張飛娟,陳晨,馮淑芝,張澤，田順立

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部，天津市老年病學(xué)研究所，天津300052)

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胰激肽原酶對糖尿病腎病患者腎功能及血流動力學(xué)的影響

張飛娟,陳晨,馮淑芝,張澤，田順立

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院保健醫(yī)療部，天津市老年病學(xué)研究所，天津300052)

摘要：目的觀察胰激肽原酶(PKK)對老年2型糖尿病腎病患者腎功能及血流動力學(xué)的影響。方法 將142例老年2型糖尿病腎病患者隨機(jī)分PKK組和對照組，各71例。對照組接受常規(guī)降糖治療，PKK組在此基礎(chǔ)上肌注PKK 40 IU/d，連續(xù)使用8周。檢測并比較兩組治療前后24 h尿蛋白、尿微量蛋白及腎段動脈收縮期血流峰值速度(Vmax)、舒張末期血流速度(Vmin)及阻力指數(shù)(RI)變化值。結(jié)果PKK組24 h尿蛋白、尿微量白蛋白、Vmax、Vmin、RI改善幅度均高于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 PKK用于老年2型糖尿病腎病患者，可以降低患者24 h尿蛋白和尿微量蛋白水平，且可以改善腎動脈血流動力學(xué)指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎??；胰激肽原酶；血流動力學(xué)

糖尿病腎病(DKD)是導(dǎo)致糖尿病患者終末期腎疾病的首要病因[1]，在老年糖尿病患者中發(fā)生率高，危害極大。蛋白尿是診斷DKD的參考指標(biāo)，同時也是促進(jìn)腎小球硬化的獨(dú)立危險因素[2]。降低尿蛋白可以延緩DKD患者腎小球硬化，對腎儲備功能較差的老年DKD患者大有裨益。胰激肽原酶(PKK)是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)重要成分之一，在糖尿病患者中應(yīng)用廣泛，但對DKD的保護(hù)作用上不確切。2014年1～12月，我們觀察了PKK對DKD患者尿蛋白及腎臟血流動力學(xué)等指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2型糖尿病合并DKD患者142例，男119例、女23例，年齡60～90歲，病程5～20年。入選標(biāo)準(zhǔn)：均行糖耐量實(shí)驗(yàn)確診為2型糖尿病。DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿白蛋白/肌酐持續(xù)>300 mg/g，或者尿白蛋白排泄率>200 μg/min，或>300 mg/24 h[3]。排除嚴(yán)重感染，手術(shù)后或其他應(yīng)激情況，嚴(yán)重肝、腎、肺功能障礙，慢性腎臟病性蛋白尿，嚴(yán)重心血管疾病患者。均無用藥禁忌證，且患者知情同意。隨機(jī)分為對照組和PKK組各71例。

1.2治療方法兩組均通過個體化方案采用口服藥物降糖，單純口服控糖效果不佳時結(jié)合胰島素控制血糖水平。PKK組在此基礎(chǔ)上，每天臀部肌注PKK 40 IU，對照組每天臀部肌注相同劑量的生理鹽水，8周為一療程。其間如患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)或低血糖反應(yīng)等不良反應(yīng)，及時對癥處理。

1.3尿蛋白檢測方法治療前后留取24 h尿液，用比色法檢測24 h尿蛋白，用免疫比濁法檢測24 h尿白微量蛋白。計算治療前后各指標(biāo)的變化值(Δ尿蛋白、Δ尿微量白蛋白)。

1.4腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)檢測方法治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀(型號：Philips IU22，探頭型號c5-1，頻率28 Hz)測定腎段動脈的多普勒頻譜。受檢患者空腹，取側(cè)臥位，彩色多普勒探頭與腎動脈夾角小于 30 °，測量時囑患者屏氣，做好相關(guān)記錄測量動脈收縮期血流峰值速度(Vmax)、舒張末期血流速度(Vmin)及阻力指數(shù)(RI)，所有參數(shù)重復(fù)測量3次，并取兩腎參數(shù)的均值。計算治療前后各指標(biāo)的變化值(ΔVmax、ΔVmin、ΔRI)。

2結(jié)果

兩組各指標(biāo)治療后變化詳見表1。由表1可見，PKK組患者Δ24 h尿蛋白、Δ尿微量白蛋白、ΔVmax、ΔVmin、ΔRI改善幅度均高于對照組(P均<0.05)。在治療過程中，未發(fā)現(xiàn)患者存在過敏或不能耐受藥物治療等不良反應(yīng)，無一例退出研究。

表1　兩組各指標(biāo)前后變化值比較±s)

注：與對照組相比，*P<0.05。

3討論

DKD是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，目前關(guān)于DKD的研究已有很多。嚴(yán)琳玲等[4]認(rèn)為，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)在DKD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。PKK又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，是從動物胰腺中提取的一種蛋白水解酶，由18種氨基酸和4種糖組成，分子量26 800 Da。研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的激肽釋放酶基因并利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)成糖尿病小鼠，與野生型糖尿病小鼠相比，其尿白蛋白顯著增加[5]。說明在糖尿病小鼠尿白蛋白形成過程中，激肽釋放酶發(fā)揮重要作用。有研究顯示，早期DKD患者經(jīng)過嚴(yán)格的飲食控制，尿蛋白的排出量可減少15.4%，如加用PKK效果更顯著， 可使尿微量白蛋白的排出量減少58.9%[6]。本研究結(jié)果顯示，PKK組用藥后尿蛋白及尿微量白蛋白定量下降幅度高于對照組，這也與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果相符[6]。

DKD是一種以血管損害為主的腎小球病變，血流動力學(xué)改變在DKD 的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用?？赡軝C(jī)制是早期的腎小球高濾過和高內(nèi)壓狀態(tài)使系膜基質(zhì)擴(kuò)張及基底膜增厚；腎小球毛細(xì)血管壁張力增大，刺激生長因子的合成和釋放；血流動力學(xué)改變引起的剪切力和機(jī)械力損害內(nèi)皮和上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增加，濾過屏障受損[9]。這些機(jī)制可導(dǎo)致彌漫性腎小球硬化，腎動脈阻力增高，從而使腎血流灌注明顯減少，同時激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，引發(fā)一系列的級聯(lián)反應(yīng)。本研究中采用彩超測量Vmax、Vmin及RI作為腎臟血流動力學(xué)觀察指標(biāo)。其中Vmax反映腎血管充盈程度和血供豐富程度，Vmin主要反映腎的血流灌注情況，RI與血管彈性和腎間質(zhì)改變有關(guān)，能真實(shí)反映腎血管的血流動力學(xué)狀態(tài)[12]。張秀麗等[13]報道，2型糖尿病組大鼠Vmax、Vmin低于對照組，RI高于對照組。Shibata等[10]認(rèn)為，導(dǎo)致蛋白尿的主要原因是醛固酮誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起足細(xì)胞損傷。研究發(fā)現(xiàn)，緩激肽能激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶并增加腎臟上皮細(xì)胞的cAMP水平[4]。激肽還能促進(jìn)前列腺素類物質(zhì)的合成，從而升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，KKS可能通過NO和前列腺素對活性氧的產(chǎn)生有一定作用，進(jìn)而介導(dǎo)其抗氧化應(yīng)激的效應(yīng)[11]。故由此推測，PKK可以通過以上途徑發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，從而發(fā)揮減輕尿蛋白的作用。本研究結(jié)果也符合我們的推測，PKK組的尿蛋白降低水平明顯高于對照組。而且，PKK組在用藥后血流動力學(xué)指標(biāo)均好于對照組，且差異存在統(tǒng)計學(xué)差異。故我們推測PKK可能通過改善老年DKD的腎臟血流動力學(xué)，從而降低尿蛋白的水平，尤其是尿微量白蛋白，對延遲腎功能的惡化起到一定作用。也有另外一種可能,是PKK在降低尿蛋白的同時可以改善腎臟血流動力學(xué)。

本研究的研究對象選自天津市的離退休干部，由于該類人群社會地位較高，經(jīng)濟(jì)條件較好，依從性較高，所以可以在一定程度上降低了偏倚，且彩色多普勒超聲因其無創(chuàng)性、可推廣性，在評價老年DKD患者的腎臟血流動力學(xué)方面有著一定的優(yōu)勢。但是本研究也有不足之處，即本研究中研究對象為天津市離退休干部，不能代表目前DKD普通人群的狀況。但隨著人民生活水平提高及衛(wèi)生條件的完善，DKD患者群體會逐步接近本研究對象，所以本研究在一定程度上具有預(yù)測作用。目前，關(guān)于PKK如何降低尿蛋白的具體機(jī)制，尚需進(jìn)一步研究。

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(收稿日期：2015-06-15)

中圖分類號：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)06-0073-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.028

通信作者：馮淑芝(E-mail: zhangfeijuanok@163.com)

基金項目：天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃項目(15JCQNJC12500)。