米枯力茲病51例臨床病理分析

翟曉利，樓善賢，施紅旗，胡斌，章艷斐（金華市中心醫(yī)院　病理科，浙江　金華　321000）

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米枯力茲病51例臨床病理分析

翟曉利，樓善賢，施紅旗，胡斌，章艷斐
（金華市中心醫(yī)院病理科，浙江金華321000）

[摘 要]目的：探討米枯力茲病的病理診斷、鑒別診斷及預(yù)后等問題，為臨床防治提供依據(jù)。方法：對(duì)51例米枯力茲病的臨床和病理資料進(jìn)行分析，并進(jìn)行LCA、CD20、CD3、CD4、CD45RA、CD45RO、EMA、CEA、S-100、CK、lysozyme、EBV、IgG4、HBsAg、HBcAg免疫組織化學(xué)標(biāo)記。結(jié)果：米枯力茲病的病變特征為腺實(shí)質(zhì)萎縮和淋巴樣組織增生。免疫組織化學(xué)標(biāo)記示T和B淋巴細(xì)胞混合性增生，IgG4 80%陽(yáng)性。結(jié)論：米枯力茲病為一種自身免疫性疾病，多見于絕經(jīng)后女性，手術(shù)后可以復(fù)發(fā)，治療上應(yīng)輔以免疫調(diào)節(jié)劑等治療。

[關(guān)鍵詞]米枯力茲??；自身免疫性疾病；免疫組織化學(xué)標(biāo)記

米枯力茲病（Mikulicz’s disease），又稱良性淋巴上皮病變，是一種表現(xiàn)為慢性、無(wú)痛性、雙側(cè)或單側(cè)腮腺、頜下腺及淚腺腫大，以腺實(shí)質(zhì)萎縮和淋巴細(xì)胞反應(yīng)性增生為特征的自身免疫性疾病[1]?，F(xiàn)在認(rèn)為，此病并非一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是斯耶格倫（Sjogrn）綜合征的一種表現(xiàn)。該疾病的真正原因尚未闡明，系炎性或腫瘤性病變尚無(wú)定論?，F(xiàn)將我院近17年來(lái)收治的51例米枯力茲病進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1　資料和方法

1.1一般資料 收集1997年至2014年入院治療的51例米枯力茲病患者，其中男15例，女36例，男女比例為1:2.4；年齡19～72歲，其中40歲以上42例（占82.4%），50歲以上絕經(jīng)后女性30例（占59%）；發(fā)生于腮腺24例，頜下腺18例，腭部2例，淚腺2例，舌下腺5例。病程平均1～3個(gè)月，最長(zhǎng)1年。絕大部分表現(xiàn)為無(wú)痛性腫塊，多呈單側(cè)唾液腺腫大，6例血沉加快，3例有典型斯耶格倫綜合征表現(xiàn)。10例有復(fù)發(fā)史，其中2例復(fù)發(fā)3次以上。

1.2方法 51例患者的手術(shù)切除標(biāo)本，經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm切片；常規(guī)HE染色；光鏡觀察。并作苦味酸-酸性品紅法（van gieson，VG）、銀氨染色法（gordon sweets，GS）、阿爾辛藍(lán)（Alcian blue，AB）染色法特殊染色，觀察膠原纖維、網(wǎng)狀纖維、黏液分布情況。采用Envision二步法，選擇LCA（克隆號(hào)PD7/26+2B11）、CD20（克隆號(hào)L26）、CD3（克隆號(hào)SP7）、CD4（克隆號(hào)SP35）、CD45RA（克隆號(hào)111-1C5）、CD45RO（克隆號(hào)UCHL-1）、EMA（克隆號(hào)E29）、CEA（克隆號(hào)ZC23）、S-100（克隆號(hào)L26）、CK19（克隆號(hào)A53-B/A2.26）、lysozyme（多克?。BV（克隆號(hào)CS1-4）、IgG4（克隆號(hào)HP6025）、HBsAg（克隆號(hào)3E7）、HBcAg（多克?。?，對(duì)標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)標(biāo)記。對(duì)有關(guān)臨床和病理資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析處理?？贵w和試劑盒購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

2　結(jié)果

2.1巨檢 病變腺體多呈彌漫性腫大，小葉結(jié)構(gòu)清晰可見，少數(shù)呈局限性腫塊，分界清楚，無(wú)或有不明顯的包膜。切面灰白或灰黃色，質(zhì)韌有彈性，部分可見小囊腔，腫塊直徑1～4 cm。

2.2鏡檢 HE染色結(jié)果示：淋巴樣組織增生，大部分腺實(shí)質(zhì)萎縮消失，每個(gè)淋巴組織浸潤(rùn)灶中淋巴細(xì)胞均達(dá)到50個(gè)以上[2]。根據(jù)淋巴組織增生及腺泡、導(dǎo)管萎縮情況，本研究認(rèn)為可將米枯力茲病分三級(jí)，一級(jí)：輕度病變即腺泡導(dǎo)管萎縮減少、淋巴樣組織增生，兩者各占50%；二級(jí)：中度病變，淋巴樣組織約占視野2/3左右，腺泡、閏管等明顯減少，腺泡甚或消失，萎縮腺泡可形成上皮島樣結(jié)構(gòu)，淋巴細(xì)胞密集分布，可見少量濾泡形成；三級(jí)：重度病變，淋巴樣組織幾乎占據(jù)全部視野，僅在個(gè)別區(qū)域存在少量腺泡、閏管，腺泡甚至消失，萎縮腺泡多形成上皮島樣結(jié)構(gòu)，淋巴組織中見巨噬細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞明顯增生，多個(gè)濾泡形成（見圖1）[4]。本組資料輕度病變24例，中度17例，重度10例，重度病變均為復(fù)發(fā)病例。

2.3特殊染色 病變邊緣可見VG染色，提示膠原纖維增生。GS染色見網(wǎng)狀纖維分布正常。AB染色未見黏液成分。

2.4免疫組織化學(xué)標(biāo)記 淋巴樣組織LCA陽(yáng)性，CD20、CD45RA陽(yáng)性呈散在或灶狀分布，CD3、CD4多呈散在陽(yáng)性，提示米枯力茲病T、B淋巴細(xì)胞均增生，但以B淋巴細(xì)胞增生為主（見圖2）。殘存的腺泡、閏管等可見EMA、CK19陽(yáng)性（見圖3）或弱陽(yáng)性，CEA陰性。腺泡、閏管周圍可見S-100陽(yáng)性的肌上皮細(xì)胞。增生的淋巴組織中見S-100陽(yáng)性的樹枝狀網(wǎng)狀細(xì)胞和溶菌酶陽(yáng)性的組織細(xì)胞，在重度病變的病例中，這2種細(xì)胞增生明顯。80%病例免疫組織化學(xué)標(biāo)記IgG4抗體表達(dá)陽(yáng)性，主要表達(dá)在漿細(xì)胞的胞漿中（見圖4）。

圖1　腮腺組織HE染色示淋巴組織增生，腺體萎縮改變（×100）

圖2　腮腺組織免疫組織化學(xué)染色CD 20結(jié)果顯示強(qiáng)陽(yáng)性，提示以B淋巴細(xì)胞增生為主（×100）

圖3　腮腺組織免疫組織化學(xué)染色CK19強(qiáng)陽(yáng)性，顯示殘余腺體及上皮島（×100）

圖4　腮腺組織免疫組織化學(xué)染色I(xiàn)gG4陽(yáng)性，顯示漿細(xì)胞增生（×200）

3　討論

3.1病因及病理診斷 米枯力茲病多發(fā)生于中老年女性，尤其以絕經(jīng)后女性多見。本組女性為男性的2.4倍，40歲以上占82.4%，50歲以上絕經(jīng)后女性占59%，這與之前文獻(xiàn)[2]報(bào)道一致。發(fā)生部位多為腮腺，其次為頜下腺。一般認(rèn)為米枯力茲病是一種自身免疫性疾病。本組80%病例IgG4陽(yáng)性，3例有典型斯耶格倫綜合征表現(xiàn)，提示該病與自身免疫功能紊亂有關(guān)。斯耶格倫綜合征主要以干性角膜結(jié)膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腮腺腫大為特征，其腮腺病變特征與米枯力茲病無(wú)區(qū)別，二者均為涎腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞增生性病變，但米枯力茲病主要是局限于涎腺和淚腺，而斯耶格倫綜合征有更多的全身變化，米枯力茲病是斯耶格倫綜合征的一種變異，或不完全型[2-8]。由于老年人免疫功能低下，易患自身免疫性疾病，這也與米枯力茲病多見于老年人有關(guān)。病變特征為淋巴細(xì)胞增生，尤以B淋巴細(xì)胞增生為主，并形成多量漿細(xì)胞及產(chǎn)生IgG4抗體，良性淋巴上皮病變中鏡下IgG4陽(yáng)性細(xì)胞大于50%，每個(gè)高倍視野中漿細(xì)胞數(shù)大于10%。EB病毒、HBsAg、HBcAg表達(dá)陰性，符合自身免疫性疾病特征；并見巨噬細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞增生，而腺泡、閏管則萎縮，也符合免疫病理的改變。隨著疾病的發(fā)展，淋巴組織反應(yīng)性增生，導(dǎo)致腺泡、閏管的萎縮，并形成上皮肌上皮島[4]，后者代表退化過程中萎陷的腺泡，主要由上皮細(xì)胞和肌上皮細(xì)胞所構(gòu)成，導(dǎo)管上皮細(xì)胞則極少參與[5]，由于淚腺、腮腺、頜下腺的萎縮，故患者出現(xiàn)口干、眼干諸癥。米枯力茲病的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、光鏡下見淋巴組織反應(yīng)性增生、腺泡和導(dǎo)管上皮萎縮等病理特征，結(jié)合免疫組化為T、B淋巴細(xì)胞混合性增生，同時(shí)還有巨噬細(xì)胞、濾泡樹突狀細(xì)胞的增生等即可作出病理診斷。

3.2鑒別診斷及預(yù)后探討 米枯力茲病病理改變主要應(yīng)與慢性誕腺炎鑒別，后者病理切片背景中可見多種炎癥細(xì)胞成分，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等，并見纖維組織增生、膠原化病變。由于纖維化使腺泡、導(dǎo)管數(shù)量相對(duì)減少。重度的米枯力茲病還應(yīng)與惡性淋巴瘤、淋巴上皮癌鑒別，免疫組織化學(xué)標(biāo)記見淋巴細(xì)胞單克隆性增生有助于惡性淋巴瘤的診斷，上皮組織的免疫組織化學(xué)標(biāo)記及周圍浸潤(rùn)情況也有助于淋巴上皮癌的診斷。米枯力茲病還應(yīng)與唾液腺的其他疾病如乳頭狀淋巴細(xì)胞性囊腺瘤、惡性淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性癌等鑒別[4]。明確診斷及病因分析有利于對(duì)米枯力茲病的進(jìn)一步防治。治療上除了手術(shù)切除腫塊外，應(yīng)強(qiáng)調(diào)免疫功能的調(diào)節(jié)及免疫治療。由于米枯力茲病為自身免疫性疾病，治療上較為困難，手術(shù)后也常有復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后病變比前次更為嚴(yán)重，與惡性腫瘤癥狀上難以區(qū)別，但米枯力茲病無(wú)異形性，也無(wú)浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。疾病發(fā)展過程中，淋巴組織可能發(fā)生惡變成為淋巴瘤，而上皮成分發(fā)生惡變則成為淋巴上皮癌[6]。有些病例可伴有其他系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)生[7，9-10]。

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（本文編輯：趙翠翠，丁敏嬌）

·臨 床 經(jīng) 驗(yàn)·

Mikulicz’s disease:a clinicopathological analysis of51 cases

ZHAI Xiaoli1,LOU Shanxian2,SHI Hongqi2,HU Bin2,ZHANG Yanfei2.Department of Pathology,Jinhua Municipal Hospital,Jinhua,321000

Abstract:Objective:To explore the pathological features,differential diagnosis and prognosis of Mikulicz’s disease,and provide methods of treatment and prevention for clinicians.Methods:The clinical and pathological features of Mikulicz disease were analyzed in 51 patients and the expression of LCA,CD 20,CD 3,CD 4,CD 45RA,CD 45RO,EMA,CEA,S-100,CK,lysozyme,EBV,IgG4,HBsAg and HBcAg in Mikulicz disease were detected immunohistochemically.Results:Microscopically,the prominent features of Mikulicz disease were acinar atrophy and lymphoid tissue hyperplasia.Immunohistochemical staining showed that the lymphoid tissue was composed of a mixed population of B and T lymphocytes and about 80% of patients were IgG4 positive.Conclusion:Mikulicz disease is an autoimmune disease and mostly occurred in postmenopausal women.Postoperative recurrence may happen.Immunosuppressive agents may be helpful in treatment.

Key words:Mikulicz’s disease; autoimmune disease; immuno histochemistry

作者簡(jiǎn)介：翟曉利（1978-），女，河南新鄉(xiāng)人，主治醫(yī)師。

收稿日期：2015-04-03

[中圖分類號(hào)]R365

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

DOI:10.3969/j.issn.2095-9400.2016.03.018