庾勝，張碧波

(常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500)

?

兩性霉素B脂質(zhì)體與伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病臨床對(duì)比觀察

庾勝，張碧波

(常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500)

摘要：目的對(duì)比觀察伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性肺曲霉菌病的效果和不良反應(yīng)。方法研究對(duì)象為62例疑似或確診侵襲性肺曲霉菌病患者，根據(jù)治療藥物不同分為伏立康唑組28例、兩性霉素B脂質(zhì)體組34例。伏立康唑組首日給予負(fù)荷劑量伏立康唑，6 mg/kg、2次/ d；此后給予維持劑量，即3 mg/kg、2次/d。兩性霉素B脂質(zhì)體組給予兩性霉素B脂質(zhì)體治療，起始劑量及維持劑量均為0.3 mg/kg、1次 /d。有明確病原學(xué)證據(jù)時(shí)伏立康唑組劑量增至4 mg/kg、2次/d，兩性霉素B組劑量增至0.6 mg/kg、1次/d。比較兩組治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果伏立康唑組及兩性霉素B組治愈率分別為28.6%、44.1%，P<0.05；總有效率分別為42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑組用藥期間未出現(xiàn)腎功能損害，兩性霉素B脂質(zhì)體組出現(xiàn)腎功能損害3例，P<0.05。結(jié)論兩性霉素B脂質(zhì)體治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率及治愈率均高于伏立康唑，但腎功能損害發(fā)生率高于伏立康唑。

關(guān)鍵詞：侵襲性肺曲霉菌??；兩性霉素B脂質(zhì)體；伏立康唑；真菌感染

侵襲性真菌感染是常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，占醫(yī)院獲得性感染的8%～15%[1,2]。在ICU真菌感染性疾病中，曲霉菌感染率位居第二，其中侵襲性肺曲霉菌病更因其高致殘率、高致死率及難治性，一直是ICU抗真菌領(lǐng)域的難題[2]。兩性霉素B是治療侵襲性肺曲霉菌病的經(jīng)典藥物，但其肝腎毒性、輸液反應(yīng)、低鉀血癥等毒副作用明顯；兩性霉素B脂質(zhì)體為其改良制劑，可在一定程度上降低其上述毒副作用[3～5]。伏立康唑是第二代三唑類抗真菌藥，是臨床上治療曲霉菌感染的經(jīng)典藥物，具有廣譜、強(qiáng)效、高生物利用度和低毒性等優(yōu)點(diǎn)[6]。目前美國(guó)曲霉菌治療指南中推薦使用兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑作為抗曲霉菌感染的一線用藥，但二者優(yōu)劣臨床上存在爭(zhēng)議[7]。本研究比較兩性霉素B脂質(zhì)

體及伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病的臨床效果。

1臨床資料

1.1基本資料選擇同期常熟市第二人民醫(yī)院收治的侵襲性肺曲霉菌病患者62例，均符合國(guó)際曲霉菌診斷指南中的侵襲性肺曲霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，僅接受兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑治療。其中男22例、女40例，年齡(53.6±16.9)歲，病因?yàn)槎馗腥?1例、中性粒細(xì)胞減少癥14例、腫瘤9例、膿毒癥 17例、創(chuàng)傷 5例、其他8例。體溫(38.2±1.9)℃，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(14.9±13.9)×109/L，入院時(shí)APACHEⅡ評(píng)分(19.9±7.5)分，使用抗生素54例、機(jī)械通氣30例。排除腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/h)及肝功能損害者，自行放棄治療或提前中止治療者以及除兩性霉素B脂質(zhì)體或伏立康唑外聯(lián)用其他抗真菌藥物者。根據(jù)治療藥物不同分為兩性霉素B脂質(zhì)體組34例、伏立康唑組28例。兩組一般資料均具有可比性。

1.2治療方法伏立康唑、兩性霉素B脂質(zhì)體均根據(jù)指南推薦劑量靜脈給藥[9,10]。伏立康唑組首日給予負(fù)荷劑量伏立康唑，6 mg/kg、2次/d；此后給予維持劑量，即3 mg/kg、2次/d。兩性霉素B脂質(zhì)體組兩性霉素B脂質(zhì)體的起始劑量及維持劑量均為0.3 mg/kg、1次/d。當(dāng)有明確病原學(xué)證據(jù)時(shí)伏立康唑組劑量增至4 mg/kg、2次/d，兩性霉素B脂質(zhì)體劑量增至0.6 mg/kg、1次/d。為維持伏立康唑的有效殺菌劑量，按照指南要求即使患者出現(xiàn)不良反應(yīng)仍使用3 mg/kg、2次/d的維持劑量，同時(shí)對(duì)癥處理不良反應(yīng)，如患者仍不能耐受更換其他抗真菌藥，并認(rèn)為此次伏立康唑治療失敗。兩性霉素B脂質(zhì)體治療過(guò)程中患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，按照指南建議劑量減至0.15 mg/kg、1次/d，如患者仍不能耐受則改用其他抗真菌藥物替代治療，并認(rèn)為此次兩性霉素B脂質(zhì)體治療失敗。初始療程為7～14天，并根據(jù)真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗真菌藥物種類和用量。1周內(nèi)同一部位連續(xù)兩次真菌培養(yǎng)陰性且患者無(wú)真菌感染臨床癥狀為停藥指征。采用治療效果評(píng)價(jià)系統(tǒng)及藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)[7]評(píng)價(jià)治療效果。

1.3治療效果伏立康唑組及兩性霉素B脂質(zhì)體組入住ICU時(shí)間分別為4.3～28.2(13.9)d、3.9～26.9(12.8)d，P>0.05；機(jī)械通氣時(shí)間分別為8.7～20.3(11.3)d、7.4～18.2(10.3)d，P>0.05。治愈分別率分別為28.6%(8/28)、44.1%(15/34)，P<0.05；好轉(zhuǎn)率分別為14.2%(4/28)、14.7%(5/34)，P>0.05；失敗率分別為35.8%(10/28)、35.3%(12/34)，P>0.05；治療總有效率(治愈率+好轉(zhuǎn)率)分別為42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑組住ICU期間死亡6例(21.4%)、兩性霉素B脂質(zhì)體組為7例(20.5%)，P>0.05；28天死亡分別為6例(21.4%)、8例(23.5%)，P>0.05。

伏立康唑組用藥期間未出現(xiàn)腎功能損害(腎小球?yàn)V過(guò)率<30 mL/h)、兩性霉素B脂質(zhì)體組出現(xiàn)3例，肝功能損害(Child-Pugh分級(jí)評(píng)分>7分)分別為1、1例，高鉀血癥分別為0、1例，發(fā)熱、過(guò)敏等全身反應(yīng)分別為1、1例，呼吸困難分別為1、0例，消化系統(tǒng)反應(yīng)分別為1、1例，低血壓(平均動(dòng)脈壓<60 mmHg)分別為1、0例，血細(xì)胞減低分別為0、1例，視覺(jué)損害分別為1、0 例，末梢神經(jīng)炎分別為1、0例；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為25%、23.5%，P<0.05。

2討論

侵襲性肺曲霉菌病可表現(xiàn)為曲霉球、出血性壞死性肺炎、肺內(nèi)多發(fā)膿腫及肉芽腫伴灶周小動(dòng)脈栓塞等多形性病灶[3]，即使在有效藥物治療的條件下，其病死率仍達(dá)30%～65%，而未能診斷和治療的侵襲性肺曲霉病病死率高達(dá)100%[4]。近年來(lái)，由于新型抗真菌藥的出現(xiàn)，侵襲性肺曲霉菌病的治療取得了較大進(jìn)步。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)多種可應(yīng)用于侵襲性肺曲霉菌病治療的藥物[7]，兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑被2008年美國(guó)發(fā)布的曲霉菌治療指南推薦為一線用藥[7]。

兩性霉素B為多烯類抗真菌藥，可結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，形成多烯-甾醇復(fù)合物，使真菌細(xì)胞膜形成“孔道”，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)外泄，細(xì)胞內(nèi)離子濃度及滲透壓改變從而發(fā)揮其殺菌活性[11]。兩性霉素B的脂質(zhì)劑主要包括脂質(zhì)體兩性霉素B(L-AMB)、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物(ABLC)、兩性霉素B膠體溶液等。與兩性霉素B相比，兩性霉素B脂質(zhì)體的改進(jìn)機(jī)制在于使用脂質(zhì)體與兩性霉素B交聯(lián)包裹，增加了兩性霉素B與細(xì)胞膜的親和力，從而提高了其抗真菌能力，也增加了其在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的分布，降低腎毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LFAB與D-AMB治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率相似，但LFAB的腎毒性更低[12]。因此，對(duì)于有腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的侵襲性肺曲霉菌病患者，美國(guó)感染協(xié)會(huì)推薦使用LFAB作為首選藥物。

伏立康唑?qū)偃蝾惪拐婢?，分為口服和靜脈制劑，其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。與其他抗真菌藥物相比，伏立康唑具有生物利用度高、肝腎功能損傷小、安全性高、患者耐受性較好等優(yōu)勢(shì)[7]。

J?rgensen等[13]進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng)驗(yàn)性治療的粒細(xì)胞減少的腫瘤伴發(fā)侵襲性真菌感染患者，兩性霉素B脂質(zhì)劑較伏立康唑具有更強(qiáng)的療效。另外，臨床實(shí)踐中也推薦對(duì)于伏立康唑治療失敗的患者，可嘗試使用兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代治療[7]。但是，Herbrecht等[14]報(bào)道，伏立康唑治療侵襲性肺曲霉菌病的有效率達(dá)53%，而兩性霉素B有效率為32%。因此，對(duì)于侵襲性肺曲霉菌病的治療，兩性霉素B脂質(zhì)劑療效是否強(qiáng)于伏立康唑需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證明[15]。本研究結(jié)果顯示，兩性霉素B脂質(zhì)體組治愈率及總有效率均高于伏立康唑組。對(duì)于侵襲性肺曲霉菌病增大兩性霉素B脂質(zhì)體的輸注劑量是否能取得更好的療效，目前也存在爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌強(qiáng)度具有劑量依賴性[16]。而Ellis 等[17]的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)疑似及確診侵襲性肺曲霉菌病例，靜脈輸注大劑量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]組患者的生存率與小劑量L-AMB[1.0 mg/(kg·d)]組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但僅納入確診病例時(shí)，靜脈輸注大劑量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]的患者治療有效率更高。也有前瞻性研究結(jié)果顯示，隨著兩性霉素B脂質(zhì)劑輸注劑量的增加，臨床上并未觀察到與劑量增加相一致的療效改善。本研究未觀察兩性霉素B脂質(zhì)體輸注劑量對(duì)療效的影響，今后研究將進(jìn)一步完善。

國(guó)外研究報(bào)道，伏立康唑最重要的毒副作用為肝功能損害、皮疹和視覺(jué)障礙，而兩性霉素B脂質(zhì)體最重要的毒副作用主要為腎功能損害。本研究研究顯示，兩性霉素B脂質(zhì)體組腎功能損害發(fā)生例數(shù)多于伏立康唑組，其腎毒性似乎與劑量相關(guān)，Cornely等[18]研究發(fā)現(xiàn)，L-AMB高劑量組[10 mg/(kg·d)]比L-AMB低劑量組[3 mg/(kg·d)]的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。因此，臨床上使用兩性霉素B脂質(zhì)體時(shí)，尤其要注意使用劑量及腎功能監(jiān)測(cè)。

總之，兩性霉素B脂質(zhì)劑治療侵襲性肺曲霉菌病療效強(qiáng)于伏立康唑，但需注意監(jiān)測(cè)腎功能。

參考文獻(xiàn)：

[1] Stevens DA, Kan VL, Judson MA, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008,30(4):696-709.

[2] Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group[J]. Medicine (Baltimore), 2012,79(4):250-260.

[3]Marr KA, Patterson T, Denning D. Aspergillosis: pathogenesis, clinical manifestations, and therapy[J]. Infect Dis Clin North Am, 2002,16(4):875-894.

[4] Tunnicliffe G, Schomberg L, Walsh S, et al. Airway and parenchymal manifestations of pulmonary aspergillosis[J]. Respir Med, 2013,107(8):1113-1123.

[5] Loo AS, Muhsin SA, Walsh TJ, et al. Toxicokinetic and mechanistic basis for the safety and tolerability of liposomal amphotericin B[J]. Expert Opin Drug Saf, 2013,12(6):881-895.

[6] Seyedmousavi S, Mouton JW, Verweij PE, et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole and posaconazole for invasive aspergillosis[J]. Expert Rev Anti Infect Ther, 2013,11(9):931-941.

[7] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008,46(3):327-360.

[8] Batista MV, Costa SF, Shikanai-Yasuda MA, et al. Current treatment options for invasive aspergillosis[J]. Drugs Today (Barc), 2013,49(3):213-226.

[9] Monforte V, Ussetti P, Gavaldà J, et al. Feasibility, tolerability, and outcomes of nebulized liposomal amphotericin B for Aspergillus infection prevention in lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2010,29(5):523-530.

[10] Jacobs F, Selleslag D, Aoun M,et al. An observational efficacy and safety analysis of the treatment of acute invasive aspergillosis using voriconazole[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2012,31(6):1173-1179.

[11] Proffitt RT, Satorius A, Chiang SM, et al.Pharmacology and toxicology of a liposomal formulation of amphotericin B (AmBisome) in rodents[J]. J Antimicrob Chemother, 1991,28(Suppl B):49-61.

[12] Bowden R, Chandrasekar P, White MH, et al. A double-blind, randomized, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immune compromised patients[J]. Clin Infect Dis, 2002,35(4):359-366.

[13] J?rgensen KJ, G?tzsche PC, Dalb?ge CS, et al. Voriconazole versus amphotericin B or fluconazole in cancer patients with neutropenia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014,24(2):546-556

[14] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphothericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J]. N Engl J Med, 2002,347(6):408-415.

[15] Eiden C, Peyrière H, Cociglio M, et al. Adverse effects of voriconazole: analysis of the French Pharmacovigilance Database[J]. Ann Pharmacother, 2007,41(5):755-763.

[16] Patterson TF, Miniter P, Dijkstra J, et al. Treatment of experimental invasive aspergillosis with novel amphotericin B/cholestrol-sulfate complexes[J]. J Infect Dis, 2012,159(4):717-721.

[17] Ellis M, Spence D, de Pauw B, et al. An EORTC international mul-ticenter randomized trial (EORTC number 19923) comparing two dosages of liposomal amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis[J]. Clin Infect Dis, 2008,27 (6):1406-1412.

[18] Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, et al. Liposomal amphotericinB as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial)[J]. Clin Infect Dis, 2007,44(10):1289-1297.

(收稿日期：2015-04-29)

中圖分類號(hào)：R563.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)04-0086-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.034