薛銳，夏中元，孟慶濤(武漢大學人民醫(yī)院，武漢 430060)

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·綜述·

PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究進展

薛銳，夏中元，孟慶濤(武漢大學人民醫(yī)院，武漢 430060)

摘要：第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)是一種具有雙特異磷酸酶活性的抑癌基因，可通過多種作用機制參與調控細胞的遷移、生長代謝、細胞周期等。PTEN與神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關，PTEN的下調可調控細胞的增殖和周期發(fā)生變化，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復過程中對神經(jīng)的形成和再生起關鍵作用。PTEN可通過負性調控心血管系統(tǒng)多種信號通路和蛋白，參與各種原因所致心肌肥厚的病理過程；此外，PTEN在動脈粥樣硬化等大血管疾病和缺血再灌注損傷的靶向治療中也發(fā)揮著重要作用。

關鍵詞：第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因；神經(jīng)系統(tǒng)損傷；心肌肥厚；大血管疾病；心肌缺血再灌注損傷

第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(PTEN)是迄今為止發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙磷酸酶活性的抑癌基因，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切。PTEN在調控細胞結構、增殖、凋亡、能量代謝和遷移等過程中發(fā)揮重要的作用。近年來，有關PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用研究較多，現(xiàn)將相關研究進展情況綜述如下。

1PTEN在神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生發(fā)展中的作用

當神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，大量神經(jīng)細胞由于PTEN表達上調而出現(xiàn)凋亡和壞死。通過對神經(jīng)前體細胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)PTEN的缺失可以明顯減少氧化應激誘導所致的細胞凋亡。Shi等[1]發(fā)現(xiàn)，急性腦缺血后損傷區(qū)域PTEN表達增高，而PTEN缺失的大鼠在發(fā)生急性缺血性腦損傷后，梗死面積及細胞凋亡指數(shù)顯著下降，可能與激活雷帕霉素靶蛋白信號通路有關。Li等[2]也發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血缺氧后，PTEN脫磷酸化導致下游的Akt和FOXO3a失活，F(xiàn)OXO3a的核轉位上調促凋亡蛋白Bim表達，從而引起細胞凋亡；反之，抑制PTEN可以激活Akt/FOXO3a/Bim信號通路，減少缺血缺氧所致腦損傷。此外，下調PTEN也可以通過調控Akt介導的凋亡信號調控激酶1和c-Jun氨基末端激酶1/2信號通路而起到神經(jīng)保護作用[3]。除了通過調控上述信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護作用之外，蛋白與蛋白之間的相互作用也可作為神經(jīng)保護的治療靶點。研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)是介導細胞外興奮性谷氨酸誘發(fā)神經(jīng)元凋亡的關鍵因子，PTEN與NMDAR的NR1、NR2B亞基存在相互作用。下調PTEN可抑制大鼠海馬神經(jīng)元突觸的NMDAR功能，減少NMDAR的表達，促使Akt磷酸化及神經(jīng)元凋亡減少；海馬神經(jīng)元突觸內NMDAR的激活可促使PTEN通過PDZ結構域與突觸結構分子PSD-95作用，從而調控PTEN在突觸后密集區(qū)的定位。PTEN在代謝性疾病導致神經(jīng)系統(tǒng)損傷中也起到重要的作用。Singh等認為，下調PTEN可促進糖尿病神經(jīng)軸突再生，改善大鼠糖尿病神經(jīng)病變功能。此外，糖尿病鼠坐骨神經(jīng)損傷加重，與背根神經(jīng)節(jié)PTEN表達增加相關。這些證據(jù)均表明，PTEN下調在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復過程中，對神經(jīng)元的存活和軸突再生起關鍵作用。

2PTEN在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1心肌肥厚PTEN通過調控多種信號通路或蛋白，廣泛參與細胞的生長和病理性肥大過程。①PI3K/Akt途徑：文獻報道，PTEN特異性敲除小鼠較正常小鼠心肌細胞顯著增大、心肌收縮力急劇下降，這些變化與PTEN缺失激活PI3K/Akt信號通路，進而使下游GSK3β、p70S6K磷酸化水平升高相關。Planavila等[4]發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀干預治療可通過阻滯氧化應激誘導的PTEN的失活，抑制Akt/GSK3β信號通路的激活，從而抑制壓力超載誘導的心肌肥大。②MAPK途徑：Oudit等[5]發(fā)現(xiàn)，PTEN敲除小鼠在壓力負荷誘導下，激活了MAPK信號通路，抑制了心肌肥厚的發(fā)展。③肌動蛋白的調節(jié)：在血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)刺激誘導的小鼠心肌肥厚模型中，PTEN通過調控PIP2信號通路，顯著降低ANGⅡ刺激所致的肌動蛋白增高，從而抑制了心肌肥厚的病理過程[6]。④Ca2+/鈣調神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子3(Ca2+/CaN/NFAT3)途徑：心臟在壓力超載的情況下，引起Ca2+/CaN/NFAT3信號通路的持續(xù)激活，從而導致心肌肥大。研究發(fā)現(xiàn)，PTEN可以抑制ANGⅡ刺激所致的Ca2+/CaN/NFAT3信號通路的激活，負性調控心肌細胞的肥大。

2.2大血管疾病研究[7]發(fā)現(xiàn)，PTEN的突變與動脈粥樣硬化病變分級和內膜平滑肌細胞增殖、遷移存在相關性，而與血管壁炎癥及其他動脈粥樣硬化危險因素無顯著相關性。此外，最新動物實驗[8]發(fā)現(xiàn)，將PTEN缺失型小鼠暴露于常氧或缺氧環(huán)境4周后，在常氧狀態(tài)下，PTEN缺失的小鼠表現(xiàn)出與野生型小鼠暴露在慢性缺氧狀態(tài)下形成的肺動脈高壓相似的特征；而在缺氧狀態(tài)下，PTEN缺失導致了肺動脈高壓的進一步惡化，表現(xiàn)為壓力的進行性增加、廣泛的肺血管重構、復雜血管病變的形成及增加巨噬細胞聚集，這些改變均與炎性細胞因子的增加和平滑肌細胞的增殖有關。Ravi等[9]通過對肺動脈高壓大鼠血管平滑肌細胞進行研究，發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的進程伴隨著PTEN表達降低及下游p53、p27的下調和Cyclin D1的上調。這些研究均表明，PTEN有可能在大血管疾病的靶向治療中存在巨大的潛力。

2.3心肌缺血再灌注損傷通過對在體的心肌缺血再灌注和離體的心肌細胞缺氧復氧模型研究[10,11]，發(fā)現(xiàn)PTEN特異性抑制或缺失減小了心肌梗死面積，促進心功能恢復，降低心肌細胞凋亡，該心肌保護作用可能與因PTEN抑制進而激活了PI3K/Akt或ERK1/2信號通路，進一步活化內皮型一氧化氮合酶、Bax/Bcl-1、GSK3β密切相關。此外，PTEN的下調也可以通過調控IL-10介導的抗炎通路或氧化應激途徑，發(fā)揮心肌保護作用[12]。缺血預處理和缺血后處理作為內源性的一種機體保護機制，在缺血再灌注損傷中起重要作用。Zu等[13]認為，缺血預處理可顯著降低PTEN表達，抑制缺血再灌注所致氧化應激，從而提供心肌保護作用。缺血后處理也可以通過介導PTEN/PI3K/Akt信號通路來抵抗心肌的缺血再灌注損傷[14]。另有研究表明，糖尿病心肌組織中PTEN表達的增加與糖尿病大鼠對缺血再灌注損傷易感性增強存在相關性。劉珍珍等認為，糖尿病大鼠心肌PTEN表達增加可致大鼠對缺血后處理保護作用的敏感性降低，其機制可能與PTEN增高介導的下游PI3K/Akt信號通路的失活相關。

綜上所述，PTEN通過調控多種信號轉導通路及生存蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。相信隨著研究的深入，PTEN必將為臨床疾病的防治和器官保護領域提供新的思路。

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(收稿日期:2015-09-05)

中圖分類號：R363

文獻標志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)03-0093-02

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.03.039

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81170768)。