孫利文　郝　勝　張　薇　黃文彥　朱光華　吳　瀅

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兒童原發(fā)性腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓4例病例報告

孫利文郝勝張薇黃文彥朱光華吳瀅

摘要目的通過對原發(fā)性腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓患兒行臨床分析，探討兒童NS合并顱內(nèi)靜脈血栓早期診斷和治療的可行方案。方法納入2012年1月至2015年9月在上海市兒童醫(yī)院住院的原發(fā)性腎病綜合征且經(jīng)頭顱CT 和(或) MRI確診的顱內(nèi)靜脈血栓患兒，對其臨床癥狀、實驗室指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果、療效及預(yù)后進行分析。結(jié)果4例原發(fā)性腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓患兒進入分析，均為男性，年齡5歲4個月至11歲4個月，出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈血栓時間距原發(fā)性腎病綜合征起病時間為1個月至7年余。4例顱內(nèi)靜脈血栓發(fā)病時均有神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，查體均未見神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。3例在顱內(nèi)靜脈血栓發(fā)病期間D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)均升高，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)下降;確診后D-二聚體、FDP較前繼續(xù)升高; 4例血清白蛋白明顯降低，總膽固醇明顯升高。4例出現(xiàn)顱內(nèi)靜脈血栓臨床癥狀當(dāng)日或次日均行頭顱MRI增強+ MRV + MRA檢查，3例為左側(cè)乙狀靜脈竇血栓，1例為腦栓塞。明確顱內(nèi)靜脈血栓診斷后，3例予尿激酶溶栓，低分子肝素鈣和雙嘧達莫抗凝治療; 1例腦栓塞患兒予對癥和抗凝治療; 4例癥狀均明顯改善。3例出院后6～12個月隨訪頭顱MRI增強+ MRV顯示顱內(nèi)異常信號均有不同程度吸收。結(jié)論兒童原發(fā)性腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓易發(fā)生于左側(cè)乙狀靜脈竇。在原發(fā)性腎病綜合征病程中如出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)及時行頭顱MRI相關(guān)序列檢查，有助于顱內(nèi)靜脈血栓早期診斷;早期積極溶栓治療預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞原發(fā)性腎病綜合征;顱內(nèi)靜脈血栓;頭顱MRI;溶栓治療;兒童

作者單位上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科上海，200062

原發(fā)性腎病綜合征(NS)是兒童常見的腎臟疾病之一，血栓被認(rèn)為是NS繼感染外，嚴(yán)重威脅患兒生命的并發(fā)癥［1］。盡管NS合并顱內(nèi)靜脈血栓(CVT)的發(fā)生率較低，但病死率高，預(yù)后不良。兒童中由于CVT臨床表現(xiàn)多樣性，容易忽視或誤診，錯失合適的干預(yù)時機，如能早期診斷和積極抗凝治療則對于改善預(yù)后具有重要意義。兒童NS合并CVT的國內(nèi)報道少見，且無明確的治療方案，本文回顧性分析上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(我院)收治的NS合并CVT病例的臨床特征、實驗室指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)、治療和預(yù)后情況，初步探索其早期診斷和治療的可行方案。

1　方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)NS診斷符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童常見腎臟疾病診治循證指南［2］的標(biāo)準(zhǔn)，CVT為經(jīng)頭顱MRI或CT確診。

1.2病例納入標(biāo)準(zhǔn)檢索我院電子病案系統(tǒng)2012年1月至2015年9月的數(shù)據(jù)，符合NS合并CVT診斷的患兒進入分析。

1.3治療和隨訪原則一旦明確血栓形成立即予溶栓治療，參考文獻［3，4］制定統(tǒng)一溶栓方案:尿激酶注射劑(每支1萬U，麗珠集團)總量2 000～4 000 U·kg－1·d－1，第1天首劑2～4萬U快速靜脈滴注(15～30 min)，之后將余量24 h均勻輸入;第2天起予2 000 U·kg－1·d－1于24 h均勻輸入，療程7 d。同時予低分子肝素0.1 mL·kg－1· d－1皮下注射抗凝，2周1個療程;雙嘧達莫3～5 mg· kg－1·d－1抗血小板凝集，療程不低于3個月。

治療后6～12個月建議來我院隨訪，隨訪項目主要包括頭顱影像學(xué)檢查、血生化指標(biāo)和查體。

1.4分析資料從病史中截取以下資料用于本文分析，①一般資料:性別、年齡、病程(NS起病至CVT發(fā)病時間)等;②臨床癥狀、體征;實驗室檢查指標(biāo)(血常規(guī)、尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、凝血功能、血液生化及免疫學(xué)檢查等) ;③頭顱影像學(xué): CT和MRI增強及相關(guān)序列檢查(MRV + MRA + SWI + DWI)等;④隨訪查體和影像學(xué)結(jié)果。

2　結(jié)果

2.1一般情況4例NS合并CVT患兒進入分析，均為男性，年齡5歲4個月至11歲4個月，出現(xiàn)CVT時間距NS起病時間為1個月至7年余(表1)。例1，3為激素依賴，例2為激素耐藥，例4為初發(fā)腎病，激素敏感。例1和3行腎穿刺病理學(xué)檢查分別為微小病變和局灶節(jié)段硬化。例1 CVT發(fā)病前行腎活檢，例2～4發(fā)病前有感染。4例均在出現(xiàn)可疑臨床癥狀時行頭顱CT或MRI檢查明確診斷CVT并確定病灶部位。

2.2癥狀和體征例1以進行性頭痛伴間歇性嘔吐起病，例2表現(xiàn)為胡言亂語、反應(yīng)淡漠和尿失禁等，例3為抽搐，例4表現(xiàn)為四肢僵硬、呼之不應(yīng)等。4例查體均未見神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。

2.3實驗室檢查表1顯示，3例在CVT發(fā)病期間D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)均升高，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)下降;確診CVT后D-二聚體、FDP較前繼續(xù)升高。血常規(guī)PLT均未見明顯升高。尿常規(guī)、24 h尿蛋白均有大量蛋白尿。4例血清白蛋白降低，總膽固醇升高，3例ALT有不同程度升高。4例凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間位于正常值的下限。

表1　4例腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓患兒發(fā)病期間的實驗室檢查指標(biāo)

2.4頭顱影像學(xué)檢查例1頭顱CT示左側(cè)乙狀竇區(qū)條狀高密度影(圖1A)，靜脈竇血栓待排除，例2頭顱CT示腦萎縮改變。4例均行頭顱MRI增強+ MRV + MRA檢查，例2為腦栓塞，表現(xiàn)為兩側(cè)枕頂后葉腦白質(zhì)內(nèi)異常信號，右側(cè)明顯-脫髓鞘改變，伴少許出血灶可能(圖1B) ;例1、3和4為左側(cè)乙狀靜脈竇血栓，表現(xiàn)為左側(cè)橫竇、乙狀竇異常信號，增強后未見強化，提示血栓存在(圖1C)。

2.5療效及預(yù)后3例明確CVT后立即予尿激酶溶栓(療程7 d)，低分子肝素、雙嘧達莫抗凝治療，例2已形成腦栓塞，予硝苯地平降血壓處理，低分子肝素抗凝和抗血小板聚集治療。溶栓治療的3例臨床癥狀在治療1 d后緩解，例2腦栓塞患兒臨床癥狀在治療3～5 d后逐漸緩解。4例治療后隨訪血生化指標(biāo)，白蛋白均有不同程度升高，總膽固醇水平下降?；純何丛俪霈F(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，且無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥表現(xiàn)。例1～3出院后6～12個月隨訪頭顱MRI增強+ MRV等相關(guān)序列顯示顱內(nèi)異常信號均有不同程度吸收(圖1D)，例4因出院時間尚短，未復(fù)查頭顱MIR。4例均未遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

圖1　本文腎病綜合征合并顱內(nèi)靜脈血栓患兒的頭顱CT或MRI所見注　A:例1，11歲4月，頭顱CT平掃:左側(cè)小腦幕邊緣及左側(cè)小腦半球邊緣可見密度增高影; B:例2，5歲8月，頭顱MRI平掃:兩側(cè)枕頂后葉可見異常信號影，右側(cè)明顯-脫髓鞘改變; C:例3，9歲1月，頭顱MRV增強:左側(cè)橫竇較細(xì)，信號不連貫; D:例3治療后6個月隨訪MRV示:左側(cè)橫竇信號尚連貫

3　討論

兒童NS合并CVT發(fā)生率遠(yuǎn)低于成人，成人為10%～40%，兒童僅占1.8%～5.0%［5］。盡管其發(fā)病機制尚不完全明確，但有研究認(rèn)為可能與高凝狀態(tài)形成有重要聯(lián)系［6］。本文1例發(fā)病前行腎活檢，推測可能由于術(shù)后一直處于平臥狀態(tài)，導(dǎo)致血流速度減慢，易形成血栓。余3例發(fā)病前出現(xiàn)感染，內(nèi)皮細(xì)胞易受損，而血管內(nèi)皮損傷又常是血液高凝狀態(tài)和血小板活化的重要誘因，有報道顯示年長兒童中，感染是形成CVT重要的危險因素［7］。

CVT可發(fā)生在NS病程的任何階段，其臨床表現(xiàn)具有多樣性，易誤診和漏診?；純嚎捎袕V泛性或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀［8］，顱高壓癥狀最常見［9］，與成人的臨床表現(xiàn)一致。局灶性神經(jīng)功能缺損較少見。NS本身或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素亦可出現(xiàn)高血壓，與顱高壓癥狀較為相似，易與CVT表現(xiàn)混淆。本文4例CVT距NS起病1個月至7年余，癥狀有進行性頭痛伴間歇性嘔吐、精神萎靡、神志不清、胡言亂語、反應(yīng)淡漠、尿失禁、抽搐和一過性意識喪失等，血壓均正常，4例查體均未見神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。提示當(dāng)NS病程中出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，而無明確神經(jīng)定位體征時，需高度懷疑CVT形成可能，同時應(yīng)積極排除相關(guān)疾病。

影像學(xué)檢查在兒童NS合并CVT的診斷中非常重要。數(shù)字減影血管造影技術(shù)(DSA)是診斷CVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但因創(chuàng)傷性較大且費用昂貴，易誘發(fā)膽固醇栓塞，故目前在兒童中較少選擇，對于高度疑似CVT的患者，MRV仍無法明確診斷，則考慮DSA檢查。2011年CVT診斷治療指南提出，頭顱CT/CT靜脈造影(CTV)診斷CVT的敏感度為75%～100%，特異度為81%～100%，故CT平掃常作為診斷成人CVT的首選。Appenzeller等［10］報告24例CT對CVT的診斷率僅為62.5%。也有報道多層CT靜脈造影可提高診斷CVT的敏感度和特異度［11］，分別為95%及100%，但伴隨的大量輻射成為新的問題。MRI可直接顯示顱內(nèi)靜脈和靜脈竇血栓，以及繼發(fā)腦實質(zhì)損害，較CT具有高敏感度、準(zhǔn)確性和低輻射風(fēng)險的優(yōu)勢［12］，故應(yīng)考慮作為兒童CVT診斷的必要檢查。此外血栓表現(xiàn)隨發(fā)病時間而變化，不同時期的T1WI與T2WI信號不同。頭顱MRV可發(fā)現(xiàn)相應(yīng)部位靜脈和靜脈竇狹窄或閉塞，或靜脈側(cè)支形成或異常擴張;大多數(shù)情況下MRI/MRV可對CVT做出準(zhǔn)確診斷。但由于MRI檢查耗時較長，強大的磁場限制了搶救物品帶入，故不適用于病情危重患兒。本文例1行頭顱CT平掃發(fā)現(xiàn)CVT，例2未見陽性發(fā)現(xiàn)，進一步行頭顱MRI檢查時已出現(xiàn)腦栓塞，推測患兒曾有CVT，并短時間內(nèi)形成栓塞;考慮到CT的敏感度和準(zhǔn)確性不高，故對疑似CVT的例3和4直接行頭顱MRV檢查最終明確診斷。此外，從本文4例的影像學(xué)表現(xiàn)看，左側(cè)乙狀靜脈竇為CVT好發(fā)部位之一，推測可能由于乙狀靜脈竇位于枕內(nèi)隆凸兩側(cè)的乙狀溝內(nèi)，血管走行彎曲度大，其特殊解剖位置導(dǎo)致血液流經(jīng)時速度減慢而易引起血栓;而成人常為上矢狀竇受累。頭顱MRI增強及相關(guān)序列可明確CVT的存在及其部位，因此在病情平穩(wěn)時應(yīng)盡早行頭顱MRI及MRV以明確有無CVT，為早期干預(yù)爭取更多時間，同時亦可作為后期隨訪的主要檢查方法。

此外，本文3例在確診CVT前D-二聚體、FDP有不同程度升高，AT-Ⅲ水平下降，而確診CVT后D-二聚體、FDP較前繼續(xù)升高。4例發(fā)病后血清白蛋白降低，總膽固醇升高，而纖維蛋白原升高、AT-Ⅲ下降和低白蛋白血癥高度提示血栓前狀態(tài)，嚴(yán)重的低蛋白血癥反映血管內(nèi)低血容量和血液黏度增加，可作為血栓形成危險因素的重要生化指標(biāo)［13］。普遍觀點認(rèn)為D-二聚體對于高凝狀態(tài)和血栓形成是可靠的初篩指標(biāo)，尤其具有較高的陰性預(yù)測價值，但特異度不高，提示D-二聚體的動態(tài)變化可作為評估CVT的初篩指標(biāo)。

目前兒童NS合并CVT雖尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但臨床仍傾向于溶栓治療。本文3例在明確診斷CVT后即使用尿激酶溶栓治療。3例臨床癥狀在治療后第2天即改善; 1例因腦栓塞已形成，錯過了最佳溶栓治療時間，故予對癥及抗凝治療，3～5 d后臨床表現(xiàn)逐漸緩解。提示，CVT早期診斷和及時溶栓治療療效較好。而成人中有少部分患者治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍不能完全緩解，甚至出現(xiàn)死亡。有研究表明，NS合并CVT的患兒，預(yù)后完全基于臨床早期診斷及治療，在CVT的急性期及第1年內(nèi)需要隨訪頭顱MRI，以了解靜脈再通或者靜脈狹窄情況［14］。本文3例治療后6～12個月隨訪頭顱增強MRI + MRV顯示異常信號有不同程度吸收，且沒有遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，提示預(yù)后良好。

總之，盡管CVT是兒童NS嚴(yán)重威脅生命的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)不典型，起病急，發(fā)展快，但只要加強對該病的認(rèn)識，尤其對于具有高凝狀態(tài)高危因素的患兒在病程任何階段出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀，且無神經(jīng)定位體征時，應(yīng)及時行MRI增強+ MRV等相關(guān)序列檢查，以免漏診而錯過溶栓治療最佳時間。

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(本文編輯:丁俊杰)

上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心2016年國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項目(第一批)

項目名稱項目編號　　負(fù)責(zé)人　　舉辦日期小兒神經(jīng)外科先天性畸形診治　2016-06-02-016　　鮑　南　3月11～15日兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病分子診治新進展及遺傳咨詢　2016-06-01-099　　沈亦平　4月5～9日注意缺陷多動障礙學(xué)習(xí)班　2016-06-04-029　　馬　駿　4月11～15日發(fā)育行為兒科學(xué)臨床診療學(xué)習(xí)班　2016-06-04-028　　金星明　4月16～20日影像學(xué)診斷新技術(shù)在兒童腫瘤及先心病的應(yīng)用　2016-09-01-079　　鐘玉敏　5月11～15日嬰幼兒復(fù)雜先天性心臟病圍手術(shù)期護理進展　2016-14-04-028　　管詠梅　5月16～20日醫(yī)務(wù)社會工作臨床核心能力建設(shè)　2016-15-02-118　　季慶英　5月20～24日兒童癲綜合診治新進展　2016-06-01-097　　俞宏真　5月25～29日小兒危重癥呼吸治療與管理　2016-06-01-100　　王　瑩　6月4～8日全國兒童肺功能及其呼吸生理臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)班　2016-06-01-091　　張　皓　6月5～9日新生兒危重癥診治前沿　2016-06-03-028　　孫建華　6月22～26日小兒心臟重癥監(jiān)護前沿技術(shù)　2016-06-04-025　　徐卓明　7月8～12日先天性心臟病圍產(chǎn)期的診斷和早期綜合治療　2016-06-02-014　　劉錦紛　8月1～5日全國兒童睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)班　2016-12-07-073　　陳　潔　9月1～5日兒童造血干細(xì)胞移植護理進展學(xué)習(xí)班　2016-14-04-029　　陸　紅　9月5～9日小兒危重癥呼吸理療與管理　2016-14-04-024　　任素琴　9月19～23日J(rèn)CI標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)入的兒童病人安全管理及評價體系　2016-15-02-111　　張　敏　10月24～29日

Primary nephrotic syndrome with cerebral venous thrombosis in children: four cases report

SUN Li-wen，HAO Sheng，ZHANG Wei，HUANG Wen-yan，ZHU Guang-hua，WU Ying (Department of Nephrology and Rheumatology，Shanghai Children＇s Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200062，China)
Corresponding Author: WU Ying，E-mail: wuying3246@163.com

AbstractObjective To get a better understanding and to explore a proper criteria for early diagnosis and treatment of nephrotic syndrome(NS) with cerebral venous thrombosis (CVT) in children from clinical analysis.Methods From Jan.2012 to Sep.2015，data of children of NS with CVT who had been diagnosed by brain CT scan and head MRI in Shanghai Children＇s Hospital were enrolled.Clinical symptom features，laboratory data and radiographs findings，treatment effect and prognosis of all cases were collected and analyzed.Results Four cases of NS patients with CVT were included in the analysis.Four cases were all male.The age range was from 5 years 4 months to 11 years 4 months.When they had CVT，the onset of NS was 1 months to 7 years later.Clinical manifestations of all patients were different，and they were mainly manifested as neurological symptoms.And they all had no positive signs of nervous system.D-dimer and FDP of 3 cases abnormally elevated significantly，and AT-Ⅲdropped.After these children had been diagnosed，D-dimer and FDP increased further.Serum albumin levels of 4 cases obviously decreased，and total cholesterol obviously increased.The patients with clinical symptoms were requested to do head enhanced MRI + MRV + MRA on the same day or the second day，and 3 cases were confirmed with the left sigmoid sinus thrombosis，1 case was cerebral embolism.3cases were treated immediately with urokinase thrombolysis，low molecular weight heparin calcium and dipyridamole anticoagulant after confirmed diagnosis.One child with cerebral embolism had symptomatic treatment and anticoagulation therapy.Patient＇s symptoms were rapidly relieved.Follow-up with head enhanced MRI + MRV of 3 cases showed that intracranial abnormal signals had been absorbed with different degree.Conclusion NS with CVT in children was easy to occur in the left sigmoid sinus thrombosis.When suspected abnormal nervous-mental system symptom appeared during NS course，timely head MRI related examination may be helpful to make early diagnosis of CVT.Prompt thrombolysis therapy had a favourable prognosis.

Key wordsPrimary nephrotic syndrome; Cerebral venous thrombosis; Head MRI; Thrombolysis therapy; Children

(收稿日期:2015-11-30修回日期: 2016-01-28)

通訊作者吳瀅，E-mail: wuying3246@163.com

基金項目上海市科委基金項目: 12ZR1425500

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.012