●馬昊楠/本刊記者

在制藥產(chǎn)業(yè)中，仿制是一種被允許的普遍做法，當(dāng)獲得專利保護(hù)的藥——原研藥，在其專利保護(hù)期到期后，其他制藥企業(yè)便可使用原研藥的化學(xué)合成物專利，合法生產(chǎn)相應(yīng)的仿制藥品。而仿制藥在劑型、規(guī)格、給藥途徑、質(zhì)量以及效力和適應(yīng)癥方面，都應(yīng)與其原研藥相同是目前醫(yī)藥界對仿制藥的共識。目前，我國醫(yī)藥市場八成以上為仿制藥，如此規(guī)模下的仿制藥市場卻屢屢傳來“我國仿制藥療效與原研藥相差甚遠(yuǎn)”等類似聲音。那么，究竟我國的仿制藥水平如何？仿制藥是否真如傳言，只是安全的無效藥？為此，本刊記者采訪了常年從事藥學(xué)評價(jià)工作的某業(yè)內(nèi)資深專家，試圖找尋其癥結(jié)所在。

仿制藥與原研藥為何會存在差距

“從理論上說，仿制的東西，不只是藥，任何商品在仿制的過程中都會存在差別。”該專家這樣對記者說道：“以前我國的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的仿制藥，確實(shí)會存在一些藥效不足的情況，受到當(dāng)時(shí)的技術(shù)桎梏，加之個別企業(yè)質(zhì)量環(huán)節(jié)把控不嚴(yán)是造成這一問題的主要原因?！?/p>

眾所周知，仿制藥與原研藥的有效化學(xué)成分應(yīng)該是一樣的。在一種原研藥的專利保護(hù)期到期后，該原研藥中的有效化學(xué)成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性都會隨之公開。例如，被大量仿制的降壓藥物絡(luò)活喜的有效化學(xué)成分便是苯磺酸氨氯地平，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量甚至其他細(xì)節(jié)，都已被熟知。再如剛過專利保護(hù)期不久的萬艾可，其有效成分等細(xì)節(jié)也沒有秘密可言，甚者在網(wǎng)絡(luò)上就可輕易查到。

但就如可口可樂一樣，雖然配料表中的成分寫得清清楚楚，但幾乎沒有哪個企業(yè)能做得一模一樣。藥品的仿制不同于其他商品，僅僅知道有效化學(xué)成分的分子結(jié)構(gòu)、劑量和理化特性還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。如何讓這些有效成分成功地在人體內(nèi)釋放，按時(shí)產(chǎn)生藥力，才是關(guān)鍵。

“藥品在經(jīng)過人體的消化系統(tǒng)時(shí)，需要在特定的時(shí)間段內(nèi)崩解、溶解，進(jìn)而釋放出藥品本身的有效成分，人體通過吸收這些有效成分相繼產(chǎn)生一定強(qiáng)度的藥理效應(yīng)。藥品在人體內(nèi)崩解、溶解的速度過快，則可導(dǎo)致其有效成分被人體快速吸收，以致血清濃度峰值過高，帶來副作用，且藥效不夠持久；但如果速度過慢，藥品的有效成分可能來不及完全溶出就被排出，藥效則發(fā)揮不出。”該專家坦言：“控制這個過程，就必須依靠藥品制作工藝的水平和使用的輔料質(zhì)量，這些也是藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品研發(fā)的核心。以前，我國制藥企業(yè)的技術(shù)水平確實(shí)同國外有一定的差距，一些關(guān)鍵的技術(shù)，我們運(yùn)用得不好，所以導(dǎo)致了一些仿制藥品的藥效受到了影響?！?/p>

微丸膠囊便是其中的典型，與傳統(tǒng)膠囊相比，微丸膠囊具有定時(shí)釋放的作用，并且藥物在胃腸道表面分布面積更大，生物利用度更高?！拔覈扑幤髽I(yè)在微丸的制作上與國外還有一定的差距。如一些含有鐵離子的藥物，由于鐵離子對胃有較強(qiáng)的刺激，以前的腸溶膠囊，只是簡單地包裹一層腸溶衣和一層糖衣，服用之后，雖然不對胃產(chǎn)生刺激，但卻對腸道產(chǎn)生了刺激作用。如今做成微丸后，由于鐵離子分布于一粒粒的微丸中，每顆微丸的最外層再包裹一層薄膜衣，之后再做成膠囊，人服用之后，如同在腸道中撒下一粒粒米粒一般，對腸道的刺激自然就小了。”該專家這樣說道。

“微粒技術(shù)的關(guān)鍵在于每顆微粒的大小一致，而且為了保證藥效的準(zhǔn)時(shí)釋放，微粒一定要做得很圓，而我國生產(chǎn)的微丸就恰恰輸在了‘圓’字上?！痹搶＜疫M(jìn)一步說道：“我國早期仿制的奧美拉唑腸溶微丸膠囊就存在微粒不規(guī)則的問題，打開一顆膠囊就會發(fā)現(xiàn)什么形狀的微丸都有。由于微粒外形不規(guī)則，那么包裹微丸的薄膜衣便有厚有薄，當(dāng)微丸在胃中時(shí)，薄的部位在胃酸的作用下會提前破裂導(dǎo)致微丸里面裹著的奧美拉唑在胃液中提前分解，整顆微丸便失效，如果一顆膠囊中，這樣的不規(guī)則微丸很多，肯定會影響整顆膠囊的藥效?！?/p>

藥品本身除有效成分外，其制作過程中，輔料的運(yùn)用更扮演著至關(guān)重要的角色。中國是原料藥的生產(chǎn)與出口大國，但是輔料的研發(fā)卻不足。藥品的輔料大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非單一成分，這意味著很難使用簡單的含量指標(biāo)檢測它。因此，同一名稱輔料，如果由不同企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)品差別可能很大。有一些輔料品種，如出現(xiàn)一種或幾種特定雜質(zhì)，其在使用環(huán)境下就會產(chǎn)生不確定的藥理作用，繼而導(dǎo)致藥效的差別。

在2012年曝光的“毒膠囊”事件便是由于個別無良企業(yè)將工業(yè)明膠賣給浙江新昌縣藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)，并最終流向制藥企業(yè)，導(dǎo)致了9000萬粒鉻超標(biāo)毒膠囊流入市場。誠然，這只是藥品輔料質(zhì)量問題的極端個案，但個別仿制藥生產(chǎn)企業(yè)，對輔料的運(yùn)用把關(guān)不嚴(yán)，使用與原研藥不同的輔料，或?yàn)楣?jié)約成本，在藥品審批環(huán)節(jié)，向監(jiān)管部門申報(bào)質(zhì)量較高的輔料廠商，當(dāng)進(jìn)入實(shí)際生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)，更換為廉價(jià)、質(zhì)量次等輔料的做法的確會造成其生產(chǎn)的藥品藥效的不足。

與仿制藥生產(chǎn)企業(yè)相比，原研藥企業(yè)對其產(chǎn)品具有豐富的制藥經(jīng)驗(yàn)。該專家說：“為保證產(chǎn)品在專利保護(hù)期過后仍然具備一定的市場競爭力，這些原研藥生產(chǎn)企業(yè)并不會將其中的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和訣竅寫到專利中去。以抗菌藥為例，藥品在制備時(shí)發(fā)酵環(huán)節(jié)所用的發(fā)酵菌的品種特征、發(fā)酵時(shí)催化劑的用量、發(fā)酵的溫度以及PH值等許多關(guān)鍵技術(shù)，都掌握在原研藥企業(yè)手中。如果掌握不好這些問題，就會導(dǎo)致仿制藥品的雜質(zhì)以及藥效出現(xiàn)問題?！?/p>

在我國，一家制藥企業(yè)手中少則擁有十幾種藥品，多則擁有上百個品種，這與國外藥企手中僅有幾個藥品品種在數(shù)量上形成了鮮明的對比。大量的藥品品種導(dǎo)致了制藥企業(yè)的專業(yè)化程度的降低，進(jìn)而也會影響仿制藥的質(zhì)量。試問仿制一種藥品和仿制100種藥品，兩者之中哪個專業(yè)化程度會更高？“以前我國制藥企業(yè)大多都有這樣的想法，就是占領(lǐng)市場。即便不生產(chǎn)，也要拿到某種藥品的生產(chǎn)許可，而國外知名的制藥企業(yè)只生產(chǎn)幾個品種的藥品，其專業(yè)化程度可想而知。雖然諸如輝瑞、默沙東等知名制藥企業(yè)近年來也在全世界范圍內(nèi)不斷擴(kuò)大自身的生產(chǎn)規(guī)模。但他們并不因?yàn)槠髽I(yè)規(guī)模的擴(kuò)大而肆意擴(kuò)充藥品品種。”該專家如此說道。

2007年《藥品注冊管理辦法》的修訂，在一定程度上規(guī)范了仿制藥的審批程序。但其中允許在無法獲得原研藥時(shí)，可選用已上市的國產(chǎn)仿制藥作為參照物再仿制的規(guī)定，一直受到質(zhì)疑?！斑@就是仿制藥生物利用度的問題，按照有關(guān)規(guī)定，A廠生產(chǎn)的仿制藥相較于原研藥允許存在正負(fù)20%的誤差，如果A廠的產(chǎn)品存在允許的20%誤差，之后B藥廠再將A藥廠的產(chǎn)品作為參照物，就容易造成20%誤差的積累，如此C廠再按照B廠，按照這個套路仿制，如果每家藥廠的誤差都是負(fù)值，會產(chǎn)生生物利用度越仿越低的問題?！痹搶＜艺f。

在我國，如何評價(jià)仿制藥的藥效，一直也是業(yè)內(nèi)爭論的焦點(diǎn)，以前，我國仿制藥僅是通過體外溶出度判斷該藥與原研藥在藥效方面是否一致。即通過模擬人體胃腸環(huán)境，測試仿制藥品在該環(huán)境中各有效成分的溶出曲線。與國外嚴(yán)格的將“生物等效性試驗(yàn)”作為評價(jià)仿制藥藥效的必要指標(biāo)相比，我國《仿制藥品審批辦法》雖也規(guī)定，申報(bào)藥企需在第三方臨床研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。但在很長的一段時(shí)間，該規(guī)定的執(zhí)行力度一直不高。對于這樣的情況，該專家表示：“相較于體外溶出度試驗(yàn)，生物等效性試驗(yàn)的資金投入大，實(shí)驗(yàn)的時(shí)間受到藥物半衰期的影響，此外，實(shí)驗(yàn)還需要志愿者的配合，諸多因素使得生物等效性試驗(yàn)更加復(fù)雜。技術(shù)和志愿者的問題雖然容易解決，但當(dāng)時(shí)，我國藥品檢驗(yàn)所礙于制度所無法進(jìn)行對人的實(shí)驗(yàn)，生物等效性實(shí)驗(yàn)只能由醫(yī)院進(jìn)行，由于受到制度等一系列因素的影響，生物等效性試驗(yàn)在早期很長一段時(shí)間內(nèi)執(zhí)行得不理想?！?/p>

正是由于以上種種因素，逐漸導(dǎo)致我國仿制藥在一部分市民和醫(yī)生眼中成為了“安全的無效藥”，但在該專家看來，一些醫(yī)生還是在用“老眼光”看待我國所有的仿制藥的問題。因?yàn)樯鲜鲈?，便將我國的仿制藥“一棍子打死”，也顯然有失偏頗。

現(xiàn)階段我國仿制藥生產(chǎn)水平并不低

“不得不承認(rèn)，現(xiàn)階段我國仿制藥的生產(chǎn)水平在一些環(huán)節(jié)依然與國外還存在差距，但差距一直在縮小，而且縮小的速率很快。總體來看，我國仿制藥的生產(chǎn)水平并不低，其中一些仿制藥，已有很高水平，甚至有一批仿制藥中的新貴，ME-TOO藥也早已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段?！痹搶＜艺f道。

“近年來，我國的制藥產(chǎn)業(yè)得到了飛速的發(fā)展，無論是技術(shù)還是設(shè)備都與20年前、甚至5年前大不相同，我國仿制的萬古霉素甚至超過了《美國藥典》的標(biāo)準(zhǔn)?！痹搶＜疫M(jìn)一步說道：“近年來，我國藥品檢測手段的進(jìn)步也很大，像一些大分子的蛋白質(zhì)藥物，現(xiàn)在不僅會測定它的肽譜，還會測定它的序列，構(gòu)成這種蛋白質(zhì)藥物的第一個氨基酸是什么，最后一個氨基酸是什么，都能測定出來。這些檢測技術(shù)一點(diǎn)都不比國外的差。至于生物相似性試驗(yàn)也早已開始做了?！?/p>

“對于輔料而言，以前輔料價(jià)格昂貴，礙于經(jīng)濟(jì)條件，使得我國大部分仿制藥生產(chǎn)企業(yè)很難使用與原研藥相同的輔料，但這些輔料的價(jià)格對于今天的一些大型藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，想買已是很容易的事情。”

我國對于仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)要求自2007年以后，一直呈現(xiàn)逐年增高的態(tài)勢。而在今年國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》之中已將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。而不久前國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于征求《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見（征求意見稿）》意見的公告更是表明了國家整頓仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的決心。對此，該專家說：“‘十二五’以來，我國的制藥水平一直在不斷攀升，仿制藥質(zhì)量與以前相比有了明顯提升，可以這樣說，2007年以后我國批準(zhǔn)上市的仿制藥療效沒有什么問題。”