趙浩然

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，沈陽(yáng)110072)

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胰島素樣生長(zhǎng)因子通路在腫瘤發(fā)生中作用的研究進(jìn)展

趙浩然

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，沈陽(yáng)110072)

摘要：胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)信號(hào)通路屬于人類進(jìn)化過(guò)程中保守的信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)胚胎分化和個(gè)體發(fā)育及正常生理活動(dòng)中有著極為重要的意義，已經(jīng)明確許多疾病如糖尿病、胰島素抵抗、內(nèi)分泌紊亂等與IGF通路中一種或多種蛋白的異常密切相關(guān)。近年來(lái)，越來(lái)越多的腫瘤性疾病被發(fā)現(xiàn)與這條通路密切相關(guān)，如肺癌、肝癌、血液系統(tǒng)腫瘤等，其腫瘤發(fā)生機(jī)制可能是通過(guò)結(jié)合IR、IGF-1R 或IR-IGF-1R 雜合受體，激活PI3K /Akt 信號(hào)通路而發(fā)揮各種生物學(xué)作用。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長(zhǎng)因子；胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白；惡性腫瘤；白血病

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)通路是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，由2個(gè)IGF活性肽(IGF-1和IGF-2)，兩個(gè)IGF受體(IGF-1R和IGF-2R)，7個(gè)IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1～7)，6個(gè)IGF結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白(IGFBP-rPs)及其細(xì)胞膜表面的受體蛋白組成[1]，該通路與胰島素的作用聯(lián)系密切。目前已有研究提到，胰島素除了調(diào)節(jié)代謝的作用外，也是一種重要的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子[2]。在高濃度的情況下，對(duì)于細(xì)胞的增殖起到了重要作用。大量研究表明，高濃度胰島素與IGF-1R結(jié)合可以激活腫瘤發(fā)生的相關(guān)通路，如Ras通路激活后可導(dǎo)致白血病發(fā)生[3]。因此，IGF通路的存在解釋了胰島素抵抗與腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。這條通路中某些蛋白也同其他的腫瘤相關(guān)通路存在聯(lián)系，如BRCA通路、MNT通路等[4]。現(xiàn)將IGF通路中各個(gè)成分在腫瘤中的作用綜述如下。

￣1IGF-1和IGF-2

IGF-1與IGF-2都是進(jìn)化過(guò)程中的保守的蛋白，在胚胎中廣泛表達(dá)。其含有4個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中A、B結(jié)構(gòu)與胰島素A鏈、B鏈同源。IGF-1含有70個(gè)氨基酸，主要在生長(zhǎng)激素的作用下由肝臟產(chǎn)生。而IGF-2含有67個(gè)氨基酸，并且不受生長(zhǎng)激素的影響，各個(gè)組織中穩(wěn)定表達(dá)。血清中90%的IGFs均與IGFBPs結(jié)合，阻礙其與受體的結(jié)合，影響了它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)的生物學(xué)作用。當(dāng)IGFBPs下降時(shí)，它們可以與細(xì)胞膜表面的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的生物學(xué)作用。

在腫瘤細(xì)胞(如白血病)中IGF-1與IGF-1R結(jié)合，激活I(lǐng)GF-1R，進(jìn)而激活MAP通路和PI3K-Akt通路,促進(jìn)白血病的發(fā)生。在其他腫瘤中IGFs也可以通過(guò)不同的途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，如Bcl-2、Bcl-X、Bad、Caspase-9、 p53等。大量研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、肺癌中都觀察到了IGF-1的高表達(dá)[5～7]。生理狀態(tài)下IGF-2在血清中的含量甚微，一些文獻(xiàn)提到過(guò)它可以與IGF-2R作用抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8，9]。但是也有文獻(xiàn)提到IGF-2過(guò)表達(dá)可以與胰島素受體-A作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[10]。在白血病的研究中，發(fā)現(xiàn)白血病治療前存在IGF-2異常升高[11]。目前,已有研究提到了IGF-2可以作為多種腫瘤的預(yù)后分子學(xué)標(biāo)志存在[12]。

2IGF-1R和IGF-2R

2.1 IGF-1R IGF-1R作為IGFs中活性最強(qiáng)的受體，其α亞基與配體(IGF-1、IGF-2、胰島素等)結(jié)合后，β亞基發(fā)生構(gòu)象改變，胞內(nèi)酪氨酸激酶自身磷酸化，激活一些銜接蛋白，如IRS-1-IRS-4、p46/p52/p66磷酸化激活進(jìn)行信號(hào)傳遞，激活Ras/Raf/ERK與PI3K/AKT通路[13]。除此，IGF-1RR激活后也可以與細(xì)胞質(zhì)蛋白相互作用，如G蛋白、Grb-10蛋白等[14]。在生理?xiàng)l件下，IGF-1R的激活對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化、發(fā)育起到了關(guān)鍵作用。1993年發(fā)現(xiàn)該基因敲除后的小鼠生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，骨骼、肌肉發(fā)育不良證明了這一點(diǎn)。IGF-1R信號(hào)通路的激活還可以與其他的信號(hào)通路相互作用，如表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、類固醇激素通路、胞膜整合素信號(hào)通路。這些影響對(duì)于IGF-1R信號(hào)通路在疾病和健康的生物學(xué)作用中起到了重要的作用[15]。

IGF-1R在正常的組織細(xì)胞中均可表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中卻呈現(xiàn)高表達(dá)的趨勢(shì)，腎母細(xì)胞瘤、乳腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、肺小細(xì)胞癌、肝癌、胃癌、血液系統(tǒng)腫瘤中均發(fā)現(xiàn)IGF-1R的高表達(dá)[16，17]。這可能是由于IGF-1R后信號(hào)途徑與癌基因表達(dá)有多個(gè)匯點(diǎn)，如Pals、emcy、fos等，它們可相互促進(jìn)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生及發(fā)展。一些抑癌基因如，BRCA-1、p53的表達(dá)，可以抑制IGF-1R的激活[18]。近年來(lái)，隨著IGF-1R促腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究，人們發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的IGF-1R抑制劑，通過(guò)抑制IGF-1R激活而起到抑制腫瘤的作用[19]，如反義寡核苷酸、小分子干擾RNA(siRNA)、酪氨酸激酶抑制劑及負(fù)顯性突變體等，但仍未投入臨床應(yīng)用。

2.2IGF-2RIGF-2R是一單鏈多肽, 其結(jié)構(gòu)與牛陽(yáng)離子非依賴性6-磷酸甘露糖受體相同, 與IGF-1R基因定位于6q26，沒(méi)有酪氨酸激酶活性。IGF-2R以往認(rèn)為在細(xì)胞內(nèi)主要起運(yùn)輸溶酶體的作用，但近來(lái)研究表明在腫瘤細(xì)胞內(nèi)它與IGF-2結(jié)合，內(nèi)化或降解過(guò)多的IGF-2，起到了抑制腫瘤的作用[20]。編碼IGF-2R的基因突變或缺失促進(jìn)了多種腫瘤的發(fā)生，如乳腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤等[21]，這進(jìn)一步證明了IGF-2R的腫瘤抑制作用。IGF-2R在實(shí)體瘤中還可以通過(guò)抑制細(xì)胞周圍的纖溶酶原的激活抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管新生[22]。但是近來(lái)的研究提到，IGF-2R必須在結(jié)構(gòu)完整的條件下才可起到抑制腫瘤的作用[23]。所以，對(duì)于IGF-2R的研究還需進(jìn)一步深入。

3IGFBPs

IGFBP家族有7個(gè)成員，即IGFBP1～7。研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs的降解是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶水解作用，這些蛋白酶可以將IGFBPs降解為低活性的碎片，起到調(diào)節(jié)IGFBPs活性的作用。它可以由多種腫瘤細(xì)胞分泌如乳腺癌、白血病等，達(dá)到抑制IGFBPs的活性，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

3.1 IGFBP1IGFBP1基因定位于7p，含有4個(gè)外顯子，234個(gè)氨基酸殘基，18個(gè)半胱氨酸，主要在肝臟中表達(dá)，而其他的IGFBPs可以在各個(gè)組織中表達(dá)。IGFBP1的C末端含有精氨酸-甘氨酸-谷氨酸序列(RGD)與α5β1整合素結(jié)合，不依賴IGFs促進(jìn)細(xì)胞死亡。IGFBP1、2、3、5既可以抑制也可以增強(qiáng)IGFs的作用，與細(xì)胞種類及其表達(dá)有關(guān)。與其他的IGFBPs不同的是，IGFBP1磷酸化后增強(qiáng)了與IGF的親和性。

3.2IGFBP2IGFBP2基因定位于2q，含有4個(gè)外顯子，289個(gè)氨基酸殘基，18個(gè)半胱氨酸，同IGFBP1一樣在C末端也存在RGD序列。在對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病的研究中均發(fā)現(xiàn)IGFBP2的上調(diào)[24]。這點(diǎn)說(shuō)明了它在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生中起到了重要作用。

3.3IGFBP3IGFBP3基因定位于7p，含有5個(gè)外顯子，264個(gè)氨基酸殘基，18個(gè)半胱氨酸，以往的研究提到IGFBP3是作為一種抑癌基因存在，在多種惡性腫瘤中表達(dá)減低[25,26]。也有報(bào)道提出，其表達(dá)減低的機(jī)制可能與啟動(dòng)子序列甲基化有關(guān)。

3.4IGFBP4 IGFBP4基因定位于17q，其含有4個(gè)外顯子，237個(gè)氨基酸殘基，18個(gè)半胱氨酸。IGFBP4是最小的IGFBPs，肝臟是IGFBP4最豐富的部位[27]。它與IGFBP6一樣，對(duì)于IGF的功能只起到抑制作用。

3.5IGFBP5IGFBP5基因定位于2q，含有4個(gè)外顯子，252個(gè)氨基酸殘基，18個(gè)半胱氨酸。IGFBP5的C末端存在有限的IGFs結(jié)合能力，可以不依賴IGF促進(jìn)成骨細(xì)胞有絲分裂。在乳腺癌細(xì)胞中，可以減少神經(jīng)酰胺、RGD介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[28]。在成纖維細(xì)胞中增強(qiáng)了IGF-1促進(jìn)生長(zhǎng)的能力。近年，多篇文獻(xiàn)提到了它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了促進(jìn)作用。

3.6IGFBP6IGFBP6基因定位于12號(hào)染色體，不含外顯子，含有216個(gè)氨基酸殘基，16個(gè)半胱氨酸。它比其他的IGFBPs少了一個(gè)二硫鍵，缺了2個(gè)N末端半胱氨酸殘基，所以功能與其他的IGFBPs有所不同，它對(duì)IGF-2的親和性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他的IGFBPs，并可通過(guò)抑制IGF-2起到抑制腫瘤的作用，但是也有文獻(xiàn)報(bào)道IGFBP6可以通過(guò)其C末端不依賴IGF-2的存在起到抑制腫瘤的作用[29]。

3.7IGFBP7IGFBP7是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的IGFBPs成員，在結(jié)構(gòu)上除具有與IGFBPs相似的保守N端結(jié)構(gòu)域外,還有特異的絲氨酸蛋白酶抑制結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白樣C2結(jié)構(gòu)域。除與IGFs結(jié)合發(fā)揮作用外,還能獨(dú)立調(diào)控細(xì)胞凋亡、增殖和遷移等，但是其在中腫瘤中的作用還需進(jìn)一步研究。

4IGFBP-rPs

IGFBP-rPs與IGFBPs的N末端相似，均可以與IGFs相互作用，調(diào)節(jié)IGFs的活性，但是親和性較IGFBPs差，然而與胰島素相互作用時(shí)，親和性與IGFBPs相同。其中含有7個(gè)成員，分別為IGFBP-rP1、IGFBP-rP2、IGFBP-rP4、IGFBP-rP5、IGFBP-rP6、IGFBP-rP7、IGFBP-rP9。但是這些蛋白對(duì)于是否分類于IGFBPs超家族成員還存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗鼈兊腃末端與IGFBPs差別很大，但是與其他的蛋白質(zhì)卻存在相似性。目前,已有文獻(xiàn)提出在實(shí)體腫瘤和急性骨髓性白血病中IGFBP-rP1基因表達(dá)增高，所以可以推測(cè)其與腫瘤的發(fā)生有關(guān)[29]。

5結(jié)語(yǔ)

IGF通路分子機(jī)制的研究已經(jīng)取得許多重大突破，但是還需進(jìn)一步明確IGF成員的生理功能及其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)、分化中的作用機(jī)制。另外，還需進(jìn)一步加深此通路功能改變?cè)谀[瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及耐藥性形成中作用機(jī)制的研究，為臨床開(kāi)發(fā)惡性腫瘤靶向化療藥物提供理論基礎(chǔ)。因此,對(duì)該通路的深入研究不僅可明確惡性腫瘤的病理生理學(xué)機(jī)制，為疾病治療提供新靶點(diǎn)。

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(收稿日期：2015-06-12)

中圖分類號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2016)06-0102-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.041