活血化瘀中藥注射劑防治深靜脈血栓形成的研究進(jìn)展

王惠霞　韓世妮

[摘要] 活血化瘀中藥注射劑常被用于包括深靜脈血栓形成在內(nèi)的血瘀證及其相關(guān)疾病的防治。隨著此類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，其不合理應(yīng)用情況日趨嚴(yán)重，不良反應(yīng)亦隨之增加。本文對(duì)近年來(lái)采用活血化瘀中藥注射劑防治深靜脈血栓形成的文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，概述其作用機(jī)制及臨床療效，為臨床合理應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞] 活血化瘀；中藥注射劑；深靜脈血栓形成；研究進(jìn)展

[中圖分類(lèi)號(hào)] R979.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）02（c）-0022-03

[Abstract] Traditional Chinese medicine injection for blood-activating and stasis-resolving is often used for the prevention and treatment of blood stasis syndrome including deep venous thrombosis and its related diseases.With the wide application of this kind of drug，the unreasonable application is becoming more and more serious，and the adverse reaction is also increased.In this paper，the recent literature of traditional Chinese herbal medicine injection in the prevention and treatment of deep venous thrombosis were reviewed，and the clinical efficacy and the mechanism was outlined to provide the reference for clinical reasonable application.

[Key words] Blood-activating and stasis-resolving；Traditional Chinese medicine injection；Deep venous thrombosis；Research progress

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深靜脈腔內(nèi)不正常凝結(jié)，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)，正常流動(dòng)受阻的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢，?？蓪?dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE）和血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）的發(fā)生[1]。臨床應(yīng)基于中醫(yī)藥活血化瘀理論，廣泛應(yīng)用活血化瘀中藥注射劑防治DVT。

活血化瘀中藥注射劑是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的一類(lèi)中藥注射劑，主要用于防治包括DVT在內(nèi)的血瘀證及其相關(guān)疾病，其臨床常用品種包括丹參類(lèi)制劑、含三七總皂苷制劑、燈盞花類(lèi)制劑、銀杏葉提取物制劑、疏血通注射液等。隨著此類(lèi)藥物的廣泛應(yīng)用，其不合理應(yīng)用情況日趨嚴(yán)重，不良反應(yīng)發(fā)生亦隨之增加。本文對(duì)近年來(lái)采用活血化瘀中藥注射劑防治深靜脈血栓形成的文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，旨在為其臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 丹參類(lèi)制劑

丹參（Salvia miltiorrhiza）味苦，性微寒，主要功效為活血化瘀、涼血止痛[2]，其活血化瘀活性成分主要為丹參素、迷迭香酸、丹參酮等化合物[3]，臨床常用丹參注射劑包括丹參注射液、注射用丹參、注射用丹參多酚酸鹽、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液等。丹參的主要成分丹參素可抑制白細(xì)胞黏附，且對(duì)凝血酶引起的血小板P-選擇素的表達(dá)無(wú)明顯抑制，故丹參類(lèi)制劑具有抗血栓形成之效[4]。此類(lèi)制劑具有抗血栓和降低D-二聚體（DD）作用，可改善關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的血液高凝狀態(tài)，這可能是預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的作用機(jī)制之一[5]。研究顯示，丹參制劑單藥應(yīng)用可有效防治外科術(shù)后DVT的形成，其觀察指標(biāo)主要為多普勒超聲結(jié)果或DD、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）等血液流變學(xué)指標(biāo)[6-10]。海賽爾·哈德等[11]選擇低分子肝素聯(lián)合丹參多酚酸鹽防治DVT形成的研究結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽聯(lián)合低分子肝素對(duì)血小板聚集具有明顯的抑制作用。雖然低分子肝素不能顯著降低Fbg，但丹參多酚酸鹽聯(lián)合低分子肝素治療組的Fbg及DD絕對(duì)值降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者聯(lián)用預(yù)防DVT形成較單用低分子肝素作用更明顯，對(duì)下肢嚴(yán)重創(chuàng)傷術(shù)后血栓形成的預(yù)防作用較明顯，且安全有效。莫健斌等[12]探討了不同時(shí)機(jī)使用丹參制劑對(duì)人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THR）術(shù)后失血量和DVT發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，使用丹參制劑的時(shí)機(jī)對(duì)術(shù)后DVT的發(fā)生率有一定影響，術(shù)前使用丹參制劑可增加THR手術(shù)的總失血量和隱性失血量，而術(shù)后使用則安全性相對(duì)較高。

丹紅注射液由丹參和紅花組方而成，其中丹參為主藥，紅花味辛性溫，為輔藥。二藥皆入心、肝經(jīng)，相輔祛瘀生新，除邪而不傷正，聯(lián)合應(yīng)用具有多組分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)[13]。周裔忠等[14]通過(guò)觀察DVT形成患者治療前后的血小板活化指標(biāo)及DD水平變化發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液能提高急性DVT患者的總有效率，降低血漿CD62p、CD63、GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物及DD水平。此外，丹紅注射液在預(yù)防DVT形成方面療效也較為顯著，趙信用等[15]將90例擬進(jìn)行THR的患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各45例，對(duì)照組未預(yù)防性使用任何抗凝藥物，僅采取圍術(shù)期常規(guī)護(hù)理，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予丹紅注射液。結(jié)果顯示，治療組中有8例（17.8%）DVT陽(yáng)性；對(duì)照組中有19例（42.2%）DVT陽(yáng)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示丹紅注射液可用于THR術(shù)后DVT的預(yù)防。

2 疏血通注射液

疏血通注射液由水蛭、地龍組方而成。水蛭味咸苦，性平，有破血、逐瘀、通經(jīng)之功；地龍味咸而性寒，有清熱定驚、通絡(luò)利尿之功，兩者配伍，共奏通絡(luò)化瘀之功[16]。疏血通注射液的主要活性成分為水蛭素和蚓激酶，水蛭素為一種天然凝血酶抑制劑，可與凝血酶特異性結(jié)合，阻止凝血酶催化的止血反應(yīng)及凝血酶誘導(dǎo)的血小板激活反應(yīng)，達(dá)到抗凝血的目的。蚓激酶是一種具有纖溶活性的多酶組合，具有組織型纖溶酶原啟動(dòng)劑的作用，可降低纖維蛋白溶解酶原的含量，抑制纖維蛋白生成或直接水解纖維蛋白，能夠跟蹤溶栓、抑制內(nèi)源酶性凝血功能亢進(jìn)，從而預(yù)防纖維蛋白血栓形成。Schiele等[17]的研究顯示，水蛭素對(duì)已形成的DVT也有治療作用，且可有效預(yù)防PE的發(fā)生，同時(shí)能降低出血等不良反應(yīng)發(fā)生率。張憲生等[18]將92例DVT形成患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各46例。試驗(yàn)組采用疏血通注射液緩慢靜脈滴注，對(duì)照組皮下注射低分子肝素，療程均為2周。分別記錄治療前后PT、APTT、Fbg及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的檢驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示，疏血通注射液能降低Fbg，且PT、APTT及Fbg均在安全范圍內(nèi)。有研究[19]對(duì)疏血通注射液聯(lián)合低分子肝素在防治DVT形成中的應(yīng)用進(jìn)行探討，結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用，抗凝、抗血栓、擴(kuò)張血管及增加血流等作用疊加，對(duì)DVT的療效得以提高，且不易并發(fā)出血，值得臨床推廣應(yīng)用，而采用疏血通注射液介入治療對(duì)急性DVT形成患者Fbg的降低作用優(yōu)于全身治療。

3 含三七總皂苷制劑

三七總皂苷是中藥三七（Panax notoginseng）中提取的活性成分（主要為人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1等），為人參三醇類(lèi)化合物，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)的功效，臨床上常用制劑為血塞通及血栓通等注射劑型?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三七總皂苷能增加腦血管流量，改善缺血區(qū)血供，抑制血小板聚集，降低Fbg含量和血液黏度，改善微循環(huán)，提高機(jī)體對(duì)缺氧的耐受力，抑制血栓形成，提高組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性。研究顯示，血栓通可有效降低凝血因子Ⅰ，改善骨科手術(shù)患者術(shù)后血液高凝狀態(tài)，從而可能降低術(shù)后DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[20]。劉吉平等[21]選取320例高齡術(shù)后患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為預(yù)防組和對(duì)照組，各160例。預(yù)防組術(shù)后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予血栓通靜脈滴注預(yù)防下肢DVT形成，對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)治療，未用任何抗凝藥物，結(jié)果顯示，預(yù)防組術(shù)后7 d的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿比黏度及血細(xì)胞比容等血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另有研究[22]顯示，血栓通等含三七總皂苷類(lèi)注射劑雖然起效作用慢，不能移除已形成的血栓，容易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，但在改善預(yù)后及二級(jí)預(yù)防方面具有較為明顯的優(yōu)勢(shì)。

4 燈盞花類(lèi)制劑

燈盞花是菊科植物短葶飛蓬[Erigeron breviscapus（Vant.）Hand-Mazz]的干燥全草，又名燈盞細(xì)辛、東菊，性寒、微苦、甘溫辛，具有解毒、祛風(fēng)除濕、活血化瘀、止痛消積的功效。燈盞細(xì)辛及燈盞花素等注射劑型為其臨床常用制劑。燈盞花素是從燈盞花中提取的黃酮類(lèi)化合物，具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張腦血管、抗血小板聚集作用。宋艷等[23]的研究顯示，燈盞花乙素苷元能明顯降低血瘀模型大鼠低切變率下的全血表觀黏度，提示其可降低毛細(xì)血管血液黏度，緩解小血管血栓形成。杜雪梅等[24]的臨床研究結(jié)果顯示，燈盞花素治療組在臨床療效和臨床積分方面均優(yōu)于對(duì)照組，特別在改善臨床積分方面效果更為顯著（P<0.01）；與對(duì)照組比較，治療組t-PA水平增加顯著（P<0.05）；兩組的ET-1水平、PAI活性、PL活性等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

5 銀杏葉提取物制劑

銀杏葉提取物是銀杏科植物銀杏（Ginkgo biloba）的干燥葉提取物，其主要活性成分為黃酮內(nèi)酯類(lèi)和萜內(nèi)酯類(lèi)，具有抗氧化、清除氧自由基、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及改善血液微循環(huán)等作用。臨床常用的銀杏葉提取物注射劑主要為銀杏達(dá)莫注射液和疏血寧注射液，其防治DVT形成的臨床研究以聯(lián)合用藥為主，聯(lián)用藥物有低分子肝素、尿激酶、小劑量阿司匹林等。銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合低分子肝素能夠有效預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT的形成，兩者相互協(xié)同，可減少低分子肝素鈉用量，降低其毒副作用[25]。林青山[26]的研究顯示，在DVT溶栓治療中，銀杏達(dá)莫聯(lián)合尿激酶與單用尿激酶相比，能顯著提高血管再通率，降低血漿DD及Fbg水平，提示兩者聯(lián)用能夠更有效地抑制血小板聚集，溶栓作用理想。

6 小結(jié)

DVT病理變化的核心以瘀、濕為主，《千金要方》載“氣血瘀滯則痛，脈道阻塞則腫，久瘀而生熱”。《血證論》云“瘀血流注，四肢疼痛腫脹，宜化去瘀血，消利腫脹”；又曰“有瘀血腫痛者，宜消瘀血”“瘀血消散，則痛腫自除”，因此，活血化瘀是中醫(yī)藥防治DVT形成之基本，其原則為“總以祛瘀為要”[27]。

活血化瘀類(lèi)中藥注射劑的作用機(jī)制主要包括改善血流動(dòng)力學(xué)和微循環(huán)、抑制血小板聚集、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、清除氧自由基等。目前，該類(lèi)藥物已被廣泛應(yīng)用于包括DVT在內(nèi)的血瘀證及其相關(guān)疾病的防治，但同時(shí)其不良反應(yīng)的發(fā)生亦隨之增加，因此，臨床用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物配方組成及功效，辨證施治，合理用藥，客觀評(píng)估臨床療效及潛在風(fēng)險(xiǎn)，有效預(yù)防并及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，充分發(fā)揮該類(lèi)藥物的治療優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2015-11-10 本文編輯：祁海文）