白慶瑞　胡家瑜　吳琳琳　孫曉冬

摘要：【目的】調(diào)查上海市卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率和疾病特征，為制定本市卡介苗接種策略和預(yù)防卡介苗不良反應(yīng)提供依據(jù)。

【方法】采用兩階段隨機(jī)抽樣方法，在上海市4個區(qū)中抽取接種了卡介苗的1月齡新生兒，在其3、6、9、18月齡時各隨訪檢查1次，觀察是否發(fā)生不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。同時，對疑似卡介苗不良反應(yīng)病例進(jìn)行調(diào)查，分析疾病發(fā)生特征。

【結(jié)果】2411例新生兒完成隨訪觀察，其中2例發(fā)生卡介苗不良反應(yīng)，均為卡介苗淋巴結(jié)炎，不良反應(yīng)發(fā)生率為830/萬（139/萬～2741/萬）。2例患者分別于接種卡介苗26 d和91 d后發(fā)現(xiàn)癥狀，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。

【結(jié)論】主動監(jiān)測的卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率高于被動監(jiān)測報告的發(fā)生率，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，上海市卡介苗接種安全性總體較好。

關(guān)鍵詞：卡介苗；不良反應(yīng)；發(fā)生率

中圖分類號：R186 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：1019428/jcnkisjpm201818667

引用格式：白慶瑞，胡家瑜，吳琳琳，等.上海市卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率調(diào)查[J].上海預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，30（7）：562565.

卡介苗（BCG）是一種經(jīng)人工培養(yǎng)的無毒牛型結(jié)核分枝桿菌懸液制成的減毒活疫苗[1]，對于預(yù)防兒童結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核具有較好的效果[23]。按照國家免疫程序的規(guī)定，新生兒如無禁忌證，應(yīng)在出生后盡快接種[4]。

新生兒接種卡介苗后可出現(xiàn)接種部位紅腫、硬結(jié)等一般反應(yīng)，可自行愈合，不需要特殊處理。但少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如接種部位的膿腫、卡介苗淋巴結(jié)炎、瘢痕疙瘩、銀屑病、骨髓炎以及全身播散性卡介苗感染[56]，甚至可導(dǎo)致死亡[712]?？ń槊缌馨徒Y(jié)炎或全身播散性卡介苗感染患者的治療常采用異煙肼、利福平等抗結(jié)核藥物，治療周期通常為半年以上，但卡介苗對抗結(jié)核藥物的敏感性差，且藥物可能造成患兒肝、腎功能損傷等多種不良反應(yīng)[1316]，嚴(yán)重影響患兒健康，給患兒家庭造成沉重負(fù)擔(dān)，并可能影響免疫規(guī)劃的有效實施。

卡介苗不良反應(yīng)監(jiān)測通常采用被動監(jiān)測方法，依賴于臨床診斷的水平、患兒家長的報告意識和監(jiān)測系統(tǒng)的敏感性，通常被動監(jiān)測獲得的報告發(fā)生率遠(yuǎn)低于實際發(fā)生率水平。本研究采用主動監(jiān)測的方法，調(diào)查上海市新生兒接種卡介苗后不良反應(yīng)的發(fā)生率和疾病特征，為制定卡介苗免疫策略，提高卡介苗接種安全性提供依據(jù)。

1對象與方法

11對象

本次調(diào)查開展的時間為2015年3月至2017年4月，調(diào)查對象為出生后在上海市接種卡介苗，且1月齡以后在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心接種其他疫苗的新生兒。

12方法

121抽樣方法采用兩階段隨機(jī)抽樣方法抽取調(diào)查對象。第一階段首先將上海市17個轄區(qū)按照與市中心距離分為市區(qū)和郊區(qū)，其中市區(qū)8個（2015年底靜安區(qū)和閘北區(qū)合并后為7個），郊區(qū)9個。在郊區(qū)和市區(qū)中各抽取2個區(qū)。被抽取的4個區(qū)中，3個較小的區(qū)（徐匯、普陀和閔行區(qū)）中所有的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（共36家）作為本次調(diào)查的合作單位，另1個較大的區(qū)（浦東新區(qū)）中隨機(jī)抽取15家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心作為合作單位。第二階段，每家合作單位在調(diào)查工作啟動后，將在本單位接種其他疫苗并符合調(diào)查對象標(biāo)準(zhǔn)的新生兒納入調(diào)查對象范圍，直至樣本量達(dá)到要求為止。

122樣本量計算本次調(diào)查的不良反應(yīng)以卡介苗淋巴結(jié)炎等較嚴(yán)重且較常見的不良反應(yīng)為主，卡介苗淋巴結(jié)炎主動監(jiān)測發(fā)生率估計為5%[1]左右。根據(jù)總體率調(diào)查樣本含量的計算公式為：

N=[JB（（][SX（]uα[]δ[SX）][JB））]2p（1-p），

式中uα為196，α取005，δ取001，p（估計發(fā)生率）取005，則所需調(diào)查的樣本量為1825例，考慮到可能的失訪以及發(fā)生率的不確定性，本次調(diào)查對象例數(shù)擴(kuò)大為2550例，每家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心調(diào)查50例。

123調(diào)查方法

在新生兒1月齡時（接種第2劑乙肝疫苗時），社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心將符合標(biāo)準(zhǔn)的新生兒納入研究對象，由家長簽署知情同意書，[JP2]隨后在3、6、9、18月齡時各隨訪檢查1次，主要檢查卡介苗接種部位和腋下淋巴結(jié)是否有不良反應(yīng)，每次檢查后做好記錄。同時，要求家長在給兒童洗澡時自行觀察，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主動報告。[JP]

社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)或接到家長報告后，逐級向區(qū)疾病預(yù)防控制中心和市疾病預(yù)防控制中心報告，市、區(qū)兩級疾病預(yù)防控制中心使用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查表對病例進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容包括患者基本信息、卡介苗接種信息、疾病診斷和治療情況等。不良反應(yīng)的診斷主要以醫(yī)院的臨床診斷和實驗室檢查為依據(jù)，必要時由異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組做出診斷，不良反應(yīng)定義和分類按照《全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》[17]的規(guī)定。

13統(tǒng)計學(xué)分析

使用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS 170和OpenEpi 301軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。主要統(tǒng)計的指標(biāo)為卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率及其95%可信區(qū)間（95%CI）。

2結(jié)果

21基本情況

本次研究開始時共納入新生兒2557例，出生日期為2015年2月至2016年3月。由于遷移到其他社區(qū)或外省市等原因?qū)е挛赐瓿扇屉S訪的共146例，最終完成4次全程隨訪的共2411例。2411例中男性1307例，女性1104例；本市戶籍1661例，非本市戶籍750例；平均接種日齡為（30±147）日；平均出生體重為（33672±4369）g（表1）。33例出生時曾患疾病，其中新生兒黃疸10例，早產(chǎn)或低體重8例，先天性心臟病2例，新生兒窒息2例，肛周膿腫1例，其他疾病10例。

22卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生情況

本次研究共發(fā)現(xiàn)2例卡介苗不良反應(yīng)病例，不良反應(yīng)發(fā)生率為830/萬，其95%CI為139/萬～2741/萬。

2例卡介苗不良反應(yīng)病例均為男性，

徐匯區(qū)和閔行區(qū)各1例，分別于出生后當(dāng)天和第2天接種卡介苗，卡介苗接種部位均為左上臂。

卡介苗接種劑量（01 mL）、接種途徑（皮內(nèi)注射）和接種程序均符合要求。

2例病例的臨床診斷均為卡介苗淋巴結(jié)炎，不良反應(yīng)類型均為異常反應(yīng)。病例1臨床表現(xiàn)為接種卡介苗26 d后，左腋下、雙側(cè)頸部、雙側(cè)頜下、雙側(cè)腹股溝均發(fā)現(xiàn)多個淋巴結(jié)腫大，其中左腋下淋巴結(jié)最大，約為15 mm×10 mm；采用免疫調(diào)節(jié)劑治療并隨訪2年后，癥狀有好轉(zhuǎn)，但仍存在腫大的淋巴結(jié)。病例2臨床表現(xiàn)為卡介苗接種91 d后接種部位出現(xiàn)紅腫、滲出，范圍逐步擴(kuò)大，約30 mm×30 mm，接種9個半月后B超檢查顯示左側(cè)腋下、雙側(cè)頸部以及雙側(cè)腹股溝均有數(shù)個淋巴結(jié)腫大，其中左側(cè)腋下淋巴結(jié)最大，約為156 mm×63 mm，經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑治療19個月后痊愈。

3討論

我國于1978年將卡介苗納入兒童計劃免疫，對新生兒實行普遍接種，主要用來預(yù)防兒童結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等疾病。上海市接種率監(jiān)測結(jié)果顯示，近年來上海市卡介苗接種率均達(dá)到99%以上。但由于卡介苗本身的特性不同于其他疫苗，其導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于其他疫苗，特別是對于患有免疫缺陷性疾病的新生兒，接種卡介苗后可以導(dǎo)致非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡，因此，卡介苗接種安全性一直受到關(guān)注。

卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生時間短的為接種后1個月，長者可達(dá)1年甚至更長，平均為接種后5個月，發(fā)生淋巴結(jié)腫大者通常需數(shù)月甚至數(shù)年才可痊愈[18]。國外關(guān)于卡介苗不良反應(yīng)的監(jiān)測結(jié)果顯示，卡介苗淋巴結(jié)炎的報告發(fā)生率約為186/10萬，全身播散性卡介苗感染為025/10萬，不同菌株導(dǎo)致的卡介苗骨髓炎報告發(fā)生率為27/10萬～729/10萬[19]。國內(nèi)研究顯示，不同研究中卡介苗淋巴結(jié)炎發(fā)生率差異較大，范圍為014%～5%[1]。上海市2015—2017年卡介苗異常反應(yīng)被動監(jiān)測報告發(fā)生率為329/10萬劑（數(shù)據(jù)尚未發(fā)表）。本研究卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率調(diào)查采用主動監(jiān)測方式，對研究對象主動進(jìn)行隨訪觀察，從1月齡隨訪至18月齡，可以較好地避免被動監(jiān)測系統(tǒng)中的漏報現(xiàn)象，不良反應(yīng)發(fā)生率更接近真實水平。調(diào)查中共發(fā)現(xiàn)2例不良反應(yīng)病例，均為卡介苗淋巴結(jié)炎，不良反應(yīng)發(fā)生率為830/萬，高于國外報告的水平，也高于全國被動監(jiān)測報告的水平（388/10萬劑）[5]。2例不良反應(yīng)病例均發(fā)生多部位多個淺表淋巴結(jié)腫大，但癥狀較輕， 未出現(xiàn)化膿破潰現(xiàn)象，經(jīng)保守治療均能好轉(zhuǎn)，顯示上海市卡介苗接種安全性總體較好。本研究在上海市4個區(qū)（市區(qū)和郊區(qū)各2個）中開展，調(diào)查人數(shù)達(dá)到2411人，且隨訪時間較長，調(diào)查實施中質(zhì)量控制較為嚴(yán)格，因此調(diào)查結(jié)果較為可信。由于卡介苗不良反應(yīng)發(fā)生率低，本次調(diào)查只發(fā)現(xiàn)2例不良反應(yīng)病例。因樣本量偏小，對于卡介苗不良反應(yīng)報告發(fā)生率估計的準(zhǔn)確性可能較差。同樣，由于樣本量不足，無法對病例的分布特征進(jìn)行進(jìn)一步分析和比較，也未能發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)病例，如骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、瘢痕疙瘩、銀屑病等，但由于這些罕見不良反應(yīng)發(fā)生率極低，通過增加樣本量以獲得足夠病例幾乎不可行，調(diào)查質(zhì)量也不容易控制。因此，在卡介苗不良反應(yīng)研究中，可采用主動監(jiān)測和被動監(jiān)測兩種方法進(jìn)行，其中應(yīng)以被動監(jiān)測為主，以主動監(jiān)測結(jié)果為補充，但前提是被動監(jiān)測系統(tǒng)報告具有較高的敏感性，最大程度地減少病例的漏報，才能保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

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（收稿日期：20180205）