王 慧 徐中菊

(上海市浦南醫(yī)院中醫(yī)科，上海，200125)

綜 述

非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王 慧 徐中菊

(上海市浦南醫(yī)院中醫(yī)科，上海，200125)

近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH)的發(fā)病率日益升高。NASH本身可影響其他慢性肝病進(jìn)展，并與代謝綜合征的發(fā)病互為因果。由于目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，故缺乏有效防治措施。文章對(duì)國(guó)內(nèi)外近5年來(lái)的主要文獻(xiàn)進(jìn)行整理，對(duì)NASH發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展做一綜述。

非酒精性脂肪性肝炎；研究進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD)是全球最常見(jiàn)的肝臟疾病。隨著國(guó)內(nèi)生活水平的提高、生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖和糖尿病的發(fā)病率增加，NAFLD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中10%～20%為NASH。NASH以肝臟脂肪浸潤(rùn)、炎性反應(yīng)、肝細(xì)胞損害、壞死和纖維化為特征，有進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓癥、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，若不經(jīng)過(guò)治療，10年內(nèi)可有15%～25%的NASH進(jìn)展為肝硬化[1-2]。但NASH的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，對(duì)NASH病理生理學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制的深入研究將有利于臨床診斷和治療。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞在NASH發(fā)病中起重要作用，其中固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均參與了NASH的發(fā)生、發(fā)展；基因多態(tài)性亦對(duì)NASH的易感性發(fā)生起到了一定的作用；氧化應(yīng)激是NASH發(fā)生的重要環(huán)節(jié)；諸多分子共同參與、調(diào)節(jié)了NASH的發(fā)生發(fā)展。

1 基因表達(dá)

生長(zhǎng)激素受體(GHR)中的d3等位基因降低了NASH發(fā)病的可能性；NASH病例組中攜帶G/G基因型的患者更易發(fā)生肝細(xì)胞氣球樣變[3]。COX-2可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)參與NASH發(fā)病過(guò)程，通過(guò)干預(yù)COX-2，可能為NASH治療的新思路[4]。肉毒堿棕桐酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(CPTⅡ)基因F352C多態(tài)性與NASH發(fā)生發(fā)展有顯著相關(guān)性[5]。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)-A1166C基因多態(tài)性與NASH的發(fā)生發(fā)展尚未顯示相關(guān)[6]。核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)的高表達(dá)可能是機(jī)體的一種適應(yīng)性反應(yīng)，從而抑制促炎、促纖維生成因子KLF6的釋放，當(dāng)損傷因素持續(xù)存在，損傷與抗損傷動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)后PPARγ合成減弱，而KLF6則明顯增加，激活HSC，共同參與NASH肝纖維化形成過(guò)程[7]。隨著炎性反應(yīng)和纖維化加劇，NASH大鼠的ICAM-1 mRNA表達(dá)逐漸增強(qiáng)，提示ICAM-1 mRNA的表達(dá)強(qiáng)弱與肝損傷程度有關(guān)[8]。此外，不良的宮內(nèi)環(huán)境可增加子代NASH的易感性，可能與宮內(nèi)不良環(huán)境引起某些基因表達(dá)的改變，繼而導(dǎo)致致能量代謝功能異常，如IR等的發(fā)生有關(guān)[9]。

2 氧化應(yīng)激

鐘嵐[10]等人發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸(FFA)在NASH的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，F(xiàn)FA的增加及其所引起的一系列CYPⅡE1高表達(dá)、Kupffer細(xì)胞激活以及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，共同導(dǎo)致NASH以及肝細(xì)胞壞死。NASH大鼠肝臟硫化氫(H2S)合成減少可能與肝細(xì)胞線粒體損傷有關(guān)，H2S在NASH發(fā)病機(jī)制中可能具有保護(hù)肝臟的作用[11]。劉亮[12]等人證實(shí)幼年高脂飲食可引起內(nèi)臟脂肪聚集、肝細(xì)胞脂肪變性及肝功損傷。高脂飲食誘導(dǎo)肝損傷的機(jī)制可能與ATF6介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。蛋白激酶Cδ亞型(PKCδ)在NASH形成發(fā)展中發(fā)揮重要作用，使PKCδ基因沉默能夠通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激減輕肝細(xì)胞脂肪變性程度[13]。肝組織炎性遞質(zhì)ICAM-1表達(dá)增多是NASH肝臟炎性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一[14]。葉青[15]研究可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生發(fā)展中的作用，發(fā)現(xiàn)sICAM-1可反映肝細(xì)胞損傷的嚴(yán)重程度。

3 脂聯(lián)素及胰島素抵抗

脂聯(lián)素可能在非酒精性脂肪性肝病的疾病進(jìn)展，特別是從單純性脂肪肝到脂肪性肝炎的發(fā)展過(guò)程中起一定作用。馬紅[16]對(duì)30例做胃旁路減肥手術(shù)的重度肥胖患者進(jìn)行肝穿刺活檢，免疫組化法測(cè)定脂聯(lián)素在肝臟的表達(dá)，證實(shí)脂聯(lián)素在肝臟的表達(dá)強(qiáng)度與肝臟病理變化的炎性反應(yīng)程度和纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。另有研究證實(shí)，隨著肝組織脂肪變及炎性反應(yīng)的加重,其血清脂肪素、脂聯(lián)素水平逐漸降低[17]。脂聯(lián)素受體(AdipoR)在脂聯(lián)素激活A(yù)MPK、增加PPARa配體活性、增加葡萄糖攝取和脂肪酸氧化時(shí)發(fā)揮介導(dǎo)作用[18]，NALP3炎性體參與胰島素抵抗的形成[19]。NOX1和NOX4參與胰島素抵抗的形成[20]。張宗勝發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因rs1501299、rs2241767、rs3774261多態(tài)性與NASH發(fā)病易感性和自然病程相關(guān)[21]。因此,對(duì)脂聯(lián)素、AdipoR及胰島素抵抗的進(jìn)一步研究有助于對(duì)NASH的機(jī)制和治療有更好的認(rèn)識(shí)。

4 內(nèi)毒素

近年來(lái)研究證實(shí)，內(nèi)毒素除直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、壞死外,還可活化多種肝臟間質(zhì)細(xì)胞,產(chǎn)生、釋放大量炎性反應(yīng)遞質(zhì)和細(xì)胞因子,造成肝臟嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，從而在NASH發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。NASH患者存在腸道菌群失調(diào)、腸道通透性增高及腸源性內(nèi)毒素血癥,腸桿菌的過(guò)度生長(zhǎng)與腸源性內(nèi)毒素血癥及腸道通透性密切相關(guān)[22]。血清內(nèi)毒素水平與肝臟病理學(xué)評(píng)分及肝臟TNF-αmRNA的水平均呈正相關(guān)，內(nèi)毒素可能通過(guò)降低肝臟清道夫受體A的水平加重肝臟損傷[23]，亦可通過(guò)影響PPARα mRNA的表達(dá)對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)[24]，肝臟髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)通過(guò)與腸源性內(nèi)毒素血癥(IETM)的相互作用在NASH的發(fā)生與發(fā)展中起有重要作用[25]。內(nèi)毒素可能通過(guò)上調(diào)TREM-1、下調(diào)TREM-2的表達(dá)，使TREM-1/TREM-2比例失調(diào)，在NASH的發(fā)展過(guò)程中起有重要作用[26]，IETM可以誘發(fā)慢性低度炎性反應(yīng)與胰島素抵抗，并可以通過(guò)脂解作用引起脂質(zhì)異地沉積，使肝細(xì)胞蓄積大量TG、炎性反應(yīng)并伴有纖維化；使胰島p細(xì)胞發(fā)生IR、炎性反應(yīng)、胰島素分泌減少和胰島β細(xì)胞凋亡發(fā)生[27]。為臨床治療NASH提供理論依據(jù)。

5 巨噬細(xì)胞

NASH模型大鼠肝臟抵抗素定位于小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)的巨噬細(xì)胞胞質(zhì)中，參與NASH的炎性反應(yīng)發(fā)病機(jī)制[28]。NASH患者肝組織中巨噬細(xì)胞表達(dá)較健康對(duì)照組明顯增加，并與NAS評(píng)分呈正相關(guān)。NASH患者肝組織中CCR2表達(dá)較健康對(duì)照組明顯增加，并且主要表達(dá)在肝內(nèi)巨噬細(xì)胞表面，因此CCR2可能通過(guò)肝內(nèi)巨噬細(xì)胞參與NASH的發(fā)展[29]。網(wǎng)膜脂肪及皮下脂肪中的巨噬細(xì)胞數(shù)量變化參與了NASH的發(fā)病過(guò)程[30]。NASH時(shí),IgM可通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞PU-1表達(dá),發(fā)揮免疫調(diào)控作用,減輕肝內(nèi)炎性反應(yīng)[31]。

6 其他細(xì)胞因子

NASH以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征,其發(fā)生、發(fā)展均與細(xì)胞因子及脂肪細(xì)胞因子密切相關(guān)。劉先進(jìn)[32]對(duì)25例NASH患者進(jìn)行病理分析，其中Lyn酶陽(yáng)性表達(dá)25例，染色強(qiáng)度卅以上占92%，Lyn陽(yáng)性率與NASH的炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，故Lyn的異常表達(dá)與肝臟炎性反應(yīng)程度顯著相關(guān)。過(guò)量表達(dá)apoA-I可通過(guò)減少膽固醇、游離脂肪酸及三酰甘油在人肝細(xì)胞內(nèi)的聚積[33]，從而減少小鼠肝臟中過(guò)量脂質(zhì)的堆積，對(duì)NASH起到緩解作用[34]。LPS在NASH發(fā)展為肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，其機(jī)制可能是LPS可激活脂肪組織中的脂肪細(xì)胞釋放大量促纖維化細(xì)胞因子(如TNF-α)，從而啟動(dòng)并促進(jìn)肝臟纖維化的發(fā)生發(fā)展[35]。竇艷等人證實(shí)TLR4在NASH疾病的發(fā)生發(fā)展中起了重要的作用，其在NASH中的作用很有可能是通過(guò)肝星狀細(xì)胞的活化來(lái)完成的[36]。

7 腸道菌群失調(diào)

有研究證實(shí)腸道和肝臟之間有著密切的解剖和功能關(guān)系，即所謂的“腸-肝軸”，腸道菌群可以通過(guò)“腸-肝軸”參與NASH的發(fā)生發(fā)展[37]。研究證實(shí)NASH患者小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)的患病率(77.78%)顯著高于健康組(31.25%)[38]。SIBO所產(chǎn)生的LPS、短鏈脂肪酸、乙醇、炎性反應(yīng)誘導(dǎo)物質(zhì)和內(nèi)毒素等大量的有害物質(zhì)可以誘發(fā)細(xì)菌移位和肝臟氧化應(yīng)激，造成肝損傷和纖維化，導(dǎo)致NASH的發(fā)生[39]。另有研究表明，與健康組相比，NASH組患者中乳桿菌、雙歧桿菌等厭氧菌減少，而腸球菌、腸桿菌等需氧菌顯著增多[40]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)PN和長(zhǎng)期EN會(huì)誘導(dǎo)肝臟炎性反應(yīng)和脂肪變性，并且伴隨血漿白細(xì)胞介素-6和TNF-α的增加，這可能與PN改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)，特別是厚壁菌與擬桿菌的比例有關(guān)[41]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群改變和屏障功能缺陷與肝臟“二次打擊”密切相關(guān)，是導(dǎo)致NASH的發(fā)生發(fā)展的重要因素。

8 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)異常激活

RAS不僅在血液循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，還參與了肝臟炎性反應(yīng)和纖維化。Paizis等證實(shí)，肝臟局部也存在RAS[42]。在AngI超表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠中，增加脂肪酸的起始合成途徑能夠誘導(dǎo)肝臟發(fā)生脂肪變性[43]。AngⅡ?qū)е赂闻K發(fā)生脂肪變性可能是因其增強(qiáng)了IR，使得肝內(nèi)過(guò)量的TG沉積[44]。在發(fā)生脂肪變性的肝細(xì)胞內(nèi)，腎素水平升高且有單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[45]，這說(shuō)明肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了炎性反應(yīng)。隨著病變的進(jìn)展，炎性細(xì)胞和巨噬細(xì)胞將在肝細(xì)胞內(nèi)不斷增加，促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而使肝細(xì)胞出現(xiàn)脂肪變性、纖維化甚至凋亡。

9 miRNAs的異常表達(dá)

miRNAs是一類由內(nèi)源基因編碼的長(zhǎng)度約為22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，可以通過(guò)抑制靶基因 mRNA的翻譯或降低靶基因 mRNA的穩(wěn)定性來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。miRNAs在肝臟的生成、分化及代謝過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。張丙貴[46]采用膽堿-蛋氨酸缺乏飲食8周建立非酒精性脂肪性肝纖維化動(dòng)物模型，應(yīng)用基因芯片技術(shù)檢測(cè)小鼠肝組織中miRNAs表達(dá)譜的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組有47個(gè)差異表達(dá)的 miRNAs(P<0.05)，其中15個(gè)變化在2倍之上。mmu-let-7i、mmu-mir-155、mmu-mir-199a-5p、hsa-mir-34a、 mmu-mir-221、mmu-mir-200c、mmu-mir-297c、mmu-mir-713、mmu-mir-190b、mmu-mir-678等10個(gè)miRNAs在模型組的肝臟組織中表達(dá)明顯上調(diào)；mmu-mir-122、mmu-mir-103、mmu-mir-146、mmu-mir-101a、mmu-mir-466j等5個(gè)miRNAs在模型組的肝臟組織中表達(dá)明顯下調(diào)，表明差異表達(dá)的miRNAs參與了NASH的發(fā)生發(fā)展。

10 討論

NASH是指肝臟兼具脂肪變性及炎性反應(yīng)/纖維化的生化和組織學(xué)改變，而非酒精引起的肝病。它是隱源性肝硬化的重要病因。在肝細(xì)胞脂肪變性基礎(chǔ)上進(jìn)一步誘發(fā)炎性反應(yīng)、變性壞死及肝纖維化的“二次打擊”學(xué)說(shuō)是目前關(guān)于NASH發(fā)病機(jī)制廣為接受的理論。近年來(lái)的研究，除了廣為接受的氧化應(yīng)激反應(yīng)得到了進(jìn)一步的補(bǔ)充和證實(shí)，更多的研究開(kāi)始從基因、分子層面對(duì)NASH的發(fā)病過(guò)程進(jìn)行闡釋，部分基因的多態(tài)性被證實(shí)與NASH的易感性相關(guān)，這解釋了患病率的個(gè)體差異，并為NASH實(shí)驗(yàn)造模提供了新思路。其他諸如內(nèi)毒素、脂聯(lián)素及與巨噬細(xì)胞的研究，為進(jìn)一步的研究提供了思路；腸道菌群失調(diào)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活為臨床治療提供了新靶點(diǎn)。NASH作為單純性脂肪肝發(fā)展為脂肪性肝硬化的必經(jīng)階段，了解其發(fā)病機(jī)制，探討具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子在NASH中的作用，對(duì)于弄清其發(fā)病機(jī)制的多樣性有著深刻的意義。

[1]鄭昕,王亞平,張志銀,等.基于“體質(zhì)可調(diào)”理論治療非酒精性脂肪性肝炎臨床研究[J].世界中醫(yī)藥,2014,9(3):308-310.

[2]王金周.自擬消脂方治療非酒精性脂肪性肝炎的42例臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥,2013,8(7):752-754.

[3]杜井峰,楊麗,朱艷麗,等.GHR、COG基因多態(tài)性與NASH發(fā)病關(guān)系的研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,34(11):1561-1562.

[4]周光德,李美蓉,趙景民.環(huán)氧化酶-2在非酒精性脂肪性肝炎大鼠發(fā)病中的作用[J].中華消化病與影像雜志:電子版,2012,2(1):17-21.

[5]陳鴻,袁禧先,西原利治.CPTⅡ基因F352C多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝炎易感性的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2011,34(1):6-7.

[6]梁衍鋒,張東東,張曉波,等.AT1R基因A1166C多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝炎關(guān)系的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2010,33(6):12-13.

[7]王曉敏,文倩,陳東風(fēng).核因子KLF6與PPARγ在大鼠非酒精性脂肪性肝炎中的動(dòng)態(tài)變化[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,18(4):452-456.

[8]張惠清,鐘明康,張潔,等.非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝細(xì)胞損傷與細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)的關(guān)系[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2009,29(5):517-520.

[9]Cianfarani S，Agostoni C，Bedogni G，et al.Effect of intrauterine growth retardation on liver and long-term metabolic risk[J].Int J Obes(Lond),2012,36(10):1270-1277.

[10]鐘嵐,范建高,王國(guó)良,等.非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華消化雜志,2001,21(8):484.

[11]武彥寧,蔡照華,孫海梅,等.非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝臟內(nèi)源性H2S合成減少[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,31(3):287-292.

[12]劉亮,肖延風(fēng),尹春燕,等.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在高脂飼料誘導(dǎo)幼年大鼠脂肪性肝損傷中的作用[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2015,36(6):724-729.

[13]賴姝婕,王軍,王斌,等.沉默PKCδ表達(dá)對(duì)L02肝細(xì)胞脂肪變性和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,36(7):650-654.

[14]嚴(yán)紅梅,劉林,孟培燕,等.非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝臟細(xì)胞間黏附分子-1蛋白表達(dá)及杞薊制劑對(duì)其影響的研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(12):150-152.

[15]葉青,尹偉利,王鳳梅,等.非酒精性脂肪性肝病患者血清sICAM-1水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥,2014,54(10):54-56.

[16]馬紅,郭春花,楊香玖.非酒精性脂肪性肝病患者肝臟脂聯(lián)素的表達(dá)與病理改變的關(guān)系[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2014,34(16):4480-4482.

[17]朱超慧,陳東風(fēng),艾正琳,等.血清內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素與非酒精性脂肪性肝病臨床病理的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(7):735-748.

[18]錢曉武,范竹萍,邱德凱.脂聯(lián)素及受體與非酒精性脂肪性肝炎[J].國(guó)際消化病雜志,2006,26(3):157-160.

[19]方文莉,施敏,魏玨,等.NALP3炎性體在小鼠非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病中的作用[J].肝臟,2012,17(5):315-318.

[20]施敏,王玉剛,王霆,等.NOX1和NOX4在小鼠非酒精性脂肪性肝炎發(fā)病中的作用[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(23):5-8.

[21]張宗勝.脂聯(lián)素基因多態(tài)性與廣東省普通人群非酒精性脂肪性肝病發(fā)病及自然病程相關(guān)性研究[D].廣州:廣州醫(yī)學(xué)院,2012.

[22]楊林輝,蔡俊,劉國(guó)棟,等.非酒精性脂肪性肝炎患者腸道菌群失調(diào)與腸道通透性及血清內(nèi)毒素的相關(guān)性研究[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2012,24(9):801-804.

[23]盧偉娜.腸源性內(nèi)毒素血癥對(duì)NASH大鼠的影響及其作用機(jī)制的探討[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2010.

[24]沈穎娟.非酒精性脂肪性肝病大鼠腸源性內(nèi)毒素血癥與PPARa的關(guān)系的實(shí)驗(yàn)性研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2012.

[25]張麗霞,劉近春,武雯,等.髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1在非酒精性脂肪性肝炎中的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2011,21(6):356-358.

[26]秦濤.TREM-1、TREM-2在非酒精性脂肪性肝炎時(shí)肝組織表達(dá)的研究[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2012.

[27]周鑫.腸源性內(nèi)毒素血癥在NAFLD、T2DM發(fā)病中的作用及其分子機(jī)制的研究[D].太原:山西醫(yī)科大學(xué),2012.

[28]楊文慧,趙和平.抵抗素mRNA在非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝組織中的表達(dá)與定位[J].實(shí)用肝臟病雜志,2008,11(4):225-228.

[29]王昭月,卞兆連,方一,等.CCR2在非酒精性脂肪性肝炎中的表達(dá)及意義[J].肝臟,2015,20(5):376-380.

[30]邵小娟,張艷梅,魏艷玲,等.NASH患者脂肪組織巨噬細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化[J].實(shí)用肝臟病雜志,2013,16(6):502-504.

[31]黃珊珊,馬雄.非酒精性脂肪性肝炎患者肝內(nèi)IgM的表達(dá)及其免疫調(diào)控作用[J].肝臟,2013,18(4):216-233.

[32]劉先進(jìn),李民,張玲燕,等.Lyn酶在非酒精性脂肪性肝炎組織Kupffer細(xì)胞中的表達(dá)及意義[J].江蘇醫(yī)藥,2014,40(21):2608-2610,封2.

[33]覃嶺,王宇童.過(guò)表達(dá)apoA-Ⅰ對(duì)BEL-7402細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積的影響[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,33(2):198-204.

[34]劉偉,馬東林,劉文文,等.過(guò)表達(dá)apoA-I對(duì)小鼠非酒精性脂肪性肝炎作用的研究[J].中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志,2013,22(2):109-114.

[35]劉欣,韓德五,郭建紅,等.內(nèi)毒素在NASH發(fā)展為肝纖維化中的作用[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,41(6):488-491.

[36]竇艷,邱鵬,陳江偉.TLR4在非酒精性脂肪性肝炎的表達(dá)及意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2013,17(7):1243-1245.

[37]Compare D,Coccoli P,Rocco A,et al.Gut-liver axis：the impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2012,22(6):471-476.

[38]Ahmed Abu Shanab,Paul Scully,Orla Crosbie,et al.Small intestinal bacterial overgrowth in nonalcoholic steatohepatitis：association with toll-like receptor 4 expression and plasma levels of interleukin 8[J].Dig Dis Sci,2011,56(5):1524-1534.

[39]Law K，Brunt EM.Nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Liver Dis,2010,14(4):591-604.

[40]楊林輝,蔡俊,陳東風(fēng).非酒精性脂肪性肝炎患者腸道菌群的變化及意義[J].臨床肝膽病雜志,2012,28(2):124-126.

[41]Stoll B，Puiman PJ,Cui L,et al.Continuous parenteral and enteral nutrition induces metabolic dysfunction in neonatal pigs.JPEN J Parenter Enteral Nutr[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2012，36(5):538-550.

[42]Paizis G，Cooper ME，Schembri JM，et al.Up-regulation of components of the renin-angiotensin system in the bile duct-ligated rat liver[J].Gastroenterology,2002,123(5):1667-1676.

[43]Wei Y,Clark SE,Thyfault JP,et al.Oxidative stress-mediated mitochondrial dysfunction contributes to angiotensin II-induced nonalcoholic fatty liver disease in transgenic Ren2 rats[J].Am J Pathol,2009,174(4):1329-1337.

[44]Rong X,Li Y,Ebihara K，et al.Angiotensin II type 1 receptor-independent beneficial effects of telmisartan on dietary-induced obesity，insulin resistance and fatty liver in mice[J].Diabetologia,2010,53(8):1727-1731.

[45]Kuwashiro S,Terai S,Oishi T,et al.Telmisartan improves nonalcoholic steatohepatitis in medaka(Oryzias latipes)by reducing macrophage infiltration and fat accumulation[J].Cell Tissue Res,2011,344(1):125-134.

[46]張丙貴.非酒精性脂肪性肝纖維化小鼠肝組織中異常表達(dá)miRNAs的鑒定及功能研究[D].石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2014.

(2015-12-21收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Progress in Pathogenesis Mechanism of Non-alcoholic Steatohepatitis

Wang Hui，Xu Zhongju

(DepartmentofTraditionalChineseMedicine，ShanghaiPunanHospital，Shanghai200125，China)

In recent years，with the improvement of living standards，the incidence of non-alcoholic steatohepatitis(NASH)is increasing.NASH may affect the progression of others chronic liver disease.NASH and metabolic syndrome interact with each other.As the pathogenesis is still poorly understood，there is no effective prevention and control measures so far.In this paper，the main literature in China and abroad during the past five years was collected and understanding and the development research of NASH′s pathogenesis were reviewed.

NASH； Progress study

上海市浦東新區(qū)名中醫(yī)繼承人培養(yǎng)建設(shè)項(xiàng)目(編號(hào)：PDZYXK-6-2014010)；上海市浦東新區(qū)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金(編號(hào)：PDYNZJ2014-14)；上海市浦東新區(qū)傳統(tǒng)型中醫(yī)臨床示范學(xué)科建設(shè)(編號(hào)：PDZYXK-3-2013005)

王慧(1982.09—)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合肝病，E-mail:121304356@qq.com

徐中菊(1971.05—)，女，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)肝病，E-mail:xuzhongju531@163.com

R2-03；R512.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.12.075