癌癥藥物直擊靶心

癌癥在人體內(nèi)玩著致命的捉迷藏游戲，而治療癌癥的藥物和癌癥病人往往是游戲的輸家。藥物很難分清腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞，它們可能會(huì)攻擊正常細(xì)胞，給人帶來痛苦的副作用，而旁邊的癌細(xì)胞卻毫發(fā)無傷。惡性腫瘤還有可能從人體本身最重要的防御武器，即免疫系統(tǒng)那里獲得幫助。免疫系統(tǒng)經(jīng)常錯(cuò)把抗癌藥物當(dāng)成有害的細(xì)菌或其他外來入侵者，把它們降解掉。降解后的藥物碎片在到達(dá)藥物作用的目標(biāo)之前，就被送進(jìn)了肝臟、腎臟和脾臟中的人體垃圾箱。即使藥物最終達(dá)腫瘤所在之處，也經(jīng)常會(huì)被困在致密的惡性腫瘤組織中，很難完全滲透進(jìn)去。

最近的納米醫(yī)學(xué)進(jìn)展能讓藥物更輕松地穿越這些艱難險(xiǎn)阻，擊中腫瘤所在的位置。做到這點(diǎn)的關(guān)鍵是精心設(shè)計(jì)的、被包裹在一層保護(hù)外殼里的藥物載體。這種藥物載體負(fù)責(zé)在身體中運(yùn)輸化療藥物。構(gòu)建藥物載體的組件直徑可能只有幾納米，科學(xué)家精細(xì)地控制這些組件，制造出了一種特殊的結(jié)構(gòu)。這樣的結(jié)構(gòu)和其他因素共同作用，可以讓藥物載體不觸發(fā)免疫系統(tǒng)的警報(bào)。東京大學(xué)的片岡一則（Kazunori Kataoka）和同事把強(qiáng)力化療藥物藏在丙型肝炎病毒大小 （大約只有紅細(xì)胞大小的1/200）的顆粒里。在分子水平上，這些藥物顆粒看起來很像身體自己生長出的東西，而且容易進(jìn)入腫瘤，并會(huì)繞過健康細(xì)胞。

片岡團(tuán)隊(duì)研發(fā)了數(shù)種納米藥物載體，用于搭載不同的藥物，旨在治療不同類型的腫瘤。這些藥物載體在亞洲已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的最后階段。新載體中的藥物可以減緩或逆轉(zhuǎn)乳腺癌和胰腺癌病人的疾病進(jìn)程。還有一種納米顆粒在美國處于二期臨床試驗(yàn)階段?！跋襁@樣的研究領(lǐng)域，起步需要較長的時(shí)間，但我相信這一領(lǐng)域已經(jīng)開始展現(xiàn)出它的巨大潛力，”片岡表示，“在接下來的5年中，研發(fā)速度將會(huì)大大加快。”

偽裝的藥物

把納米科技用在化療藥物上并不是一個(gè)全新的想法。已經(jīng)上市的轉(zhuǎn)移性乳腺癌藥物Abraxane和中晚期前列腺癌藥物Eligard就是納米藥物。不過，這兩種藥物只攻擊特定類型的腫瘤，所以我們還需要更多的新藥。此后，工程學(xué)方面的進(jìn)展使得科學(xué)家有能力改變納米載體的結(jié)構(gòu)，從而讓它們可以治療更多種類的癌癥，精確度也更高。現(xiàn)在正在測試的納米藥物是通過靜脈注射給藥的，似乎能更有效地清除腫瘤。

這些較新的納米藥物大多用布滿了聚乙二醇的柔軟外殼包裹含有藥物的內(nèi)核。聚乙二醇是一種合成材料，它的作用相當(dāng)于一種隱身斗篷。由于聚乙二醇會(huì)吸引水分子，因此，納米顆粒的表面會(huì)覆蓋著一層常見的體液。而水分子可以避免納米顆粒上出現(xiàn)電荷，這樣就不會(huì)觸發(fā)免疫警報(bào)，讓免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)有外來物質(zhì)存在。

水分子還會(huì)覆蓋納米顆粒的邊緣，讓它們變得光滑，這樣附近的免疫衛(wèi)兵（比如抗體）就抓不住它們。納米顆粒的體積也比傳統(tǒng)的化療藥物要大一些——這也有助于防止前者被體內(nèi)的酶過快地降解，為藥物到達(dá)腫瘤并發(fā)揮作用爭取了更多時(shí)間。例如，第一個(gè)批準(zhǔn)上市的納米抗癌藥物Doxil在血液中的半衰期遠(yuǎn)長于類似的傳統(tǒng)化療藥物doxorubicin（這兩種藥物都是用來治療卵巢癌的）。納米版本的藥物在自身設(shè)計(jì)和保護(hù)外殼的幫助下，可以更高效地到達(dá)腫瘤，而不會(huì)被身體摧毀。最新的納米外殼類藥物質(zhì)地柔軟而有韌性，這能讓它們克服最近的障礙之一：惡性腫瘤組織中致密、不規(guī)則的細(xì)胞生態(tài)系統(tǒng)，而質(zhì)地更硬的藥物會(huì)被這樣的組織絆住。

新的納米顆粒藥物的最后一種武器藏在自己的“身體”里。含有藥物的核心可被酸分解。所以，只有在離開血管的中性環(huán)境，到達(dá)目標(biāo)腫瘤（在那里，酸性要強(qiáng)得多）時(shí)，納米顆粒的藥物核心才會(huì)穩(wěn)定地分解，釋放出藥物。

為了更好地把納米載體導(dǎo)向癌細(xì)胞，讓它們遠(yuǎn)離正常細(xì)胞，其他科學(xué)家還在它們的外部選擇性地添加抗體分子，這些抗體分子會(huì)被大量出現(xiàn)在癌細(xì)胞上的蛋白質(zhì)吸引，比如EGFR這樣的蛋白質(zhì)。加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的生物工程學(xué)家何鼎（Dean Ho）已經(jīng)做了一些初步實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)表在2013年的《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）上。他的研究表明，通過抗體與癌細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)相連接，納米顆粒甚至可以層疊在癌細(xì)胞上。

納米顆粒自己也可以成為藥物，而不僅僅是運(yùn)輸工具。美國西北大學(xué)的科學(xué)家發(fā)明了由金顆粒構(gòu)成的納米顆粒，并加入了少量RNA。這些RNA可以關(guān)閉致癌基因。由于納米顆粒體積小，再加上其他一些尚不清楚的因素的作用，布滿了RNA的金納米顆?？梢詽B透到藥物最難進(jìn)入的地方之一：腦部。2013年10月，研究人員發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物體內(nèi)，這種納米顆粒能穿過血腦屏障（排列緊密的血管網(wǎng)），幫忙對(duì)抗腦瘤。西北大學(xué)的研究人員亞歷山大·斯泰格（Alexander Stegh）說，在嚙齒動(dòng)物體內(nèi)，這種方法可以讓腫瘤體積縮小，但這些動(dòng)物最后還是因癌癥而死亡。斯泰格還補(bǔ)充說，他們?nèi)栽谘芯拷鸺{米顆粒通過血腦屏障的具體機(jī)理。有可能是納米顆粒的結(jié)構(gòu)結(jié)合在了血管細(xì)胞表面的受體分子上，而受體分子把它們拉了進(jìn)去。

還有一些科學(xué)家在研究另外一種由核酸制成的納米顆粒，這種納米顆?？梢宰鳛樘结槪瑱z測隨血液循環(huán)的癌細(xì)胞（見“球形DNA”）。領(lǐng)導(dǎo)這一項(xiàng)目的西北大學(xué)化學(xué)家查德·A·米爾金 （Chad A. Mirkin）表示，這項(xiàng)研究可能催生同時(shí)攜帶診斷試劑和治療性藥物的納米顆?！@種組合很強(qiáng)大，可以在難以發(fā)現(xiàn)的癌變細(xì)胞擴(kuò)散到其他部位之前就將之清除。設(shè)計(jì)出這種體積小、功能卻很強(qiáng)大的組合將是一件很了不起的事。

（摘自《環(huán)球科學(xué)》2015年5月號(hào)總第113期）