馬青，楊繼金

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海200433)

臭氧化水在臨床治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展

馬青，楊繼金

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，上海200433)

臭氧化水是臭氧溶于水后的形式，其克服了臭氧氣體性質(zhì)不穩(wěn)定、具有一定毒性的缺陷，具有強(qiáng)氧化性、改善機(jī)體缺氧內(nèi)環(huán)境、誘導(dǎo)免疫機(jī)制等多種優(yōu)勢，對(duì)病變組織的損傷作用較臭氧更強(qiáng)，臨床應(yīng)用相對(duì)安全。目前，臭氧化水被應(yīng)用于口腔疾病、燒傷及感染性創(chuàng)面、脊柱關(guān)節(jié)病、婦科疾病及膿腫等疾病的治療中，并表現(xiàn)出了良好的療效。

臭氧化水；臭氧；疾病治療

臭氧是氧的同素異形體，又被稱為三氧或富氧，是一種高能量活性物質(zhì)，具有特殊刺激性氣味，常態(tài)下半衰期極短，約20 min即可自行分解為氧氣。臭氧具有強(qiáng)氧化性，可殺滅多種微生物，且容易制備，因此已被應(yīng)用于工業(yè)消毒等領(lǐng)域。近年來，臭氧在疾病治療中的應(yīng)用越來越受到重視，但因其性質(zhì)不穩(wěn)定，且吸入后具有一定毒性，因此在臨床應(yīng)用中受到一定限制[1]。而臭氧溶于水后可形成臭氧化水，克服了臭氧的固有缺陷，損傷作用較臭氧更強(qiáng)，且氧化活性在低溫下可持續(xù)較長時(shí)間，臨床應(yīng)用相對(duì)安全，被用于抗炎、殺菌等臨床應(yīng)用中[2,3]。目前，在臨床治療中，臭氧化水已被應(yīng)用于口腔疾病、燒傷及感染性創(chuàng)面、脊柱關(guān)節(jié)病、婦科疾病及膿腫等治療中，并取得了一定的療效。臭氧化水對(duì)腫瘤的治療方面尚停留在離體及動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)，并未應(yīng)用于臨床。因此，我們對(duì)近年來有關(guān)臭氧化水在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

1 臭氧化水的作用機(jī)制

臭氧溶于水后，可產(chǎn)生單原子氧(O2-)及羥基(OH-)等強(qiáng)氧化物質(zhì)，可快速分解病原體致其死亡或消散，OH-同時(shí)具有催化作用，使各級(jí)生化反應(yīng)迅速發(fā)生，強(qiáng)力殺滅各種致病菌。因此，臭氧化水是通過發(fā)揮其強(qiáng)氧化性，從而破壞病原體的正常結(jié)構(gòu)致其失活或死亡，其抗菌譜廣、殺菌速度快，殺菌效果也更加理想。臭氧分子可與堿性溶液中的OH-反應(yīng)產(chǎn)生過氧化氫(H2O2)，觸發(fā)多種生化通路從而發(fā)揮多種作用，包括：①誘導(dǎo)并激活抗氧化系統(tǒng)，清除致炎因子；②刺激免疫抑制因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用；③激活紅細(xì)胞內(nèi)無氧酵解，刺激血小板生成，增加轉(zhuǎn)化生長因子的釋放；④促進(jìn)某些蛋白的聚集，抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性[4]。此外，臭氧化水的終產(chǎn)物活性氧(ROS)可增加局部血氧含量，改善微循環(huán)，促進(jìn)受損細(xì)胞的修復(fù)及再生；同時(shí)可調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，消除炎癥因子；還可抑制致痛復(fù)合物的合成及釋放，緩解疼痛及焦慮情緒。

臭氧化水發(fā)揮作用的速度及殺菌效果受多種因素的影響，其中水溫和臭氧濃度的影響最大。水溫越高，臭氧溶解度越低，當(dāng)水溫高于28 ℃時(shí)，臭氧溶解度顯著降低。在一定范圍內(nèi)，臭氧的濃度與其溶解度呈正相關(guān)，如相同水溫(10 ℃)時(shí)，臭氧濃度可增加3倍，其溶解度也增加3倍。因此，水溫越低、臭氧的濃度越高，臭氧化水中溶解的臭氧分子和強(qiáng)氧化物質(zhì)就越多，可加快殺菌速度，提高殺菌效果。但是，溶解臭氧的濃度越高，其神經(jīng)毒性及不良反應(yīng)就越強(qiáng)[5]。因此在臨床應(yīng)用中，一般將醫(yī)用臭氧化水的濃度控制在3～4 mg/L，以避免損傷正常組織。

2 臭氧化水在口腔疾病治療中的應(yīng)用

2.1 齲齒 齲齒多是由變形鏈球菌所致。傳統(tǒng)治療方法是將齲齒牙體去除后，以相似物質(zhì)充填，并不能從根本上消除因變形鏈球菌導(dǎo)致齲齒的根本原因，目前也缺乏針對(duì)變形鏈球菌的徹底治療方法。Nagayoshhi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，臭氧化水可明顯減少牙本質(zhì)表面厭氧菌的菌群數(shù)量，強(qiáng)烈抑制其生長及繁殖。此外，Holmes等[7]研究表明，臭氧可明顯提高牙周鈣離子的濃度，從而在牙本質(zhì)表面形成保護(hù)膜，免受微生物菌群的損害。而Samuel等[8]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)臭氧而言，臭氧化水更易使牙齒的表面重新鈣化，更易保護(hù)牙本質(zhì)不受細(xì)菌侵害。以上研究均表明，臭氧化水可有效抑制變形鏈球菌、快速終止齲齒發(fā)展，從本質(zhì)上使病變區(qū)恢復(fù)正常。

2.2 慢性牙周炎 革蘭陰性菌是牙周病的主要致病菌。因此，徹底清除致病菌是治療慢性牙周炎的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，向牙齦下注射臭氧化水時(shí)，可明顯降低牙周的菌斑指數(shù)，表明臭氧化水的強(qiáng)氧化作用可直接作用于厭氧微生物，同時(shí)改變周圍的缺氧環(huán)境，不利于厭氧菌的生長，可抑制牙菌斑生物膜的形成而導(dǎo)致牙菌斑失活，使牙本質(zhì)表面的細(xì)菌明顯減少[6]。因此臭氧化水可輔助治療牙周炎，保護(hù)牙齦健康。

2.3 口腔黏膜炎(OM) OM由口腔黏膜發(fā)生潰瘍及炎癥所致，氧自由基及TNF-α是導(dǎo)致口腔黏膜炎癥發(fā)生的重要因素[9]。臭氧化水可降低TNF-α水平、清除過多的氧自由基，增加局部氧供，從而促進(jìn)黏膜修復(fù)與愈合，達(dá)到治療OM的目的。此外，低溫臭氧化水漱口可減少有害物質(zhì)對(duì)口腔黏膜的損害，避免OM的發(fā)生。

3 臭氧化水在創(chuàng)面感染治療中的應(yīng)用

控制燒傷創(chuàng)面的感染是促進(jìn)創(chuàng)面愈合的關(guān)鍵。創(chuàng)面感染時(shí)，多種細(xì)胞因子可通過誘導(dǎo)機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，調(diào)控?zé)齻麆?chuàng)面的轉(zhuǎn)歸。研究表明，臭氧化水可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，抑制多種致炎因子的分泌或直接氧化炎性因子及受體，以加速創(chuàng)面炎癥的消退[10]。臭氧化水的終產(chǎn)物ROS也可增加局部氧濃度，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。謝衛(wèi)國等[11]發(fā)現(xiàn)，弱酸性的臭氧化水消毒創(chuàng)面后，也可抑制細(xì)菌在創(chuàng)面的生長[11]，但是使用臭氧化水清創(chuàng)燒傷創(chuàng)面時(shí)，創(chuàng)面面積越大、治療效果越差，推測其原因可能是大面積創(chuàng)面分泌的有機(jī)物質(zhì)增多，進(jìn)而影響臭氧化水的殺菌作用。因此在使用臭氧化水消毒時(shí)應(yīng)先徹底清洗創(chuàng)面，避免殘留有機(jī)物影響其治療效果。

4 臭氧化水在脊柱關(guān)節(jié)病治療中的應(yīng)用

4.1 膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(KOA) 致炎因子在KOA發(fā)展的過程中可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重軟骨和滑膜的破壞，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。王大壽等[12]認(rèn)為，臭氧化水可調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)液的酸堿平衡及滲透壓，恢復(fù)關(guān)節(jié)腔的新陳代謝，反復(fù)灌洗可沖洗掉有害組織碎屑和炎癥介質(zhì)，使關(guān)節(jié)炎癥快速消退。也有研究發(fā)現(xiàn)，將臭氧化水與玻璃酸鈉或溫針灸相結(jié)合治療KOA，并進(jìn)行康復(fù)及功能鍛煉，可明顯緩解膝關(guān)節(jié)的疼痛，恢復(fù)其運(yùn)動(dòng)及支撐功能[13]。

4.2 自身免疫性疾病所致的關(guān)節(jié)疼痛 主要指強(qiáng)直性脊柱炎(AS)所致的關(guān)節(jié)疼痛。魏薇[14]在治療AS時(shí)，將臭氧化水直接注入特定穴位，發(fā)現(xiàn)可有效緩解疼痛，且肌內(nèi)注射臭氧化水的痛感較輕，具有較理想的效果。左剛等[15]將臭氧化水與獨(dú)活寄生湯相結(jié)合治療AS，發(fā)現(xiàn)中藥成分可減輕炎癥反應(yīng)，防止組織變性和粘連，而臭氧化水可促進(jìn)肉芽組織聚積，加速血管形成，二者聯(lián)合使用明顯緩解了患者的疼痛和僵硬癥狀，防止了脊柱和關(guān)節(jié)的變形，提高了患者的生活質(zhì)量。以上研究表明，中醫(yī)針灸或中藥聯(lián)合臭氧化水治療AS也是一種較為理想的治療方案。

5 臭氧化水在婦科疾病治療中的應(yīng)用

在婦科疾病中，臭氧化水常用于陰道炎的治療，主要用于細(xì)菌性和念珠菌性陰道炎。臭氧化水可調(diào)控和改善陰道內(nèi)環(huán)境，抑制厭氧菌的繁殖及存活以根除致病菌，同時(shí)增強(qiáng)免疫功能，恢復(fù)陰道自身的抗炎能力[16]。胡秀美等[17]利用臭氧化水徹底沖洗陰道，發(fā)現(xiàn)可破壞致病菌的正常結(jié)構(gòu)而致其死亡，減少致病菌的數(shù)量，且耐藥性小。臭氧化水也可用于外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變(NEDV)的治療。呂云霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，利用臭氧化水治療NEDV可降低外陰瘙癢色素沉著的程度，改善臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。但楊愛玲等[16]認(rèn)為臭氧化水對(duì)NEDV的治療效果并不明顯，尤其對(duì)于硬化性苔蘚合并外陰鱗狀上皮增生的療效較差。因此，臭氧化水在NEDV方面的應(yīng)用仍存在諸多爭議，需要進(jìn)一步研究。臭氧化水還可用于治療卵巢缺血再灌注所致的損傷性改變，腹腔內(nèi)注射臭氧化水可明顯改善卵巢缺氧缺血所致的損傷，在卵巢扭轉(zhuǎn)治療中具有保護(hù)卵巢的作用[19]。

6 臭氧化水在膿腫治療中的應(yīng)用

臭氧化水常用于肝膿腫和直腸肛周膿腫的治療。影像設(shè)備引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺引流術(shù)是治療膿腫的首要方法。吳振海等[20]研究發(fā)現(xiàn)，采用雙置管引流肝膿腫時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用臭氧化水徹底沖洗膿腔可快速控制感染，明顯縮短病程。潘中平等[21]研究發(fā)現(xiàn)，切開肛周膿腫后，術(shù)中及術(shù)后均用臭氧化水沖洗膿腔、對(duì)切口周圍消毒，可大大減少術(shù)后切口感染的機(jī)會(huì)。臭氧化水消毒殺菌的速度快，且不會(huì)造成肛周二次污染，還可促進(jìn)切口創(chuàng)面的愈合。

7 臭氧化水在抗腫瘤研究及治療中的應(yīng)用

目前，關(guān)于臭氧化水對(duì)于腫瘤的治療效果研究尚停留在動(dòng)物在體或體外實(shí)驗(yàn)階段。Kuroda等[22]應(yīng)用臭氧化水治療種植在小鼠體內(nèi)的VX2腫瘤，發(fā)現(xiàn)臭氧化水可明顯抑制腫瘤生長，且并未對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響。前期已有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，臭氧氣體對(duì)于種植于動(dòng)物體內(nèi)及體表各處的VX2腫瘤具有明顯的殺傷作用，但是因其半衰期極短且具有空氣栓塞的風(fēng)險(xiǎn)等固有缺陷，在臨床應(yīng)用中只能作為輔助治療。而臭氧化水抗腫瘤治療的報(bào)道也極為有限，仍待進(jìn)一步研究。

綜上所述，臭氧化水因具有強(qiáng)氧化性、明顯改善機(jī)體缺氧內(nèi)環(huán)境、可誘導(dǎo)免疫機(jī)制等諸多優(yōu)勢已被應(yīng)用于臨床治療，且臭氧化水無耐藥性，不良反應(yīng)少，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81071245)。

楊繼金(E-mail: jijinyang@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.034

R459.6

A

1002-266X(2016)46-0108-03

2016-05-13)