楊潔　張曙冬　張歐　聶文莎

【摘要】 目的：探討播散性卡介苗病的臨床特點、化驗室資料及治療轉歸。方法：回顧性分析本院收治的2例及文獻報道的41例播散性卡介苗患者的臨床資料。結果：43例患兒中男28例，女15例，播散首先發(fā)生在接種部位同側腋窩淋巴結，肺播散43例，肝、脾播散15例，皮膚播散11例，骨及骨髓播散7例，腎和腎上腺播散4例，顱內播散5例。其中5例診斷重度聯(lián)合免疫缺陷??；2例診斷高IgM綜合征；1例診斷高IgE綜合征；16例慢性肉芽腫，其中5例基因檢測存在CYBB基因突變；3例存在IL-12/IFN-γ通路缺陷。43例中死亡18例，病情遷延11例，慢性好轉及病情穩(wěn)定12例，失訪2例。結論：播散性卡介苗病多存在原發(fā)免疫缺陷病，對此類患者應盡量行特殊免疫檢查。此類疾病患兒多預后不佳，治療方案有待進一步研究。

【關鍵詞】 卡介苗； 接種； 播散性卡介苗?。?免疫缺陷； 隨訪研究

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical features，laboratory data and treatment outcomes of disseminated BCG disease.Method：The clinical data of two patients with disseminated BCG disease in our hospital and 41 patients with disseminated BCG disease mentioned in the literature reports were retrospectively analyzed.Result：In the 43 cases of children patients，28 cases were male，15 cases were female.Dissemination first occurred in the ipsilateral axillary lymph nodes of the vaccination site，43 cases were lung spread，15 cases were liver，spleen spread，11 cases were skin spread，7 cases were bone and bone marrow disseminated，4 cases were kidney and adrenal gland spread，5 cases were intracranial spread.5 cases were diagnosed with severe combined immunodeficiency disease，2 cases were diagnosed with high IgM syndrome，1 case was diagnosed with high IgE syndrome，16 cases were diagnosed with chronic granulomatous（among which 5 cases were detected with CYBB gene mutations by genetic testing），3 cases were diagnosed with IL-12/IFN-γ pathway defects.Among the 43 cases，18 cases were death，11 cases were with protracted disease，12 cases were with chronic improvement and stable disease.2 cases were lost follow-up.Conclusion：Disseminated BCG disease is always with primary immunodeficiency disease，special immune check shall be given to these patients.Children with this disease are always with poor prognosis，its treatment needs further research.

【Key words】 Bacillus calmette guerin； Inoculate； Disseminated BCG disease； Immunodeficiency；Follow-up study

First-authors address：Childrens Hospital of Kunming City，Kunming 650034，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.027

近年來，結核病在全球范圍內卷土重來，成為嚴重危害人類身體健康的傳染病。目前卡介苗（BCG）接種仍是我國及世界大多數(shù)國家預防和控制結核病的主要措施之一。BCG是一種經過人工培養(yǎng)的無毒牛型結核桿菌懸液制成的減毒活疫苗，BCG接種后極少數(shù)情況下發(fā)生全身性播散，常引起嚴重后果，可致死，一般稱為播散性卡介苗感染或播散性卡介苗病[1]。近年來逐漸認識到發(fā)生此病的重要原因可能是一些少見的原發(fā)免疫缺陷病，如重度聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）、慢性肉芽腫（CGD）及白細胞介素12/干擾素γ通路缺陷（IL-12/IFN-γ通路缺陷）等?，F(xiàn)介紹2例因接種BCG引起的全身播散性BCG感染病例，并結合國內有關文獻報道，進行文獻復習，對此病加深了解、認識，提高對此病的診治。

1 臨床資料

病例一：患兒，男，7個月25天，于2011年3月10日出生，于2011年3月12日經預檢無異常，常規(guī)于左上臂接種卡介苗，后左上臂接種處皮膚反復破潰、結痂，2011年6月開始發(fā)現(xiàn)左腋下包塊，包塊漸增大，外院曾2次行PPD試驗均陰性。于2011年7月8日于本院外科門診行包塊切開引流并應用抗生素，后切口處一直有滲出，遷延不愈并反復發(fā)熱，不規(guī)則熱，熱峰39.4 ℃。2011年

11月4日患兒因“咳嗽5 d，加重伴喘息2 d”入住本科。入院查體：T 36 ℃，P 124次/分，R 36次/分，

體重7 kg，一般情況及反應欠佳，面色差，前囟平軟，口周發(fā)紺，左上臂接種卡介苗處皮膚可見一約1 cm×1 cm大小破潰，左腋下觸及一約8 cm×8 cm

×7 cm包塊，質軟，表面手術切口處有淡黃色滲出，咽充血，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，可聞及少許散在喘鳴音，心腹未見異常。輔助檢查：血常規(guī)WBC 11.15×109/L，L 17.14%，N 73.54%，RBC 4.84×1012/L，Hb 108 g/L，PLT 32×109/L；超敏CRP 45.31 mg/L，血沉66 mm/h，肝腎功能及心肌酶未見明顯異常；痰TB-DNA 5.65×109拷貝；包塊滲出物抗酸染色鏡檢檢出抗酸桿菌++++；滲出物TB-DNA 1.46×109拷貝；血培養(yǎng)陰性；腦脊液常規(guī)生化未見異常；體液免疫，IgG 10.33 g/L，IgM 2.08 g/L，

IgA 0.93 g/L；細胞免疫未見明顯異常；胸片顯示肺炎；CT診斷（1）右肺滲出性病變并節(jié)段性實變，考慮肺結核并右側局部胸膜增厚粘連可能；（2）右肺門及縱膈淋巴結腫大；（3）左側腋窩團片狀軟組織密度灶，淋巴結腫大？入院后明確診斷：

（1）支氣管肺炎；（2）肺結核；（3）左腋下結核膿腫；

（4）輕度營養(yǎng)缺鐵性貧血。入院初4 d患兒仍發(fā)熱，左腋窩包塊仍腫大、有滲出，予外科反復抽膿、換藥，頭孢曲松抗感染及對癥支持治療。于明確診斷后，11月7日開始加用抗癆治療，異煙肼針靜脈點滴、口服利福平及吡嗪酰胺，11月8日開始未發(fā)熱。后聯(lián)系本院感染科轉入治療，予異煙肼針靜脈點滴、口服利福平及乙胺丁醇，住院共19 d，患兒病情好轉，咳嗽不顯，無發(fā)熱，雙肺呼吸音稍粗，包塊仍同前大，少許淡黃色滲出，予以帶藥出院，囑出院后復查肝功能，隨診。出院血常規(guī)WBC 9.66×109/L，

L 39.14%，N 51.84%，Hb 116g/L，PLT 329×109/L，CRP 12 mg/L。出院后繼續(xù)口服異煙肼、利福平及乙胺丁醇抗結核治療。隨診至2014年1月，患兒經外科包塊切除，腋窩無包塊，2012年4月份停抗癆藥，至今患兒反復發(fā)生肺炎，住院抗感染治療后能好轉，患兒生長發(fā)育遲緩。

病例二：患兒，男，4個月11天，因“發(fā)熱、皮疹11 d”于2012年3月18日入院。入院查體：T 36 ℃，P 120次/分，R 38次/分，體重8 kg；一般情況及反應欠佳，面色欠佳，前囟平軟，口周無發(fā)紺；左上臂接種卡介苗處皮膚有結痂，無破潰，左腋下觸及一約3 cm×3 cm×4 cm包塊，質軟，表面無滲出；咽充血，頸無抵抗，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯羅音，心律齊，心音有力，腹平軟；于右肋下2 cm，劍下3 cm可及質中、邊銳的肝；脾于右肋下2 cm可觸及，顏面、軀干、四肢針尖大小紅色皮疹。輔助檢查：血常規(guī)WBC 28.53×109/L，

L 37.24%，N 52.94%，RBC 3.27×1012/L，Hb 77 g/L，PLT 154×109/L；超敏CRP 72.92 mg/L，肝腎功能及心肌酶未見明顯異常，低血脂；抗O、類風濕因子正常；血沉110 mm/h，痰TB-DNA陰性；血TB-DNA陰性；PPD試驗++，斑點試驗陽性；血培養(yǎng)陰性；細胞免疫未見明顯異常。胸部CT：（1）右側胸腔少～中等量積液，左側胸腔少許積液；合并右肺感染可能；（2）左側腋窩多發(fā)軟組織結節(jié)，多考慮淋巴結腫大。B超：（1）肝腫大，肝門淋巴結增大聲像圖；（2）脾中度腫大，回聲不均聲像圖；（3）左側胸壁至腋下多發(fā)低回聲結節(jié)聲像圖，考慮淋巴結病變，左側胸腔中量積液。診斷：（1）全身播散性結核?。唬?）中度貧血。入院后先予以拉氧頭孢、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染及對癥支持治療，明確診斷后，停用拉氧頭孢，加用異煙肼針靜滴及口服利福平、乙胺丁醇，入院9 d后，體溫平穩(wěn)，咳嗽不顯，一般情況明顯好轉，腋窩腫大淋巴結較前軟化，范圍有所縮小2 cm×3 cm×3 cm予以帶藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇口服）出院。出院血常規(guī)WBC 10.66×109/L，L 39.14%，N 46.84%，Hb 82 g/L，PLT 308×109/L，CRP 11.6 mg/L。2014年1月隨診：腋窩淋巴結經外科處理及抗癆治療后消失，治療后患兒至今僅發(fā)生過3次呼吸道感染，貧血糾正，胸部CT復查胸腔積液消失，胸部未見明顯滲出性病灶；肝脾腫大消失。病情穩(wěn)定，無反復。

2 討論

目前認為，BCG在減少原發(fā)性結核、粟栗型結核、結核性腦膜炎等方面有重要意義，隨著BCG的普及，接種后異常淋巴結不良反應時有發(fā)生，極少數(shù)甚至出現(xiàn)遠處或全身播散性感染，導致嚴重感染，危及生命引起死亡，我國近期報道的病死率也高達61.1%，研究認為，播散性卡介苗感染發(fā)生主要與受種者的免疫狀態(tài)及遺傳因素有關[2]。結核免疫屬于細胞免疫，是由T細胞介導，單核巨噬細胞參與的一種復雜的免疫應答，BCG接種后可在局部繁殖，刺激機體產生致敏淋巴細胞，形成免疫保護[3]。當受者中有免疫缺陷或為胸腺淋巴體質時，機體不能產生正常的免疫應答，BCG不能被局限在局部，而進入血液，從而發(fā)生全身播散性卡介苗感染[4]。

全身播散性卡介苗感染，國內現(xiàn)相繼有數(shù)篇報道?？偨Y有關文獻[5-6]報道的41例及本次報道的2例患兒的臨床資料，其中男28例，女15例，均在出生后接種BCG，發(fā)病時間多在接種后數(shù)月，就診年齡2個月～5歲，43例全有左側腋窩淋巴結腫大、破潰；全伴不同程度發(fā)熱；咳嗽29例；頸部、頜下或對側腋下淋巴結腫大18例；肺播散43例，肝、脾播散15例，皮膚播散11例，骨及骨髓播散7例，腎和腎上腺播散4例，顱內播散5例。35例血常規(guī)WBC （15～27）×109/L；25例Hb 60～90 g/L；22例CRP 50～160 mg/L，28例紅細胞沉降率50～120 mm/h。43例全部進行了CD和Ig系列檢查，34例進行補體檢查，24例進行中性粒細胞功能檢測，6例進行基因檢測，5例進行IL-12/IFN-γ通路缺陷檢測，其中5例診斷SCID，2例診斷高IgM綜合征，1例診斷高IgE綜合征，3例存在IL-12/IFN-γ通路缺陷，16例CGD，其中5例基因檢測存在CYBB基因突變。43例中死亡18例，病情遷延11例，慢性好轉及病情穩(wěn)定12例，失訪2例?？偨Y本病的臨床表現(xiàn)主要為：一般在接種卡介苗數(shù)月至數(shù)年發(fā)病；首先出現(xiàn)局部淋巴結腫大、破潰，隨之可出現(xiàn)多處或全身淋巴結腫大；臨床表現(xiàn)多與結核病相吻合?？砷L期發(fā)熱，多為低熱，體重下降或不增，易并發(fā)機會性感染；從淋巴系統(tǒng)逐步累積內臟器官，以肺、肝、脾多見。嚴重者發(fā)生全身播散感染，死亡率高。據報道BCG接種局部異常反應發(fā)生率0.05%～0.2%[7]；遠處或全身播散性感染發(fā)生率占接種兒童的百萬分之0.06～1.56[8]；治療困難，病死率50%～71%[9]。確診主要依靠細菌學檢查，培養(yǎng)陽性菌鑒定為牛分枝桿菌便可確診。近年來疫苗質量不斷改善，仍有少數(shù)患兒出現(xiàn)疫苗病，研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上發(fā)生較嚴重不良反應者至少半數(shù)以上存在原發(fā)性免疫缺陷[10]；國內外報道因播散性卡介苗死亡的患者中，大多數(shù)有先天性免疫缺陷病，少數(shù)免疫功能正常，稱特發(fā)性播散性卡介苗感染，可能存在潛在免疫疾病。文獻[5]報道，該病除發(fā)生于患有確定的免疫缺陷病，如SCID、CGD、IL-12/IFN-γ通路缺陷和AIDS等的患者外，還發(fā)生于一些未確定的免疫缺陷性疾病患者或無慢性免疫缺陷的兒童。國內外通過進行IL-12/IFN-γ通路功能和基因檢測，近年來發(fā)現(xiàn)在播散性卡介苗病患兒中多例存在遺傳性IL-12/IFN-γ通路缺陷[6]。此2例患兒出生數(shù)天接種卡介苗，出生后數(shù)月出現(xiàn)卡介苗接種同側腋窩淋巴結腫大，第1例經外科引流無效，2例一般抗感染均無效，患兒營養(yǎng)不良、貧血，后發(fā)生肺部感染，第1例痰及包塊滲出物中均檢出結核桿菌，第2例斑點試驗（+）；兩者肺部均出現(xiàn)結核性X線改變，第2例還出現(xiàn)多處淋巴結、肝、脾腫大及結核性腦膜炎改變，均可診斷播散性卡介苗病。雖無明顯體液、細胞免疫異常，仍不能排外潛在的免疫疾病。也有研究者認為接種卡介苗的嬰幼兒是否出現(xiàn)卡介苗病很大程度上同卡介苗的質量有關[11]。而結合以上相關文獻復習，可發(fā)現(xiàn)播散性卡介苗病可致全身多器官播散，多系統(tǒng)器官功能損傷，繼發(fā)細菌性敗血癥和播散性真菌感染，預后差，致死率高，多例存在確定的免疫缺陷病。

對于卡介苗所致腋窩淋巴結結核，國內有學者認為，外科治療是首選，無周身中毒癥狀者，可不加用抗結核藥物治療[12]。用局部穿刺抽膿、鏈霉素沖洗，可收到良好的效果，對多發(fā)性淋巴結炎及穿刺抽膿沖洗效果不佳者，可考慮手術切除治療。第1例患兒經穿刺抽膿及全身抗結核治療后，腋窩淋巴結減小、消散不明顯，建議手術切除，也提示卡介苗所致腋窩淋巴結結核治療常需外科手術切除。而患兒在外科切開引流無效并出現(xiàn)肺部播散后，予以積極全身抗結核治療，患兒病情控制，明顯好轉，提示對于免疫功能低下或發(fā)育不完善的嬰幼兒，全身抗結核治療有可能在一定程度上減少外科治療后全身播散的發(fā)生。而第2例患兒，在家長未發(fā)現(xiàn)淋巴結腫大前已發(fā)生為全身播散性結核，更應在外科治療同時立即予以全身抗癆治療。目前對此病的治療尚缺乏統(tǒng)一、成熟的方案，可使用利福平、異煙肼、鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥物（有報道，BCG對異煙肼的敏感性較低，而吡嗪酰胺對牛結核桿菌天然耐藥，不宜選用，鏈霉素、乙胺丁醇等因毒副作用不建議嬰幼兒使用[14]），細胞因子，免疫增強劑及輸血和對癥治療。由于本病患者多數(shù)存在免疫缺陷，易繼發(fā)多種機會性真菌、細菌感染，對治療缺乏反應，預后差，因此對此類患兒應盡早查明免疫缺陷的類型，完善IL-12/IFN-γ通路及基因監(jiān)測的特殊免疫檢查。根據免疫缺陷類型進行針對性免疫治療，并結合臨床表現(xiàn)，查找或推測機會感染病原菌，予以相應抗感染治療，聯(lián)合免疫缺陷和完全IFN-γ受體缺陷者有行骨髓移植的需要。本研究文獻中，多例患兒曾加用胸腺肽、丙種球蛋白及肌注IFN-γ治療，但療效不確定。病灶廣泛播散且病情嚴重者有加用利奈唑胺抗結核治療3～5個月的用藥經驗，取得初步療效，但無明確尋證醫(yī)學證據證實其療效。

本病的預防甚為困難，由于結核免疫不存在從胎盤傳遞給胎兒的被動免疫，因此在結核感染機會較多的國家仍應盡早給新生兒接種BCG[15]。目前尚不可能對每例卡介苗接種對象接種前行免疫功能檢查，但應嚴格接種適應證，對有明確免疫缺陷病患者應慎重接種，使用免疫抑制劑者及AIDS患者應禁止接種卡介苗；對有嚴重感染患兒應盡量完善免疫功能檢查并追問家族遺傳病史。對接種卡介苗后局部遷延不愈、淋巴結腫大并伴有全身表現(xiàn)者，應注意此病可能，一旦診斷為播散性卡介苗感染，應積極予以抗結核治療。對于卡介苗所致腋窩淋巴結結核外科治療后予以全身抗結核治療能否減少播散可能，有待進一步研究證實。應加強對卡介苗播散性結核病的認識，對卡介苗接種后過度的組織反應及潛伏感染征象加以重視，必要時適度使用抗結核治療。對于免疫功能正常者，是否存在潛在免疫疾患，是否存在遺傳性IL-12/IFN-γ通路缺陷等，細胞因子及基因研究將是進一步的研究和努力方向。

參考文獻

[1]許艷，周鍵，盧水華.播散性卡介苗感染與遺傳性白細胞介素-12/干擾素γ通路缺陷[J].臨床肺科雜志，2011，16（10）：1592-1594.

[2]王明科，趙亞玲，閉志友.卡介苗不良反應的臨床特征及預防[J].內科，2012，7（5）：522-524.

[3]陳鳳，蔣利萍，朱朝敏.小兒卡介苗接種不良反應73例臨床分析[J].中華傳染病雜志，2012，30（12）：747-749.

[4]陳曉紅，軟琰，林偉，等.全身播散性卡介苗病多次合并機會性感染1例附文獻復習[J].中國感染與化療雜志，2009，9（6）：458-461.

[5]盧水華，李濤，席秀紅，等.播散性卡介菌病23例分析[J].中華傳染病雜志，2013，31（7）：417-421.

[6]李惠民，趙順英，賀建新，等.播散性卡介苗感染18例分析[J].中華兒科雜志，2010，48（1）：65-68.

[7]賈凡佰.卡介苗性淋巴結結核32例臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（14）：239-240.

[8]毛崢嶸，徐英含，董復明.接種卡介苗后發(fā)生全身播散性結核病致死1例[J].法醫(yī)學雜志，2010，26（2）：143-144.

[9]陳才，雷庭，張鑫.播散性卡介苗感染1例[J].中國防癆雜志，2015，37（4）：413-414.

[10]王全，夏雯，趙德育.干擾素-γ受體1缺陷病一例并文獻復習[J].中華兒科雜志，2014，52（5）：387-391.

[11]趙媛，馬小勇，曹耀章.播散性卡介苗病1例報告[J].吉林醫(yī)學，2012，34（8）：1600.

[12]謝慶芝，賈秀紅，姜興岳，等.嬰兒播散性卡介苗感染一例[J].中國小兒急救醫(yī)學，2011，18（6）：575-576.

[13] Kolibab K，Derrick S C，Morris S L.Sensitivity to isoniazid of Mycobacterium bovis BCG strains and disseminated disease isolates[J].J Clin Microbiol，2011，49（6）：2380-2381.

[14]陳黎，岳冀，周萍.卡介苗病2例報告及相關文獻復習[J].臨床肺科雜志，2012，17（12）：2317-2318.

[15]周志華，周美蘭，邱仁祖.接種BCG引發(fā)全身播散性BCG感染1例報告[J].實用預防醫(yī)學，2013，20（11）：1335-1336.

（收稿日期：2015-08-28） （本文編輯：王利）