翟晨彤,劉德干,蔣 平,孫亞芳

(1. 江蘇省興化市人民醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 興化,225799; 2. 江蘇省興化市腫瘤醫(yī)院,江蘇 興化,225700)

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局限期小細胞肺癌放化療的臨床效果觀察

翟晨彤1,劉德干1,蔣 平2,孫亞芳2

(1. 江蘇省興化市人民醫(yī)院 腫瘤科,江蘇 興化,225799; 2. 江蘇省興化市腫瘤醫(yī)院,江蘇 興化,225700)

局限期小細胞肺癌; 化療; 放射治療; 療效

肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因之一，其中小細胞肺癌(SCLC)約占肺癌總發(fā)病數的16%[1-3]。SCLC被認為是一種全身性疾病，關于SCLC的綜合治療策略一直存在較大的爭議，即使為局限期，也不主張只進行局部放療或手術治療。目前國內外多數指南[4-6]推薦局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)的治療方案是1～2周期EP/EC方案化療后同步放療。雖然LS-SCLC對EP/EC方案化療總有效率達50～70%，但仍有部分患者治療無效。本研究采用TP方案化療加同步放療，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本科2004年5月—2015年5月收治的52例LS-SCLC患者，年齡46～74歲，中位年齡63歲，其中男34例，女18例，均行纖支鏡病理及全身檢查，采用美國退伍軍人醫(yī)院肺癌協(xié)會(VALG)制定的二期分類法確診為LS-SCLC,即病變局限于一側胸腔、縱膈及鎖骨上淋巴結。合并慢支、肺氣腫34例，心律失常6例，糖尿病4例，高血壓10例，合并兩種及以上合并癥者16例。患者均為初治并接受三維適形放療，卡氏評分≥60。

1.2 化療劑量及方法

依托泊甘(江蘇恒瑞)100 mg/m2,第1～3天；順鉑(南京制藥)75～80 mg/m2,第1～3天，21 d為1個周期，有效者共4～6周期，無效者改為紫杉醇(揚子江藥業(yè))135～175 mg/m2,第1天，順鉑(南京制藥)75～80 mg/m2,21 d為1個周期，共4個周期。在第1、2個周期EP方案化療過程中，為防止腫瘤溶解過快引起高尿酸血癥及其他腫瘤溶解綜合征，需予以加強補液水化，必要時堿化尿液。

1.3 三維適形放療

在EP化療第2周期結束后14 d復查CT,評價療效后行同步三維適形放療，所有患者采用仰臥位，真空墊固定，螺旋CT定位，增強掃描后5 mm層厚重建圖像，導入治療計劃系統(tǒng)(TPS)后勾畫GTV,物理師制定治療計劃，并進行計量優(yōu)化，采用6 MV直線加速器常規(guī)分割，設同中心照射3～5個，全程三維適形放療,GTV為檢查可見的病灶,CTV為GTV前后左右外放0.8 cm,上下外放2.5 cm,治療計劃優(yōu)化后在西門子加速器上驗證，確保各參數無誤后執(zhí)行治療計劃，常規(guī)分割，每次2.0 Gy,5次/周，予以CTV劑量DT 58 Gy。肺受量：健側肺V20<25%,V30<20%,V5<60%; 患側肺V20<35%,V30<30%; 脊髓劑量：1%體積<45 Gy/6周；心臟劑量: V40<50%。放療過程中每周復查血常規(guī)，每4周復查血生化，放化療過程中若出現骨髓抑制，予以G-CSF制劑、促紅素、血小板生成素等對癥升血細胞治療，同時予以免疫支持、止吐、保肝、保腎、抗炎等。EP方案化療有效組即A組，共36例; EP方案化療無效組即B組，共16例。

1.4 毒副反應及療效評價

不良反應參照2003年WHO 4.0常見不良反應分級統(tǒng)一評定，治療前后采用CT、MRI等影像學檢查觀察腫瘤情況，近期療效在在完成同步放化療結束后3周按RECIST 1.1療效標準客觀評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD),以CR+PR計算有效率(RR)，遠期療效觀察終點包括無進展生存時間(PFS)和總生存時間(OS),PFS指從治療開始至疾病進展或患者死亡時間。OS指從治療開始至患者死亡或末次隨訪時間。采用電話﹑門診病例等隨訪，2年內每3個月隨訪1次，以后半年1次，檢查頸胸部CT﹑B超、骨掃描、頭顱MRI等排除遠處轉移,2組隨訪率100%,生存率為自化療開始至患者死亡結束。

2 結 果

A組發(fā)生放射性食管炎35例(97.20%)，放射性肺炎2例(5.55%)，血液學毒性36例(100%)，消化道反應36例(100%)，肝功能異常2例(5.55%)，腎功能異常0例；B組發(fā)生放射性食管炎15例(93.81%)，放射性肺炎1例(6.25%)，血液學毒性16例(100%)，消化道反應16例(100%)，肝功能異常1例(6.25%)，腎功能異常0例。

A組中CR 14例,PR 17例,SD 4例,PD 1例,RR為86.1%; B組中CR 6例,PR 6例,SD 2例,PD 2例,RR為75%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義。A組的1、2、3年生存率依次為88.9%、72.2%、38.9%,B組的1、2、3年生存率為81.25%、62.5%、37.5%，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.22,P=0.639)。

3 討 論

因SCLC癌細胞倍增時間短，侵襲力強，惡性程度高，較早出現遠處轉移，約60%確診者會發(fā)生遠處轉移，預后差[7]。最近研究[8]表明PFS是LS-SCLC長期生存的重要指標。劉沙等[9]通過485例患者的多因素分析發(fā)現，治療前血清乳酸脫氫酶水平是局限期和廣泛期小細胞肺癌獨立的預后影響因素。車娟娟等[10]通過單因素分析發(fā)現性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位等對患者的生存期無顯著影響，而手術切緣、術式、TNM分期及LDH則對患者有顯著影響。據Bayman E等[11-12]統(tǒng)計，LS-SCLC的中位生存期15～34個月，5年生存率僅15～25%[13]。2001—2011年英國腫瘤登記系統(tǒng)(NLCA)共有18 513例病理學證實的SCLC患者，從確診開始的中位生存期僅為6個月，其中局限期患者為12個月，廣泛期為4個月。不同的治療生存期也不一樣，接受化療聯(lián)合放療中位生存期為335 d,單純化療為235 d,單純放療為82 d,未經治療24 d[14-15]。

近年來，相對于非小細胞肺癌治療領域發(fā)生的巨大變化，SCLC的治療幾乎是停滯不前的。雖然靶向治療在非小細胞肺癌治療領域取得了顯著成就，但至今為止，還未發(fā)現對SCLC的治療有顯著療效的靶向藥物[16]，因此傳統(tǒng)的放化療仍是其主要的治療方法。與單純化療或放療比較，化放療聯(lián)合可明顯改善SCLC的局部控制率，延長PFS，提高生存率[17-18]。劉桂梅等[19]認為，對于放化療同期聯(lián)合應用可以消滅耐藥細胞的亞系，減少腫瘤加速在增殖及治療拒抗的腫瘤克隆的危險性。另外，放化療兩種方式之間即使無明顯的相互作用，同期進行可縮短整個治療時間，在短時間內獲得較大強度的治療，并對微小病灶提供早期治療，從而提高局部控制率和長期生存率。龐一熊等[20]研究發(fā)現，局限期小細胞肺癌患者接受新輔助化療+手術+術后化療，可以有效降低腫瘤惡性程度并抑制侵襲轉移，有助于治療預后的優(yōu)化。車娟娟等[10]通過回顧性分析認為，只有術后聯(lián)合放化療才能使患者獲益，5年生存期達32%，遠遠高于同期未手術者。

本次研究中，EP方案化療2周期后復查胸部CT提示病情穩(wěn)定或進展的小部分患者，即使繼續(xù)原方案化療亦無效，且增加骨髓抑制、消化道反應、肝腎等毒副反應，故予以更改為TP方案聯(lián)合同步放療改善預后,TP方案是非小細胞肺癌的一線化療方案，其在SCLC的一線化療中優(yōu)勢并不明顯[21]，但是紫杉醇能通過與小管蛋白結合，促進微管蛋白裝配微管并致其解聚，使細胞停留在對射線敏感的G2/M期，具有放射增敏作用，通過更改化療方案此類患者PFS得以延長。理論上說,EP方案化療無效后改TP方案組預后較EP方案化療有效組差，因為對于化療敏感者，2個周期EP化療后腫瘤處于降解狀態(tài)，腫瘤的直徑及負荷相對減小，腫瘤內部細胞乏氧率降低，因此之后的放化療效果應該相對較好。本次研究結果顯示，2組預后無顯著差異，也許因為樣本量較少，混雜因素較多，但至少可得出一個有利結論，即前2個周期EP方案化療無效或進展患者更改方案為TP方案化療及同步放療能改善預后，達到與EP方案化療有效患者的治療效果，值得應用。

[1] 秦叔逵,馬軍. 中國臨床腫瘤學進展2011[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2011: 74.

[2] Van Meerbeeck J P,Fennell D A,De Ruysscher D K. Small-cell lung cancer[J]. Lancel,2011,378(9785): 49-55.

[3] 劉瑩瑩,賈曉峰. 小細胞肺癌的治療現狀與進展[J]. 山西醫(yī)藥雜志,2016,45(5): 544-548.[4] 支修益,吳一龍,馬勝林,等. 原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)[J]. 中國肺癌雜志,2012,15(12): 677-88.

[5] Kalemkerian GP,Akerley W,Bogner P,et al. small-cell lung cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw,2013,11(1): 78-98.

[6] Levy B I,Saxena A,Schneider B J. Systemic therapy for small-cell lung cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw,2013,11(7): 780-7.

[7] Okamoto H,Wanikane H. Randomised phase Ⅲ trial of carboplatin plus etoposide vs split doses of cisplatin plus etoposide in elderly or poor-risk patients with extensive disease small-cell lung cancer: JCOG 9702[J]. Br J Cancer,2007,97(2): 162-169.

[8] Park M R,Park Y H,Choi J W,et al. Progression-Free Survival: an important prognostic marker for long-term survival of small cell lung cancer[J]. Tuberc Respir Dis(seoul),2014,76(5): 18-25.

[9] 劉沙,王明坤,張爽,等. 血清乳酸脫氫酶水平與局限期和廣泛期小細胞肺癌預后的相關性研究[J]. 哈爾濱亦可大學學報,2015,49(2): 158-161.

[10] 車娟娟,楊薏帆,劉文婷,等. 局限期小細胞肺癌綜合治療及預后影響因素分析[J]. Journal of Clinical and Experimental Medicine,2014: 1140-1143.

[11] Bayman E,Etiz D,Akcay M,et al. Timing of thoracic radiotherapy in limited stage small cell lung cancer: results of early versus late irradiation from a single institution in Turkey[J]. Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(15): 6263-626.

[12] Chen X,Fang J,Nie J,et al. Multivariate analysis of prognostic factors in the elderly patients with small cell lung cancer: a study of 160 patient [J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2014,17(1): 15-23.

[13] Jiang W,Zang Y,Zhan YH,et al. Immerdiate versus delayed topotecan after first-line therapy in small cell lung cancer[J]. Chin J Lung Cancer,2010,13(3): 211-215.

[14] Okamoto K,Okamoto I,Takeda M,et al. A phase,study of split doses of cisplatin and etoposide with concurrent accelerated hyperfractionated thoracic radiotherapy in elderly patients with linited-diease small cell lung cancer[J]. Jpn J Clin Oncol,2014,44(8): 43-8.

[15] Ha I B,JeongB K,Jeong H,et al. Effect of early chemoradiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer[J]. Radiat Oncol J,2013,31(4): 185-90.

[16] Lu,H Y,Wang X L,Mao W M. Targetted therapies in small cell lung cancer[J]. Oncil Lett,2013,5(1): 3-11.

[17] 蘇景偉,祝淑釵,李娟,等. 局限期小細胞肺癌局部放療聯(lián)合化療預后影響因素分析[J]. 中華腫瘤防治雜志,2013,20(16): 1257-1261.

[18] 董曉嬌,王孟昭,鐘巍,等. 局限期小細胞肺癌綜合治療的療效和預后因素分析[J]. 中華腫瘤雜志,2012,34(3): 216-221.

[19] 劉桂梅,夏廣榮,勒國華,等. 三維適形放射治療聯(lián)合化療治療. 局限期小細胞肺癌的療效分析[J]. 中華放射醫(yī)學與防治雜志,2011,31(5): 567-570.

[20] 龐一熊,黃維江,胡磊,等. 小細胞肺癌惡性程度與新輔助化療預后的研究[J]. 海南醫(yī)學院學報,2016,22(9): 898-901.

[21] Dimitroulis J,Rapti A,Stathopoulos G P,et al. Comparison of Cisplatin-paclitaxel combination versus cisplatin-etoposide in patients with small cell lung cancer: a phase Ⅲ study[J]. Oncol Rep,2008,20(4): 79-84.

2016-03-25

蔣平,E-mail: 1092645948@qq.com

R 734.2

A

1672-2353(2016)21-190-02

10.7619/jcmp.201621076