張馨丹 雷寒 黃瑋

摘要：目的 系統(tǒng)評價新型口服抗凝藥與維生素K拮抗劑比較治療急性靜脈血栓栓塞的有效性和安全性。方法 計算機檢索Pubmed，Embase，clinical trial registries和the Cochrane Central Register of Controlled Trials，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），中文期刊全文數(shù)據(jù)（CNKI），檢索時限為建庫至2014年12月15號，由2名評價員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評價文獻(xiàn)質(zhì)量后，用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 Meta分析結(jié)果提示：新型抗凝藥與維生素K拮抗劑相比重要出血率更低。結(jié)論 新型口服抗凝藥在重要出血風(fēng)險方面明顯低于維生素K拮抗劑，但在靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)、非致命性肺栓塞、全因死亡率方面不劣于維生素K拮抗劑。

關(guān)鍵詞：新型抗凝藥；維生素K拮抗劑；急性靜脈血栓；meta分析；隨機對照試驗

靜脈血栓栓塞包括了肺栓塞和下肢深靜脈血栓，是心血管疾病致死和致殘的重要原因之一[1]。我們我們對新型口服抗凝藥與維生素K拮抗劑在治療急性靜脈血栓栓塞的有效性和安全性進(jìn)行了薈萃分析，為臨床決策提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究設(shè)計 隨機對照試驗（RCT），文種限中、英文。

1.2研究對象 臨床確診為急性靜脈血栓栓塞（下肢深靜脈血栓，肺栓塞，或兩者均有），包括臨床診斷及影像學(xué)檢查符合急性靜脈血栓栓塞臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均>18歲。

1.3干預(yù)措施 試驗組：新型口服抗凝藥治療；對照組：維生素K拮抗劑治療。

1.4結(jié)局指標(biāo) 首要有效性結(jié)局為急性靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)，首要安全性結(jié)局為重要出血。次要有效性結(jié)局為非致命性肺栓塞，次要安全性結(jié)局為全因死亡率。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②文中未提供原始數(shù)據(jù)，聯(lián)系原文作者也不能獲得有用數(shù)據(jù)者；③綜述、個案報道、動物實驗、非臨床隨機對照試驗。我們排除了直接凝血酶抑制劑希美加群，因為其肝毒性已于2006年退出了市場。

1.6文獻(xiàn)篩選 資料提取與質(zhì)量評價：由2名評價員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評價文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則討論解決或交第三方裁解。用設(shè)計好的數(shù)據(jù)提取表來提取資料，包括研究發(fā)表年份、女性比例、平均年齡、治療時間、血栓史、隨訪時間、失訪率等。納入研究的方法質(zhì)量學(xué)采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行評價。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢得到2083篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最終納入10篇RCT，共31567名患者。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1有效性的Meta分析 納入了10個RCT，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，新型抗凝藥在防止靜脈血栓復(fù)發(fā)方面不劣于維生素K拮抗劑（RR=0.90；95%CI=0.78～1.03），其中利伐沙班（RR=0.78；95%CI=0.60～1.01），阿哌沙班（RR=0.84；95%CI=0.61～1.16），達(dá)比加群（RR=1.18；95%CI=0.86～1.60）以及依度沙班（RR=0.89；95%CI=0.71～1.12）。在非致命性肺栓塞方面，新型口服抗凝藥與維生素K拮抗劑無明顯差異（RR=1.02；95%CI=0.82～1.27），其中利伐沙班（RR=1.15；95%CI=0.77～1.74），阿哌沙班（RR=1.04；95%CI=0.62～1.76），達(dá)比加群（RR=1.20；95%CI=0.71-2.04）以及依度沙班（RR=0.83；95%CI=0.57～1.21）。

2.2.2安全性的Meta分析 納入了10個RCT，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，新型抗凝藥中比維生素K拮抗劑重要出血率低，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.69；95%CI=0.51～0.93），其中利伐沙班（RR=0.81；95%CI=0.46～1.41），阿哌沙班（RR=1.02；95%CI=0.14～7.61），達(dá)比加群（RR=0.68；95%CI=0.47～0.98）以及依度沙班（RR=0.89；95%CI=0.62～1.27）。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果表明，新型抗凝藥與維生素K拮抗劑全因死亡率無明顯差異（RR=0.97；95%CI=0.81～1.15）。

3 討論

本篇Meta分析對新型口服抗凝藥和維生素K拮抗劑在治療急性靜脈血栓栓塞的有效性和安全性進(jìn)行了對比，得出在重要出血風(fēng)險方面新型口服抗凝藥明顯優(yōu)于維生素K拮抗劑，在防止靜脈血栓復(fù)發(fā)、肺栓塞和全因死亡方面無明顯差異。

我們最有意義的發(fā)現(xiàn)在于得到了新型抗凝藥比起維生素K拮抗劑具有更低的重要出血風(fēng)險，除此之外，新型抗凝藥還有很多優(yōu)點。比如，起效快；不受食物的干擾；與其他藥物相互作用較少；不需要常規(guī)監(jiān)測凝血項（INR等）；使用方便醫(yī)從性好；利伐沙班有較短的半衰期，在緊急情況下需要停止抗凝時將表現(xiàn)出一些優(yōu)勢；同時利伐沙班對血小板聚集和肝臟毒性無明顯影響等。但服用新型抗凝藥后的消化道反應(yīng)（上腹部疼痛、消化道出血、胃炎等）也值得我們?nèi)ブ匾?，在一篇新型抗凝藥治療房顫患者的研究中提到，達(dá)比加群比華法林表現(xiàn)出更高的消化道出血風(fēng)險；使用新型抗凝藥需對腎功能進(jìn)行監(jiān)測；在中到重度的肝功能損害患者中，新型抗凝藥為禁用[1]。

綜上所述，新型口服抗凝藥在重要出血風(fēng)險方面明顯低于維生素K拮抗劑，但在靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)、非致命性肺栓塞、全因死亡率方面不劣于維生素K拮抗劑。新型口服抗凝藥和維生素K拮抗劑各有優(yōu)劣，在臨床抗凝治療中需據(jù)患者自身情況選擇合適藥物，通過本文希望可以給臨床工作者提供一些抗凝依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Sattari M，Lowenthal DT Novel oral anticoagulants in development：Dabigatran，Rivaroxaban，and Apixaban[J].Am J Ther，2011，18（4）：332-338.

[2]Kearon C Natural history of venous thromboembolism[J].Circulation，2003，107（23 Suppl 1）：I22-30.

[3]Ginsberg JS Management of venous thromboembolism[J].N Engl J Med，1996，335（24）：1816-1828.

編輯/趙恒德