［21］在80年代初就發(fā)現(xiàn)，補骨脂酚能對小鼠腎臟產(chǎn)生毒害。江芳等［22］發(fā)現(xiàn)補骨脂酚能通過損傷細(xì)胞膜、誘發(fā)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞增殖的方式對人腎近曲小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒性作用，但補骨脂酚的毒性能被肝臟藥物代謝酶所減弱。胡超等［23］通過研究補骨脂醇提取物對正常大鼠尿液中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的影響發(fā)現(xiàn)，在使用成人常規(guī)劑量4～6倍的情況下，對甲酚葡糖苷酸在尿中的含量減少明顯，提示其腎排泄可能受到阻礙。趙子婧等［24］的研究發(fā)現(xiàn)，單次大劑量經(jīng)口給服補骨脂，可引起大鼠腎損傷，且補骨脂酚在雌、雄大鼠體內(nèi)的代謝存在性別差異。

《中華人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，補骨脂的常規(guī)劑量為6～10 g，通常為鹽炙。目前，在中醫(yī)臨床用藥中，尚未有關(guān)補骨脂腎毒性的報道，這可能與補骨脂酚在水中的溶解度低有關(guān)。所以，臨床醫(yī)生應(yīng)避免大劑量使用補骨脂，并不應(yīng)夸大其毒性。

1.6 大黃大黃有悠久的用藥歷史，作為我國最常用的中藥之一，大黃一直被廣泛應(yīng)用于治療胃腸道疾病、急慢性腎功能衰竭、腎炎、肝炎等疾病。大黃又稱為將軍、錦紋大黃、川軍等，2015版《中華人民共和國藥典》規(guī)定，大黃是蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃或藥用大黃的干燥根和根莖。大黃苦、寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃、破痰實、通臟腑、降濕濁等諸多功效。現(xiàn)代研究也證明大黃具有瀉下、保肝利膽、改善腎功能、抗腫瘤、止血、抗菌消炎等作用。

大黃含有可以抑制糖尿病大鼠腎臟高代謝的大黃酸，因而能減少尿蛋白，大黃酸也是虎杖、何首烏、蘆薈等中藥的主要有效成分。此外，其含有的大黃素能通過抑制人腎成纖維細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的增殖來阻止腎間質(zhì)纖維化［25］，因而多種治療急慢性腎衰竭的中藥復(fù)方中均有大黃。但是美國“國家毒理學(xué)規(guī)劃”研究顯示，大黃蒽醌類成分具有潛在的肝腎毒性和致癌性。笪紅遠(yuǎn)等［26］的實驗表明，大黃素等游離蒽醌能誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，具有明顯的細(xì)胞毒性作用。因此，部分國家對含有大黃蒽醌成分的瀉藥進(jìn)行了限制，有些國家甚至禁止大黃作為藥用成分使用。

目前，在臨床應(yīng)用中尚未有常規(guī)劑量大黃產(chǎn)生肝腎毒性的報道，這是因為大黃的藥物用量與毒性用量有一定的差距，而且臨床上使用的大黃經(jīng)常是經(jīng)過炮制和配伍后的?！吨腥A人民共和國藥典》2015版規(guī)定，大黃的臨床使用劑量為3～15 g，由于大黃苦寒峻下，作用比較峻烈，因此臨床使用時要求“中病即止”，生大黃的使用劑量一般不超過15 g。已有初步研究顯示，大黃經(jīng)炮制（酒大黃、熟大黃、大黃碳）或配伍（甘草、黃連、瀉心湯等［27］）后均能降低毒性。我們不能忽視長期給藥帶來的潛在腎毒性，但也不能以客觀發(fā)現(xiàn)中藥的各種潛在毒副作用和毒性成分為目的，并以此作為限用或停用中藥的依據(jù)，更不能因此而放棄使用中藥。

2 如何避免產(chǎn)生腎毒性

2.1 堅持合理組方用藥合理組方用藥包括使用準(zhǔn)確的藥物、合適的劑量和適當(dāng)?shù)呐湮椤ＥR床醫(yī)生應(yīng)以辨證用藥為基本原則，慎用有腎毒性的中藥，辨證施藥。對患有腎臟病的患者，特別是慢性腎功能不全的患者更應(yīng)注意用藥安全，避免使病情惡化。同時應(yīng)嚴(yán)格控制藥物用量，特別是遵循藥典用量，并注意用藥時間，避免大劑量、長期服用，防止有毒物質(zhì)蓄積。再者應(yīng)注意中藥配伍，揚長避短，以體現(xiàn)辨證組方的中藥配伍特點，充分發(fā)揮相畏、相殺的作用以消除或減輕毒副作用。對于中成藥也應(yīng)以辨證用藥為基本原則，根據(jù)中醫(yī)證型合理選用中成藥。最后應(yīng)注意患者個體化，根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)等因素選藥組方。

2.2 注重中藥品質(zhì)中藥的品質(zhì)直接影響療效，無論多精妙的組方都要靠中藥來發(fā)揮療效。臨床醫(yī)生應(yīng)注重中藥的炮制方法，絕大多數(shù)中藥的毒性都可通過中藥炮制消除或減輕，也可增強或改變藥物的功效，使之更能適應(yīng)病情的需要。此外，還應(yīng)加強藥材的管理，控制中藥材質(zhì)量，避免以相似品種入藥，或是以其他部位入藥。

2.3 防止用藥成分的疊加部分患者在口服湯藥的同時，還會口服中成藥治療，這時醫(yī)生應(yīng)注意配伍和藥量的疊加。如腎病常用中成藥腎衰寧膠囊中含有制半夏，半夏反烏頭，若與含附子的制劑如附子理中丸聯(lián)用，便會出現(xiàn)配伍禁忌；若與含有相同成分的中藥湯劑聯(lián)用，則可能會出現(xiàn)藥物用量超出安全范圍。

2.4 合理引導(dǎo)醫(yī)生應(yīng)提高自身及患者合理使用中藥和中成藥的意識，并可通過耐心解釋、宣傳教育等方法，讓患者意識到中藥“安全、無毒，可以長期、大量服用”的觀念是錯誤的，從而使患者更加科學(xué)、合理的使用中藥及中成藥，提高患者的依從性。

3 討論

正如張仲景所云：“藥以治病，因毒為能。所謂毒者，因氣味之有所偏也。”中醫(yī)正是用藥之偏性去糾正機體偏盛，以達(dá)到治療的目的。因此，我們只要應(yīng)用得當(dāng)，便可以取得最滿意的治療效果。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)最大限度地發(fā)揮中藥的療效，同時應(yīng)重視中藥腎毒性，并了解中藥腎毒性的發(fā)病機制及預(yù)防措施，盡可能地避免毒副反應(yīng)的發(fā)生。只有減少中藥毒副作用的發(fā)生，合理應(yīng)用中藥，才能使中醫(yī)藥得到更好、更快的發(fā)展。

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R994.39

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.08.048

2016-05-08）

#通訊作者：宋衛(wèi)國，E-mail：SONGWEIGUO197108@163.com