劉　坤, 李國立, 范朝剛, 湯黎明, 許　建

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 普外科, 江蘇 常州, 213003;南京軍區(qū)南京總醫(yī)院, 2. 普通外科研究所; 3. 醫(yī)學(xué)影像科, 江蘇 南京, 210002)

?

Choi標(biāo)準(zhǔn)在胃癌術(shù)前化療療效評價中的應(yīng)用

劉坤1, 李國立2, 范朝剛2, 湯黎明1, 許建3

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院 普外科, 江蘇 常州, 213003;南京軍區(qū)南京總醫(yī)院, 2. 普通外科研究所; 3. 醫(yī)學(xué)影像科, 江蘇 南京, 210002)

摘要:目的觀察Choi標(biāo)準(zhǔn)在胃癌術(shù)前化療療效評價中的應(yīng)用價值。方法回顧性分析60例接受術(shù)前化療和D2胃癌根治術(shù)的患者的臨床資料。按照RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)劃分為化療有效組和無效組。參照Becker評分行病理學(xué)化療反應(yīng)評價。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。比較RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測病理學(xué)化療療效及患者生存的差異。結(jié)果按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，化療有效21例，無效39例。根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)，化療有效35例，無效25例。RECIST和Choi標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測病理學(xué)化療療效的敏感度分別為52.5%和87.5%，特異度均為100%。14例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療無效而Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效的患者，其疾病進展時間和總體生存時間與21例RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)均評價為化療有效的患者無顯著差異，并明顯優(yōu)于RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)均評價為化療無效的患者。結(jié)論與RECIST相比，Choi標(biāo)準(zhǔn)能更好地評價胃癌術(shù)前化療的病理學(xué)反應(yīng)及患者的生存獲益。

關(guān)鍵詞:胃癌; 術(shù)前化療; Choi標(biāo)準(zhǔn); RECIST標(biāo)準(zhǔn)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，其死亡率居國內(nèi)癌癥相關(guān)疾病的首位[1]。包括化療在內(nèi)的綜合治療已經(jīng)成為治療進展期胃癌的主流方案。與術(shù)后化療相比，術(shù)前化療具有諸多優(yōu)勢[2]。實體瘤評效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST標(biāo)準(zhǔn))是目前最為常用的影像學(xué)療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]。根據(jù)化療前后靶病灶直徑的改變，RECIST標(biāo)準(zhǔn)將化療療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)共4個等級。但腫瘤對化療的反應(yīng)并不僅僅體現(xiàn)在大小改變這一單個參數(shù)上，血供減少所造成的腫瘤壞死、囊變及纖維化等均可能是化療有效的影像學(xué)表現(xiàn)。Choi標(biāo)準(zhǔn)[4]將化療后腫瘤的大小和密度改變相結(jié)合，在評價伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤療效時，比RECIST標(biāo)準(zhǔn)更敏感、精確。Choi標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用領(lǐng)域已從胃腸道間質(zhì)瘤延伸至其他實體瘤如腎癌[5]、結(jié)直腸癌[6]、軟組織肉瘤等[7]，其評價對象亦從靶向治療擴展至放化療。本研究通過回顧性分析胃癌患者的影像學(xué)資料、病理學(xué)資料及生存隨訪數(shù)據(jù)，比較RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)在胃癌術(shù)前化療療效評價中的應(yīng)用價值，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2007年6月—2009年12月60例接受術(shù)前化療和胃癌根治術(shù)患者的基本資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)組織學(xué)檢查證實為胃癌患者; ② 年齡30～70歲; ③ 明確診斷腫瘤臨床分期為T2～4N≥1M0; ④ ECOG體力狀態(tài)評分為0或1; ⑤ 所有患者需完成2～3個療程的術(shù)前化療，并在化療結(jié)束后3周內(nèi)接受D2胃癌根治術(shù); ⑥ 患者無嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙，無其他臟器惡性腫瘤; ⑦ 有完整的臨床資料，包括化療開始前CT、手術(shù)前CT、手術(shù)切除標(biāo)本的病理學(xué)資料及隨訪資料。

1.2影像學(xué)評價

所有患者均在第1次化療前及接受手術(shù)治療前行CT檢查。檢查前一晚禁食禁水，檢查前0.5 h肌注東莨菪堿10 mg以減少胃腸蠕動，檢查前5 min快速飲水1 000 mL使胃膨脹。常規(guī)仰臥位平掃+增強(西門子64排螺旋CT)，增強掃描時以3～4 mL/s的速度靜脈注射非離子造影劑100 mL，分別在注藥后20、40及60 s掃描。分別檢測化療前后各靶病灶的直徑和CT值，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)行影像學(xué)療效評價。

1.3病理學(xué)評價

對術(shù)前化療的病理學(xué)療效評價參照Becker等[8]在2003年提出的Becker評分進行。根據(jù)化療后殘余腫瘤占整個腫瘤原發(fā)灶的比例，Becker評分1級(<10%腫瘤殘余)和2級(10%～50%腫瘤殘余)視為化療有效，3級(>50%腫瘤殘余)判定為化療無效。

1.4隨訪

術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，之后改為每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括常規(guī)體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能、血液腫瘤學(xué)指標(biāo)等。所有患者術(shù)后每年接受1次胸片及腹部CT復(fù)查。根據(jù)隨訪資料，計算每位患者的疾病進展時間(PFS)和總體生存時間(OS)。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，化療前后腫瘤直徑及CT值的變化采用Wilcoxon(配對樣本)秩和檢驗。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，不同組別間PFS及OS的差異以Log-rank法檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)評價結(jié)果

60例患者化療后靶病灶直徑和CT值的中位數(shù)分別為2.3 cm及42 HU，與化療前靶病灶直徑和CT值的中位數(shù)2.9 cm及55 HU相比，二者均有顯著減小(P<0.01)，提示化療后靶病灶的大小和密度均有降低。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，60例患者的療效評價為PR 21例，SD 34例，PD 5例，共計化療有效21例，無效39例。根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn)，療效評價為PR 35例，SD 20例，PD 5例，共計化療有效35例，無效25例。14例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為SD的患者，Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為PR。

2.2病理學(xué)化療療效評價結(jié)果

60例手術(shù)切除標(biāo)本的Becker評分結(jié)果為：1級12例，2級28例，3級20例，共計化療有效40例，無效20例。RECIST和Choi標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測病理學(xué)化療療效結(jié)果的敏感度分別為52.5%(21/40)和87.5%(35/40)，特異度均為100%(20/20)。

2.3生存分析

末次隨訪至2013年12月，60例患者中48例死亡，12例存活。如圖1所示，RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效患者的中位PFS及OS分別為32個月及43個月，明顯優(yōu)于化療無效患者的中位PFS(19個月)及OS(29個月)。同樣，Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效患者的中位PFS(33個月)及OS(46個月)亦明顯優(yōu)于化療無效患者(PFS為14個月, OS為24個月)。值得注意的是, 35例Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效的患者，其PFS及OS與21例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效的患者相比并無顯著差異；而39例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療無效的患者，其PFS及OS優(yōu)于Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為化療無效的患者。見圖2。提示39例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療無效的患者中，混雜了化療療效較好、生存得到改善的患者。進一步分析14例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為SD而Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為PR的患者的生存情況，作者發(fā)現(xiàn)其PFS及OS與21例RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)均評價為PR的患者無顯著差異，并顯著優(yōu)于20例RECIST及Choi標(biāo)準(zhǔn)均評價為SD的患者。見圖3。由此可見，這14例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為化療無效而Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為化療有效的患者，其生存時間與化療有效的患者更為接近，RECIST標(biāo)準(zhǔn)低估了該部分患者的化療作用。

3討論

長期以來，RECIST標(biāo)準(zhǔn)在實體瘤化療療效評價中占主導(dǎo)地位。然而，影像學(xué)測量所得到的腫瘤大小并非總是與有活力的腫瘤細(xì)胞個數(shù)成比例[4], 而化療有效也并不都伴隨著明顯的腫瘤退縮[9]。本文回顧性分析了60例接受術(shù)前化療的局部進展期胃癌患者的影像學(xué)資料、病理學(xué)資料及生存數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)部分化療后腫瘤無明顯縮小但密度降低的患者, PFS及OS有所改善，其手術(shù)切除標(biāo)本的病理學(xué)分析也提示大量腫瘤壞死，化療效果顯著。與RECIST標(biāo)準(zhǔn)相比，用Choi標(biāo)準(zhǔn)評價化療反應(yīng)所獲得的結(jié)果，更接近病理學(xué)化療反應(yīng)評價及患者的生存情況。

A: RECIST-SD, Choi-PR患者的PFS與RECIST-PR患者無明顯差異;B: RECIST-SD, Choi-PR患者的OS與RECIST-PR患者無明顯差異;C: RECIST-SD, Choi-PR患者的PFS優(yōu)于Choi-SD患者;D: RECIST-SD, Choi-PR患者的OS優(yōu)于Choi-SD患者。

圖314例RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為SD而Choi標(biāo)準(zhǔn)評價為PR的患者的生存情況

Choi等在觀察伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效時發(fā)現(xiàn)，某些有效病例早期體積變化較小，而腫瘤內(nèi)部組織成分變化大(包括壞死、囊變、出血等)。部分治療有效的病例甚至出現(xiàn)由于腫瘤內(nèi)出血及囊變等因素導(dǎo)致的治療早期病灶體積不降反增。RECIST標(biāo)準(zhǔn)僅僅考慮了腫瘤大小改變，無法體現(xiàn)腫瘤治療早期的組織成分變化，因此也難以精確反映早期療效。另一方面, CT值所反映的腫瘤密度與腫瘤血供密切相關(guān)[10]。新生血管形成既是腫瘤生長和侵襲轉(zhuǎn)移的必要條件，也是抗腫瘤治療的重要靶標(biāo)之一。與RECIST標(biāo)準(zhǔn)相比，綜合考慮化療后直徑和密度2個參數(shù)變化的Choi標(biāo)準(zhǔn)，更好地反映了伊馬替尼的治療效果。Chun等[6]報道RECIST標(biāo)準(zhǔn)不能準(zhǔn)確反映結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移對貝伐單抗的治療反應(yīng)，Smith等[5]肯定了Choi標(biāo)準(zhǔn)在評價索拉菲尼或舒尼替尼治療伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞腎癌的療效中的價值，Stacchiotti等[7]證實了Choi標(biāo)準(zhǔn)在評價高級別軟組織肉瘤對術(shù)前放化療的反應(yīng)中的意義。

參考文獻

[1]Yang L. Incidence and mortality of gastric cancer in China[J]. World J Gastroenterol, 2006, 12(1): 17-20.

[2]Yoshikawa T, Rino Y, Yukawa N, et al. Neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer in Japan: a standing position by comparing with adjuvant chemotherapy[J]. Surg Today, 2014, 44(1): 11-21.

[3]Therasse P, Arbuck S G, Eisenhauer E A, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada[J]. J Natl Cancer Inst, 2000, 92(3): 205-216.

[4]Benjamin R S, Choi H, Macapinlac H A, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(13): 1760-1764.

[5]Smith A D, Lieber M L, Shah S N. Assessing tumor response and detecting recurrence in metastatic renal cell carcinoma on targeted therapy: importance of size and attenuation on contrast-enhanced CT[J]. AJR Am J Roentgenol, 2010, 194(1): 157-165.

[6]Chun Y S, Vauthey J N, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases[J]. Jama, 2009, 302(21): 2338-2344.

[7]Stacchiotti S, Collini P, Messina A, et al. High-grade soft-tissue sarcomas: tumor response assessment--pilot study to assess the correlation between radiologic and pathologic response by using RECIST and Choi criteria[J]. Radiology, 2009, 251(2): 447-456.

[8]Becker K, Mueller J D, Schulmacher C, et al. Histomorphology and grading of regression in gastric carcinoma treated with neoadjuvant chemotherapy[J]. Cancer, 2003, 98(7): 1521-1530.

[9]Ratain M J, Eckhardt S G. Phase II studies of modern drugs directed against new targets: if you are fazed, too, then resist RECIST[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(22): 4442-4445.

[10]Miles K A, Charnsangavej C, Lee F T, Fishman EK, Horton K, Lee T Y. Application of CT in the investigation of angiogenesis in oncology[J]. Acad Radiol, 2000, 7(10): 840-850.

Value of Choi criteria in efficacy evaluation of preoperative chemotherapy in patients with gastric cancer

LIU Kun1, LI Guoli2, FAN Chaogang2, TANG Liming1, XU Jian3

(1.DepartmentofGeneralSurgery,ChangzhouSecondPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Changzhou,Jiangsu, 213003; 2.InstituteofGeneralSurgery;3.DepartmentofMedicalImaging,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing,Jiangsu, 210002)

KEYWORDS:gastric cancer; preoperative chemotherapy; Choi criteria; RECIST criteria

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the value of Choi criteria in efficacy evaluation of preoperative chemotherapy in patients with gastric cancer. MethodsClinical materials of 60 patients with preoperative chemotherapy and D2 radical gastrectomy for gastric cancer were analyzed retrospectively. All the patients were divided into effective chemotherapy group (EC group) and non-effective chemotherapy group (NEC group) according to RECIST and Choi criteria. Pathologic response to chemotherapy was evaluated by Becker score, and the survival curve was drawn by Kaplan-Meier method. Differences between RECIST and Choi criteria in predicting the curative effect and survival of patients with pathological chemotherapy were compared. ResultsAccording to RECIST, there were 21 cases of responders and 39 cases of non-responders. According to Choi criteria, there were 35 cases of responders and 25 cases of non-responders. The sensitivities of RECIST and Choi standard in predicting the efficacy of pathological chemotherapy were 52.5% and 87.5% respectively, and the specificity was 100% in both groups. In the 14 patients defined as non-responders by RECIST but responders by Choi criteria, their PFS and OS were similar to the 21 patients defined as responders by RECIST and Choi, and their PFS and OS were significantly better than those of patients defined as non-responders by RECIST and Choi. ConclusionCompared with RECIST criteria, Choi criteria is much better in predicting pathologic tumor response and clinical outcome in gastric cancer patients with preoperative chemotherapy.

收稿日期:2016-03-20

基金項目:江蘇省常州市應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃(CJ20130024); 南京軍區(qū)面上課題(12ma087)

中圖分類號:R 735.2

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)11-054-05

DOI:10.7619/jcmp.201611016