吳 鋆李葆青汪用文王愛(ài)強(qiáng)王 瑾沙金玲吳松青于浩生（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京，000；山東省諸城市人民醫(yī)院，濰坊，600）

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補(bǔ)脾益腎清熱法治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效觀(guān)察

吳 鋆1李葆青1汪用文1王愛(ài)強(qiáng)1王 瑾1沙金玲1吳松青1于浩生2
（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京，100102；2山東省諸城市人民醫(yī)院，濰坊，262200）

摘要目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)脾益腎清熱法治療原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）的臨床療效及安全性。方法：納入PSS患者45例，予補(bǔ)脾益腎清熱法治療，療程12周，于0周、12周觀(guān)察中醫(yī)證候積分、口干（VAS）評(píng)分、眼干（VAS）評(píng)分、ESR、CRP、RF、IgG、IgA、IgM，安全性指標(biāo)，并記錄不良事件等，評(píng)價(jià)中醫(yī)證候療效。結(jié)果：與治療前比較，治療12周后患者中醫(yī)證候積分、口干（VAS）評(píng)分、眼干（VAS）評(píng)分、ESR、CRP、IgG顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05），45例患者中，中醫(yī)證候療效顯效19例，有效18例，無(wú)效8例，總有效率82. 2%。結(jié)論：補(bǔ)脾益腎清熱法能顯著改善PSS患者的口干、眼干、中醫(yī)證候積分及炎癥指標(biāo)，是治療PSS安全有效的藥物。

關(guān)鍵詞補(bǔ)脾益腎清熱法；原發(fā)性干燥綜合征；療效

Cllnlcal Observatlon on Efflcacy of the Therapy of Clearlng Heat by Tonlfylng Spleen and Invlgoratlng Kldney on Treatlng Prlmary Sjogren's Syndrome

Wu Jun1，Li Baoqing1，Wang Yongwen1，Wang Aiqiang1，Wang Jin1，Sha Jinling1，Wu Songqing1，Yu Haosheng2
（1 Wangjing Hospital of China Academy of TCM，Beijing 100102，China；2 People｀s Hospital of Zhucheng，Weifang 262200，China）

Abstract Objectlve：To evaluate the efficacy and safety of the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney on treating primary Sjogren's Syndrome（PSS）. Methods：A total of 45 patients with PSS participated in the study and received treatment based on the therapy of clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney for 12 weeks. TCM syndrome integrals，dry mouse（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，RF，IgG，IgA，IgM and the safety indexes were evaluated in first week and 12th week. The side effects were recorded and the effectiveness evaluated. Results：At 12th weeks，the TCM syndrome integrals，dry mouth（VAS），dry eyes（VAS），ESR，CRP，IgG were significantly reduced with statistical difference（P＜0. 01）. There was no statistical difference in RF，IgA，IgM（P＞0. 05）. In the 45 patients，there were 19 patients showed significant effectiveness，18 patients had effectiveness and 8 patients showed no effectiveness. The total effective rate was 82. 2%. Concluslon：Clearing heat by tonifying spleen and invigorating kidney has efficacy on treating PSS. The therapy could improve the condition of PSS patients with dry mouth，dry eyes，TCM syndrome integrals and inflammation index.

Key Words Principle of Clearing Heat；Tonifying Spleen and Invigorating Kidney；Primary Sjogren's Syndrome；Efficacy

干燥綜合征（Primary Sjogren's Syndrome，PSS）是一種以侵犯外分泌腺，尤其是淚腺和唾液腺為主的一種自身免疫病，在我國(guó)患病率為0. 29%～0. 77%，在老年人群中患病率為3%～4%，是最常見(jiàn)的風(fēng)濕病之一，本病還可累及全身多器官系統(tǒng)而導(dǎo)致多臟器損傷，如皮膚、肌肉、肺臟、腎臟、淋巴系統(tǒng)等多部位［1］。我們認(rèn)為，PSS是因感受燥熱之外邪、先天不足及久病失養(yǎng)之內(nèi)傷，加之年高體弱或誤治失治等，燥傷內(nèi)臟，而致脾腎陰液虧虛，津傷液燥，陰虛液虧，精血不足，病久陰傷化熱，清竅失于濡潤(rùn)，而成本病。近年來(lái)我們采用補(bǔ)脾益腎清熱法治療本病取得較好的臨床療效，本研究擬驗(yàn)證補(bǔ)脾益腎清熱法治療PSS的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1. 1 病例來(lái)源 納入中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院2011年1月至2013年12月門(mén)診和住院診治的PSS患者。

1. 2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照2002年P(guān)SS國(guó)際分類(lèi)（診斷）標(biāo)準(zhǔn)［1］；中醫(yī)辨證參照《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》［2］，陰虛內(nèi)熱證證候特點(diǎn)：口干，眼干，或見(jiàn)咽干，干咳少痰，吞咽干澀，頭暈耳鳴，五心煩熱，腰膝酸軟，夜尿頻數(shù)，或見(jiàn)神疲乏力，心悸氣短，食少納呆，大便溏泄。舌淡少苔，或舌紅少苔或裂紋，脈細(xì)數(shù)或細(xì)弱。

1. 2. 2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合PSS診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）符合燥痹中醫(yī)辨證陰虛內(nèi)熱證型者；3）年齡在18周歲至70歲之間者。

1. 2. 3 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者；2）繼發(fā)于其他疾病者；3）有嚴(yán)重血液、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)損害、肺纖維化等病變者；4）合并非PSS所致各系統(tǒng)靶器官較嚴(yán)重病變、精神病、腫瘤等疾病的患者；5）懷孕、哺乳期婦女；6）對(duì)本研究藥物成分過(guò)敏者；7）不能耐受藥物治療的患者

1. 2. 4 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 1）研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，研究者診斷應(yīng)終止研究；2）研究期間妊娠者；3）研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重臟器損害危及生命者；4）中斷用藥累積超過(guò)28 d或單次中斷用藥超過(guò)21 d者。

1. 2. 5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）入組后發(fā)現(xiàn)受試者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例；2）使用了方案規(guī)定的禁用藥物，由于違背臨床研究方案，需予剔除；3）納入后未曾用藥的病例，需予剔除；4）無(wú)服藥后任何可評(píng)價(jià)記錄的病例。

1. 3 一般資料 45名患者中，男性3例，女性42例，平均年齡（47. 2±14. 3）歲，平均病程（72. 66± 67. 51）個(gè)月。

1. 4 治療方法 所有患者采用補(bǔ)脾益腎清熱法治療，基本方：生地黃20 g，麥冬、天冬各10 g，北沙參10 g，玉竹12 g，骨碎補(bǔ)20 g，補(bǔ)骨脂10 g，石斛15 g，生山藥15 g，雞血藤15 g，豨薟草12 g，徐長(zhǎng)卿15 g，知母15 g，白花蛇舌草12 g，半枝蓮12 g，砂仁10 g，生甘草6 g。加減：伴見(jiàn)低熱、五心煩熱、口眼干燥甚等，偏于虛熱者，加知母15 g，黃柏10 g，連翹20 g，生石膏（先煎）25 g；伴見(jiàn)腰膝酸軟、關(guān)節(jié)疼痛、汗出惡風(fēng)等，偏于虛寒者，加骨碎補(bǔ)20 g，補(bǔ)骨脂l2 g，川斷20 g，桑寄生20 g，桂枝10 g，白芍10 g；口干、眼干、咽干、皮膚干燥甚，偏于陰虛液少者，加百合20 g，蘆根20 g，石斛12 g。1劑／d，早晚分服，連續(xù)服用12周。

1. 5 觀(guān)察指標(biāo) 1）一般資料：姓名、性別、年齡、身高、體重、婚況、住址、聯(lián)系電話(huà)、體溫、安靜時(shí)心率、呼吸、血壓。2）臨床癥狀：口干VAS評(píng)分（0～10分）；眼干VAS評(píng)分（0～10分）；關(guān)節(jié)痛VAS評(píng)分。3）中醫(yī)證候評(píng)分：包括口干、眼干、納呆、發(fā)熱、發(fā)頤、干咳、手足心熱、乏力、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、夜尿頻數(shù)、肢體瘀斑、大便干結(jié)、皮膚干燥等癥狀，以癥狀無(wú)、輕、中、重分為0～3分，計(jì)算總分。4）實(shí)驗(yàn)室檢查：包括ESR、CRP、IgA、IgM、IgG。5）安全性指標(biāo)：血常規(guī)；肝腎功能；尿常規(guī)；心電圖，并在研究過(guò)程中記錄因治療或合并用藥而引發(fā)的不良事件。

1. 6 觀(guān)察時(shí)點(diǎn) 治療前及治療12周為觀(guān)察時(shí)點(diǎn)。

1. 7 療效評(píng)價(jià)

1. 7. 1 療效評(píng)價(jià)方法 以中醫(yī)證候積分作為主要療效指標(biāo)。

1. 7. 2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失，證侯積分減少≥95%；2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證侯積分減少≥70%；3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征有好轉(zhuǎn)，證侯積分減少≥30%；4）無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善甚或加重，證侯積分減少不足30%。注：計(jì)算公式（尼莫地平法）：［（治療前積分—治療后積分）÷治療前積分］×100%。

1. 8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0. 05者被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2. 1 治療前后癥狀比較（表1） 與治療前比較，治療后患者的口干、眼干、關(guān)節(jié)疼痛均顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 01）。

表1　治療前后癥狀改善情況（±s，n＝45）

表1　治療前后癥狀改善情況（±s，n＝45）

注：與治療前比較，**P＜0. 01。

口干　　眼干　　關(guān)節(jié)痛　　中醫(yī)證候積分治療前5. 35±1. 92　 5. 41±1. 22　 6. 03±1. 45　 15. 86±6. 71治療后　3. 27±1. 48**3. 01±1. 21**3. 21±1. 34**9. 13±4. 55**

2. 2 治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查比較（表2） 與治療前比較，ESR、CRP、IgG顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 01），RF、IgA、IgM差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0. 05）。

2. 3 中醫(yī)證候積分（表1） 與治療前比較，治療后患者中醫(yī)證候積分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0. 01）。

表2　治療前后免疫指標(biāo)改善情況（±s，n＝45）

表2　治療前后免疫指標(biāo)改善情況（±s，n＝45）

注：治療前后比較，**P＜0. 01。

ESR（mm／h）　CRP（mg／dL）　RF（IU／mL）　IgG（g／L）　IgA（g／L）　IgM（g／L）治療前　39. 42±12. 23　 2. 15±1. 28　384. 21±689. 24　 22. 10±6. 21　3. 24±13. 15　1. 07±6. 35治療后　22. 37±9. 81**　1. 05±0. 62**　365. 92±591. 34　 17. 25±3. 53**3. 48±9. 92　0. 87±6. 52

2. 4 疾病療效評(píng)價(jià) 45例患者治療3月后，痊愈者0例，顯效19例，有效18例，無(wú)效8例，總有效率82. 2%。

2. 5 不良反應(yīng)及耐受性評(píng)價(jià) 全部病例在治療后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)檢測(cè)均在正常范圍，2例患者出現(xiàn)腹瀉，給予對(duì)癥處理后癥狀即緩解。

3　討論

原發(fā)性PSS是常見(jiàn)的風(fēng)濕性疾病之一，目前西醫(yī)治療本病效果尚不理想，使用免疫抑制劑或生物制劑治療因價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)大、癥狀改善不理想等原因。研究表明，硫酸羥氯喹24周治療對(duì)PSS癥狀改善并不優(yōu)于安慰劑，其對(duì)關(guān)節(jié)疼痛、口干、眼干等癥狀無(wú)明顯改善，對(duì)虛弱（VAS）評(píng)分改善0. 53分，與安慰劑比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］；利妥昔單抗24周治療PSS并不能有效緩解臨床癥狀和疾病活動(dòng)度［4］，但對(duì)PSS的系統(tǒng)癥狀和腺體外受累具有一定的療效［5］。因此，本病的口干、眼干癥狀是本病治療的難點(diǎn)，目前缺少有效的治療手段。

中醫(yī)藥治療本病有一定的優(yōu)勢(shì)，有研究表明，采用生津潤(rùn)燥養(yǎng)血顆粒治療本病，能夠顯著改善患者口干、眼干癥狀，提高淚液流率，且安全可靠［6］。本病的中醫(yī)藥治療主要從脾腎論治，如國(guó)醫(yī)大師路志正教授認(rèn)為，本病的病因無(wú)外外燥和內(nèi)燥，其病機(jī)關(guān)鍵為氣陰兩虛，治療關(guān)鍵在于“持中央、調(diào)升降”，強(qiáng)調(diào)脾胃在本病治療中的重要性［7-8］；閻小萍教授認(rèn)為補(bǔ)益肝腎、調(diào)補(bǔ)脾胃是治療本病的根本［9-10］；我們認(rèn)為原發(fā)性PSS是因感受大熱燥氣之外邪、先天不足及久病失養(yǎng)之內(nèi)傷，加之年高體弱或誤治失治等，而致脾腎陰液虧虛，津傷液燥，陰虛液虧，精血不足，病久陰傷化熱，清竅失于濡潤(rùn)，而成本病。本病的治療的特點(diǎn)為：補(bǔ)益脾腎以治本，清熱養(yǎng)陰以治標(biāo)，臨證中強(qiáng)調(diào)清熱養(yǎng)陰的重要性。臨證中創(chuàng)立了補(bǔ)脾益腎清熱法治療本病，取得較好的臨床療效，該方由生地黃、麥冬、北沙參、玉竹、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、石斛、生山藥、雞血藤、豨薟草、徐長(zhǎng)卿、知母、白花蛇舌草、半枝蓮、砂仁、生甘草等組成，方中以生地黃、天冬滋補(bǔ)腎陰，北沙參、麥冬、玉竹、石斛、山藥滋養(yǎng)胃陰，“無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以化”，配骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂溫補(bǔ)腎陽(yáng)，正合“陽(yáng)中求陰”之旨，配伍雞血藤、豨薟草、徐長(zhǎng)卿活血通絡(luò)，陰虛生內(nèi)熱，熱邪灼陰津，故配伍白花蛇舌草、半枝蓮清熱而存陰，佐以砂仁醒脾和胃，生甘草調(diào)和諸藥，諸藥相合，共奏滋補(bǔ)脾腎、清熱存陰、通絡(luò)止痛之功效。

滋補(bǔ)脾腎、養(yǎng)陰清熱藥物能夠有效改善PSS患者癥狀，其機(jī)制可能是抑制腺體的炎癥因子發(fā)揮作用。研究顯示，益氣養(yǎng)陰?kù)铕鲋兴帲S芪、太子參、青蒿、生地黃、麥冬、石斛、丹參等）能PSS患者降低血清BAFF表達(dá)水平相關(guān)［11］；增液布津湯（黃芪20 g，麥冬20 g，太子參10 g，枸杞子10 g，生地黃15 g，赤芍、白芍各10 g，桃仁10 g和紫菀10 g）能抑制模型動(dòng)物小鼠唇腺組織TNF-α及IL-6的分泌，間接地抑制了Th細(xì)胞的分化增殖，從而減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)和組織破壞［12］；六味地黃丸能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠血清IFN-γ及IL-6的水平［13］；路志正教授的滋燥湯（沙參、麥冬、生地黃、太子參、白術(shù)、山藥等）能抑制實(shí)驗(yàn)性PSS小鼠頜下腺I(mǎi)FN-γ的分泌［14］；增液潤(rùn)燥湯（北沙參、天冬、紫菀、知母、烏梅、桔梗、桃仁、附子、炙甘草）能下調(diào)PSS模型小鼠頜下腺I(mǎi)L-17表達(dá)水平［15］。本研究所采用的補(bǔ)脾益腎清熱法與以上研究藥物相同之處在于均具有補(bǔ)益腎陰和胃陰的作用，但其特異性在于增加了知母、白花蛇舌草、半枝蓮等藥物，進(jìn)一步加強(qiáng)清熱存陰的作用，本方的治療效果可能與抑制腺體白介素、腫瘤壞死因子等有關(guān)，但確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步探索。

總之，補(bǔ)脾益腎清熱法是治療PSS的有效中藥，在本病治療中，在補(bǔ)益脾腎的基礎(chǔ)上，尚需注重清熱藥物的運(yùn)用。在今后的研究中，可進(jìn)一步采用嚴(yán)格的臨床研究設(shè)計(jì)，獲取更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提高中醫(yī)藥治療本病的臨床療效，同時(shí)，應(yīng)從炎癥因子、T淋巴細(xì)胞亞群的平衡等方面進(jìn)行中藥作用機(jī)制的研究，探索藥物治療的機(jī)制。

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（2015－04－23收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

中圖分類(lèi)號(hào)：R242；R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A dol：10. 3969／j. issn. 1673－7202. 2016. 02. 015

通信作者：李葆青（1968. 05—），女，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科臨床，E-mail：wjyylibq＠163. com

作者簡(jiǎn)介：吳鋆（1981. 06—），男，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科（老年病方向），E-mail：45336426＠163. com