邸海嘯

摘 要：脂質(zhì)體作為一種優(yōu)良的載藥系統(tǒng)，具有生物相容性好，細(xì)胞毒性低，性質(zhì)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。其中脂質(zhì)體藥物的光觸發(fā)釋放已成為近幾年的研究熱點(diǎn)。本文對(duì)光觸發(fā)藥物從脂質(zhì)體釋放的原理進(jìn)行了總結(jié)，以供參考和借鑒。

關(guān)鍵詞：光敏脂質(zhì)體；光異構(gòu)化；光交聯(lián)；金納米

脂質(zhì)體作為一種制備工藝較為成熟的載藥系統(tǒng)，一直受到藥物研究者的青睞。其具有在生物體內(nèi)生物相容性好，體循環(huán)穩(wěn)定，毒性低等優(yōu)點(diǎn)。光敏脂質(zhì)體是近年來的研究熱點(diǎn)，主要由脂質(zhì)、光敏劑、藥物三部分構(gòu)成。在給予外部光刺激時(shí)，光敏劑產(chǎn)生作用，導(dǎo)致脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，藥物釋放出來。現(xiàn)對(duì)其光照釋放的原理作一下簡單介紹。

1 光異構(gòu)化

光異構(gòu)化涉及鍵的變化，通常是雙鍵被限制旋轉(zhuǎn)的構(gòu)象變化。照射時(shí)，含雙鍵的有機(jī)分子主要涉及從反式向順式轉(zhuǎn)變的光異構(gòu)化反應(yīng)。目前，偶氮苯是用于此目的的最常用分子，它每側(cè)都有含苯基環(huán)的-N=N-結(jié)構(gòu)。偶氮苯的平面反式構(gòu)型比非平面順式構(gòu)型更具有疏水性，所以順式偶氮苯不太容易形成膠束。紫外光（UV）照射引起的偶氮苯反式轉(zhuǎn)換將導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的破壞。偶氮苯之所以引人關(guān)注是因?yàn)槠洚悩?gòu)化是可逆的，這在按需給藥的實(shí)際應(yīng)用中是很重要的。

1980年，Kano等首次報(bào)道了偶氮苯影響納米系統(tǒng)的釋放[1]。他們按不同摩爾比合成了一種與二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）結(jié)合的兩親性偶氮苯（C2Azo和C4Azo）基團(tuán)，并能根據(jù)選擇的偶氮基團(tuán)調(diào)節(jié)脂質(zhì)體的釋放曲線，還可以調(diào)節(jié)摻入脂質(zhì)體中的程度。他們將反式偶氮化合物在366nm下照射10s，通過UV譜表征了光異構(gòu)化反應(yīng)過程。在>420nm的光照射下，80%順式異構(gòu)體恢復(fù)到反式時(shí)，反式化合物達(dá)到光靜止?fàn)顟B(tài)。通過測(cè)定溶液的光密度，他們還測(cè)量了偶氮化合物（C2Azo和C4Azo）摻入囊泡時(shí)產(chǎn)生的滲透收縮。作者把溴百里酚包封在用DPPC配制的脂質(zhì)體雙分子層中，實(shí)驗(yàn)表明，染料進(jìn)入水中的滲透率隨著更多順式偶氮苯部分（經(jīng)照射而形成）的摻入而增加。

2 光交聯(lián)或光聚合

光交聯(lián)或光聚合作為釋放的手段似乎與常規(guī)思路不符，因?yàn)楣饨宦?lián)一般用于納米顆粒的制備。然而，這種光化學(xué)機(jī)制也可以用于光觸發(fā)釋放。光交聯(lián)是通過直接照射可聚合的雙鍵，或在自由基引發(fā)劑/敏化劑的存在下實(shí)現(xiàn)的。摻入雙分子層疏水結(jié)構(gòu)區(qū)域的雙鍵發(fā)生光聚合反應(yīng)時(shí)，會(huì)使雙分子層收縮，破壞脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生藥物釋放的孔隙。

這個(gè)概念最早是雷根等人在脂質(zhì)體中提出的[2]。他們用含有兩個(gè)甲基丙烯酸酯化的磷脂酰膽堿衍生物制備出光觸發(fā)（254nm處）釋放的脂質(zhì)體囊泡。得到的脂質(zhì)體比非交聯(lián)的脂質(zhì)體更穩(wěn)定，這可以使藥物在體內(nèi)有更好的循環(huán)代謝。作者還指出，藥物的泄漏速率可以通過共聚合的交聯(lián)性脂質(zhì)與均聚聚合的脂質(zhì)進(jìn)行控制。隨后他們又研究報(bào)告了調(diào)節(jié)釋放速率的系統(tǒng)。在一些后續(xù)的研究中摻入增感劑，可以在更高波長處吸收，這就使得光交聯(lián)反應(yīng)在可見光區(qū)域也可以發(fā)生。近幾年這方面的進(jìn)展包括設(shè)計(jì)一類新的含有光交聯(lián)性三鍵的1，2-雙（二十三烷-10，12-二壬酯酰基）-sn-甘油-3-磷酸膽堿）（DC8，9PC）的脂質(zhì)體。作者已經(jīng)證明，這些脂質(zhì)體可用于傳遞阿霉素（DOX）。阿霉素除了殺傷細(xì)胞的作用，還充當(dāng)光敏劑，可以在514nm照射時(shí)使脂質(zhì)體發(fā)生光交聯(lián)反應(yīng)。

3 光敏化引起的氧化作用

光敏化引起的氧化作用是另一種光化學(xué)機(jī)理，通過光線照射使納米載體發(fā)生改變。光敏化引起的氧化作用包括用適當(dāng)波長的光照射敏化劑分子，產(chǎn)生一種強(qiáng)氧化劑-單線態(tài)氧。單線態(tài)氧會(huì)氧化膜脂，從而導(dǎo)致生物膜破壞。目前此機(jī)制用于光動(dòng)力療法以破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞膜，并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。光氧化脂質(zhì)構(gòu)成的納米載體可以產(chǎn)生相同的化學(xué)過程，用于治療藥物的光控釋放。酞菁鋅在空氣中照射形成單線態(tài)氧，引起縮醛磷脂的乙烯基醚鍵的光氧化作用。單鏈表面活性劑的形成會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)一個(gè)六角相轉(zhuǎn)薄層，從而導(dǎo)致膜融合和包封內(nèi)容物的泄漏。

安德森等人在1992年第一次報(bào)導(dǎo)了親水性藥物從脂質(zhì)體的光氧化控制釋放[3]。這項(xiàng)研究演示了可見光觸發(fā)葡萄糖從脂質(zhì)體中的釋放過程，該脂質(zhì)體由含光敏劑鋅酞菁的半合成磷脂（1-烷基-1'-烯基-2-棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿（PlasPPC）/1，2-二棕櫚酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿（DPPC）（8：1）組成，并引入到膜的疏水性區(qū)域內(nèi)。在37℃下，用可見光照射脂質(zhì)體60min，封裝的葡萄糖釋放62%，是黑暗處理的對(duì)照組釋放量的兩倍。

4 金納米粒的表面等離子體吸收和光熱效應(yīng)

在觸發(fā)釋放藥物系統(tǒng)中，近紅外光（NIR）可以穿透血液和組織達(dá)數(shù)英寸，是較為理想的選擇。但只有少數(shù)有機(jī)發(fā)色團(tuán)在該區(qū)域內(nèi)有吸收，且吸收的能量很小一部分才能轉(zhuǎn)化成用于觸發(fā)藥物釋放的反應(yīng)。它們?cè)贜IR區(qū)域有強(qiáng)吸收，可調(diào)諧光學(xué)諧振。這就確保了在激光能量相對(duì)較低時(shí)也可以獲得有效的激光治療。

金納米可以在可見光區(qū)域有效地吸收光，因?yàn)榻饘賹?dǎo)帶電子的相干振蕩對(duì)可見光頻率有強(qiáng)烈諧振。金屬納米結(jié)構(gòu)的光激發(fā)作用會(huì)形成加熱的電子氣，該電子氣通過與所述納米顆粒的晶格交換能量在1ps內(nèi)迅速冷卻。反之，所述納米顆粒的晶格與周圍介質(zhì)在100ps內(nèi)迅速交換能量，引起局部加熱。這種快速的能量轉(zhuǎn)換和耗散通過使用與納米顆粒吸收帶頻率高度重疊的光輻射來實(shí)現(xiàn)。通過改變它們的大小，形狀和聚集，可以調(diào)節(jié)金納米的NIR最大吸收值。自21世紀(jì)初，這一現(xiàn)象作為一種獨(dú)立的癌癥治療方法已被廣泛研究。通常，金納米和藥物分子會(huì)一起包入聚合物。金納米吸收激光產(chǎn)生NIR能量并轉(zhuǎn)換為熱能。局部加熱到溫度高于600-800℃時(shí)，會(huì)導(dǎo)致明顯的熱和系統(tǒng)內(nèi)機(jī)械應(yīng)力，從而使載體破裂，藥物釋放。

結(jié)束語

脂質(zhì)體控制釋放藥物的主要挑戰(zhàn)是創(chuàng)建一個(gè)在體循環(huán)中足夠穩(wěn)定的系統(tǒng)，且受到刺激時(shí)能迅速地釋放其內(nèi)容物。雖然脂質(zhì)體作為一個(gè)成熟的載藥系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用多年，仍有很多未知的區(qū)域需要我們繼續(xù)探索，需要科研工作者們保持求知的熱情?！?/p>

參考文獻(xiàn)

[1]K. Kano， Y. Tanaka， T. Ogawa， M. Shimoura， Y. Okahata， T. Kunitake， Photoresponsive membranes. regulation of membrane properties by photoreversible cis-trans isomerization of azobenzenes[J].Chem. Lett. 1980：421-424.

[2]S.L. Regen， A. Singh， G. Oehme， M. Singh， Polymerized phosphatidyl choline vesicles. Stabilized and controllable time-release carriers[J]. Biochem. Biophys. Res.Commun. 1981：131-136.

[3]V.C. Anderson， D.H. Thompson， Triggered release of hydrophilic agents from plasmalogen liposomes using visible light or acid[J]. Biochim. Biophys. Acta， Biomembr. 1992： 33-42.