危文俊,李朋飛,林素蘭,王菊芳

(1.中國科學院近代物理研究所甘肅省空間輻射生物學重點實驗室,蘭州730000；2.中國科學院大學,北京100049)

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循環(huán)血microRNA對輻射和輻射防護藥物的敏感性研究

危文俊1, 2,李朋飛1, 2,林素蘭1, 2,王菊芳1

(1.中國科學院近代物理研究所甘肅省空間輻射生物學重點實驗室,蘭州730000；2.中國科學院大學,北京100049)

摘要：循環(huán)血microRNA（miRNA）具有很好的特異性和穩(wěn)定性，并且參與多種生物過程。通過表達譜篩選循環(huán)血中對輻射及輻射防護藥物敏感的miRNA，可以為循環(huán)血miRNA作為輻射標志物及輻射防護藥靶提供依據和參考。利用X射線和碳離子束對昆明小鼠進行全身照射，采用實時定量PCR的方法研究了循環(huán)血中miRNA對輻射的敏感性，發(fā)現循環(huán)血中多種miRNA對輻射有響應，并且這些miRNA大多與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)密切相關，其中的let-7a，miR-223和miR-574呈現出較強的輻射敏感性和較明顯的劑量效應關系，具有作為輻射生物標志物的潛能；并利用當歸多糖對小鼠進行灌胃，研究了其輻射防護特性，并且對給藥組和未給藥組小鼠在輻射處理后循環(huán)血中的miRNA表達水平進行了比較。結果表明，當歸多糖對輻射處理小鼠的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)具有顯著的保護作用，給藥組循環(huán)血中部分miRNA表達變化趨勢與未給藥組明顯不同，循環(huán)血中不同的miRNA對輻射防護藥物有不同的敏感性，或可作為輻射防護藥物藥靶使用。

關鍵詞：循環(huán)血microRNA；輻射；敏感性；藥靶

1 引言

隨著載人航天事業(yè)的發(fā)展,未來航天員在太空的駐留時間將越來越長?？臻g輻射環(huán)境復雜,主要由質子、電子及少量重離子組成,它們具有能量高、劑量率低、隨機性強并可能與其它環(huán)境因素相互作用的特點［1］。重離子(包括鐵離子、碳離子等)射線所占的比例雖然不多,但由于其相對生物學效應明顯,正越來越受到人們的重視。研究表明,空間輻射可造成人體器官和系統(tǒng)的損傷,導致各種疾病如眼底病變、再生障礙性貧血、各種腫瘤的產生,已成為影響航天員長期駐留太空的主要因素之一［2］。美國國家航空航天局的研究表明,近地軌道的國際空間站內受到的輻射劑量約為2 mSv/ day,而好奇號火星車搭載的RAD輻射系統(tǒng)監(jiān)測飛船在巡航途中受到的銀河系宇宙射線劑量約為1.8 mSv/ day［3］。國際放射防護委員會建議的職業(yè)照射限值是平均每年不超過20 mSv［3］,在未來的載人航天活動中,航天員接受到的輻射劑量將遠遠超過這個限值［4］,不僅可能增加潛在的致癌風險,而且可能導致輻射中毒癥狀的產生。

microRNA(miRNA)是一種長度約為18～24 nt的內源性非編碼RNA,它通過與特異的mRNA3＇非編碼區(qū)(UTR)互補配對來抑制mRNA的翻譯,是一種非常重要的轉錄后調控因子,參與生物體內大部分生物過程的調控［5］。由于miRNA長度較短,并且在循環(huán)血中常被囊泡包裹,所以miRNA可以穩(wěn)定存在于循環(huán)系統(tǒng)當中。近年來,已有大量研究嘗試將血液系統(tǒng)中的miRNA作為疾病標志物［6-8］。循環(huán)血中的miRNA是否可以作為輻射生物標志物來反映個體所受到的輻射損傷情況呢？Jacob等人的研究發(fā)現,在受到4 Gy的X射線輻照后,小鼠循環(huán)血中的miR-200b和miR-762顯示出較明顯的上升趨勢,而miR-150表達則隨輻照劑量的增加呈現降低趨勢［9］。但是,以上這些研究選取的輻照劑量較大(1～12 Gy),射線種類比較單一,很難真實反映空間輻射對循環(huán)血miRNA的影響。本研究選取X射線和碳離子束對小鼠進行全身照射,通過尋找小鼠循環(huán)血中輻射敏感的miRNA并進行驗證,以期得到可以用來評估空間輻射風險的理想的生物標志物。

除了物理屏蔽手段以外,采取高效、低毒的輻射防護藥物降低空間輻射可能造成的危害也是有效的措施之一。當歸多糖( Angelicasinensispolysaccharide,ASP)是一種從傳統(tǒng)中藥當歸中提取的多糖,其主要成分為一類二糖聚合物,能明顯促進動物的造血機能,有效對抗輻射引起的血細胞減少,激活免疫系統(tǒng)的淋巴細胞、巨噬細胞,并且具有抗自由基,抗癌等功效,是比較理想的天然防輻射藥物［10-11］。本文進一步研究了當歸多糖對輻射處理小鼠的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的保護作用,并且檢測了給藥組和未給藥組小鼠在照射前后循環(huán)血中miRNA的表達變化,探究miRNA作為輻射防護藥物藥靶的可能性,為尋找對抗空間輻射的新藥靶奠定基礎。

2 實驗材料及方法

2.1 實驗動物及照射方案

實驗動物選取6～7周的清潔級雄性昆明小鼠(蘭州大學醫(yī)學院提供),初始體重約為20±2 g,飼養(yǎng)一周后,挑選體重約為24±2 g的健康小鼠,利用Faxitron RX-650射線儀產生的X射線和近代物理研究所重離子加速器淺層治療終端提供的碳(12C6＋)離子束對小鼠進行全身照射。由于X射線的線性傳能密度(linear energy transfer,LET)和相對生物學效應(Relative biological effectiveness, RBE)低于重離子射線,所以選取的X射線的照射劑量要高于碳離子射線。X射線照射的小鼠分為4個組,照射劑量分別為0 Gy、0.5 Gy、2 Gy和4 Gy,劑量率為0.5 Gy/ min,碳離子束照射的小鼠分為3個組,照射劑量分別為0 Gy、0.25 Gy和0.5 Gy,劑量率為0.5 Gy/ min。每個處理組6只小鼠,并以未照射小鼠(0 Gy組)作為對照。

2.2 血清的提取和RNA的純化

照射結束24 h后,采用眼眶取血的方法,將全血采集到無RNA酶的EP管中,整個過程避免劇烈晃動EP管,并且不要讓鼠毛等雜質落入管中,防止溶血。將全血在室溫下放置2 h,3000 r/ min離心10 min,吸取上層澄清的血清,放入新的無RNA酶管中,10 000 r/ min離心10 min,即可分離得到實驗所需血清樣品。由于血清樣品中RNA的豐度較低,所以采用QIAGENE公司的miRNeasy Serum/ Plasma Kit提取總的RNA,提取之前,在血清樣品中加入外源的cel-miR-39作為內參用于歸一化。

2.3 miRNA PCR芯片的檢測及數據分析

得到的總RNA利用miScript II RT Kit(QIAGENE)進行反轉錄,使總RNA中的miRNA形成特異的cDNA聚合體。將cDNA聚合體和miS-cript SYBR Green PCR Kit(QIAGENE)充分混合,加入miScript miRNA PCR Arrays(QIAGENE)芯片的反應孔中。將加入反應體系的PCR芯片放入實時定量PCR儀CFX96TM Real-time System(Bio-RAD)中,進行PCR擴增及定量。miRNA芯片所得原始數據利用在線工具miScript miRNA PCR Array Date Analysis(http：/ / pcrdataanalysis.sabiosciences.com/ mirna/ arrayanalysis.php)進行分析。數據分析工具采用的是2-ΔΔCt法,利用每組中外源cel-miR-39的Ct值對本組其它miRNA的Ct值進行歸一化,然后進行變化倍數、P值(與對照組進行t檢驗)的分析。

2.4 差異表達miRNA的篩選

miRNA芯片檢測了86種miRNA的變化情況,通過以下兩個條件對芯片結果進行篩選：(1)為保證miRNA在循環(huán)血中的豐度較高,其平均Ct小于32；(2)至少在一個照射劑量下,miRNA的變化倍數大于等于2,并且其P值小于0.1。

2.5 miRNA芯片結果的PCR定量驗證

同2.2步驟,從經過照射的小鼠血清樣本中提取得到總RNA,利用All-in-one First-stand cDNA Sythesis Kit(Gene Copoeia)反轉錄試劑盒進行反轉錄,得到cDNA聚合物。將從PCR芯片中篩選得到的幾種miRNA的引物分別與cDNA混合,再與All-in-oneTM miRNA qRT-PCR Detection Kit (Gene Copoeia)反應體系混合,上機進行實時定量PCR反應。

2.6 PCR定量數據分析

PCR定量數據分析采用2-ΔΔCt法。相同處理組中,分別利用每種miRNA的Ct值減去外加內參cel-miR-39的Ct值,得到ΔCt,此步驟為歸一化。處理組與對照組中相同miRNA的ΔCt相減,得到ΔΔCt值。然后求2-ΔΔCt的值,即為此miRNA處理組與對照組的相對變化量。實驗組與對照組的差異性分析采用t檢驗,P＜0.05即為具有顯著性差異。

2.7 小鼠當歸多糖灌胃及給藥后照射

為驗證當歸多糖的輻射防護作用,選取清潔級雄性昆明小鼠于每天早上10：00進行當歸多糖溶液灌胃,持續(xù)7天。每次灌胃的當歸多糖溶液體積為200 uL,溶液濃度為1 mg/ mL,對照組灌胃等量的去離子水,給藥組和對照組各54只小鼠,灌胃2 h后小鼠正常進水進食。在第7次灌胃結束4 h 后,隨機將給藥組和對照組的小鼠各分成6個小組(X射線照射3個小組,碳離子束照射3個小組),每組9只。分別利用X射線和碳離子束對給藥組和對照組小鼠進行全身照射。X射線照射劑量為0 Gy、2 Gy和4 Gy,劑量率為0.5 Gy/ min。碳離子束照射劑量為0 Gy、0.1 Gy和0.5 Gy,劑量率為0.5 Gy / min。

2.8 免疫系統(tǒng)及造血系統(tǒng)的分析

照射結束后24 h,分別取小鼠的血液、脾臟、骨髓進行分析。免疫及造血系統(tǒng)的分析包括血象分析,脾臟指數分析,股骨有核細胞分析及T細胞CD4＋/ CD8＋分析。以上各個指標的組間差異性分析均由實驗組與對照組進行t檢驗分析,不同組間P＜0.05即為具有顯著性差異。

2.8.1 血象分析

由蘭州大學醫(yī)學院利用XFA6000Intelligent血常規(guī)分析儀分析完成。

2.8.2 脾臟指數

脾臟指數為每只小鼠脾臟質量和體重的比值。

2.8.3 股骨有核細胞計數

取小鼠左側后腿股骨,將上面附著的肌肉剔凈,剪掉股骨兩端,用1 mLPBS反復沖洗4次, 200 r/ min離心3 min,吸取上清,吹打混勻后,吸取200 uL細胞懸液,加入9.8 mL去離子水中,顛倒混勻,利用Z2雙門檻細胞計數儀(Beckman Coulter)進行骨髓有核細胞計數。

2.8.4 脾臟CD4＋/ CD8＋細胞比值

將脾臟反復剪碎,加入PBS搖勻,100目濾網過濾掉組織碎片,2000 r/ min離心,棄上清,加入2 mL紅細胞裂解液,低溫下裂解5 min,2000 r/ min離心5 min,棄掉上清。反復裂解2～3次,直至離心管內細胞沉淀無紅色。500 mL PBS重懸,調整細胞濃度至1～3×106個/ mL。加入CD3＋、CD4＋、CD8＋抗體,避光條件下孵育20 min。利用FlowSight流式細胞儀(amnis)進行檢測,實驗結果利用FlowJo軟件進行分析。

2.9給藥照射后循環(huán)血miRNA的分析

2.7步驟中給藥組和對照組小鼠在照射結束24 h后取血,同2.2步驟提取總RNA,并同2.5步驟進行RNA的反轉錄和qRT-PCR定量檢測,同樣利用2-ΔΔCt法分析目標miRNA的變化趨勢。

3 結果與分析

3.1 可作為輻射生物標志物的miRNA的確定

前期芯片結果表明表明,小鼠循環(huán)血中與輻射相關的miRNA有幾十種。本研究分別利用X射線和碳離子束對小鼠進行全身照射,于照射后24 h取血,提取血清后分離總RNA并進行反轉錄,用miRNA PCR array檢測了循環(huán)血中常見的86種miRNA表達水平,并通過Ct值、變化倍數及統(tǒng)計學條件(P＜0.1)分別在X射線組和碳離子射線組篩選得出了6個(表1)和10個(表2)符合條件的miRNA。

表1 小鼠循環(huán)血中對X射線敏感的miRNATable 1 miRNAs differentially expressed in mouse blood after exposure to X-ray

表2 小鼠循環(huán)血中對重離子射線敏感的miRNATable 2 miRNAs differentially expressed in mouse blood after exposure to carbon ion beam

通過文獻查閱,這些miRNA大多與免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)密切相關,如let-7a、miR-223和miR-574與骨髓細胞分化有關,miR-146a、miR-181a、miR-155、miR-125b、miR-150、miR-320和miR-21a與淋巴細胞有關［12-15］。對這兩組miRNA集合求交集(圖1),可以得出let-7a、miR-223和miR-574三種miRNA在X射線及碳離子射線照射下都有顯著變化,具有作為輻射生物標志物的潛能。

圖1 同時對X射線和碳離子射線敏感的3種miRNAFig.1 Three kinds of miRNAs are sensitive to both X-ray and carbon ion beam

3.2 輻射敏感miRNA表達水平的驗證

為了驗證芯片結果的準確性,分別利用X射線和碳離子束對小鼠進行照射,24 h后取血并分離血清,然后利用實時定量PCR技術對從芯片結果中篩選出來的對兩種輻射都敏感的let-7a、miR-223、miR-574進行驗證。從X射線(圖2)和碳離子(圖3)的驗證結果可以看出,qRT-PCR結果與芯片結果一致。小鼠循環(huán)血中l(wèi)et-7a和miR-223在受到照射后表達水平隨劑量增加逐漸升高,而miR-574則呈下降趨勢,并且對X射線和重離子的響應具有一致性,具有作為輻射生物標志物的潛能。

圖2 qRT-PCR技術驗證X-ray照射后3種候選miRNA的變化趨勢Fig.2 Validation of 3 deregulated miRNAs after exposure to X-ray by qRT-PCR

圖3 qRT-PCR技術驗證碳離子照射后3種候選miRNA的變化趨勢Fig.3 Validation of 3 deregulated miRNAs after exposure to carbon ions by qRT-PCR

3.3 當歸多糖的輻射防護作用

選取6～7周的小鼠,利用當歸多糖給小鼠(n＝9)連續(xù)灌胃7天,每次灌胃的給藥量為0.2 mg,對照組灌胃等體積的水。灌胃結束后,挑選體重及狀態(tài)相近的小鼠,分別利用X射線及碳離子束進行全身照射。照射24 h后,檢測循環(huán)血白細胞數、脾臟指數、股骨骨髓有核細胞數和脾臟T細胞CD4＋/ CD8＋細胞比值,結果如圖4及圖5所示?？梢钥闯?在未給藥組,X射線和重離子射線都會使小鼠的骨髓造血細胞、循環(huán)血白細胞以及免疫器官淋巴細胞數量顯著下降,免疫器官脾臟也出現萎縮,說明輻射確實會對小鼠的免疫及造血系統(tǒng)產生顯著影響。而用當歸多糖灌胃之后,小鼠的免疫及造血細胞數量有所上升,表明當歸多糖促進了小鼠免疫及造血細胞的生成。在受到照射后,給藥組的各項指標都顯著高于未給藥組,證實當歸多糖具有明顯的輻射防護作用。

圖4 當歸多糖對X射線照射后的小鼠免疫及造血系統(tǒng)的保護作用Fig.4 Protection of ASP on the immune and hematopoietic system of mice after X-ray irradiation

3.4 當歸多糖給藥條件下循環(huán)血中輻射敏感miRNA的變化

利用X射線對當歸多糖給藥組和未給藥組的小鼠進行全身照射。照射結束24 h后取血,利用qRT-PCR技術檢測小鼠循環(huán)血中輻射敏感的let-7a、miR-223和miR-574的表達水平(圖6)。可以看出,原來在輻射處理后表達上升的let-7a 及miR-223在給藥組中沒有明顯的變化,而輻射處理后表達下降的miR-574在給藥組中的表達水平則隨照射劑量上升呈現上升趨勢。這些變化說明,循環(huán)血中不同的miRNA對輻射防護藥物具有不同的響應。

4 結論

miRNA作為一種重要的轉錄后調控因子,積極響應各種外界脅迫條件。在生物體受到輻射損傷時,身體各個器官的miRNA分子會進入循環(huán)血,所以循環(huán)血miRNA水平能反映機體受到的輻射損傷程度［6］。研究結果表明,小鼠循環(huán)血中多種miRNA在受到包括X射線和碳離子射線的照射后,其表達水平在照射后24 h都會出現顯著變化,甚至在較低劑量如0.5 Gy X射線和0.25 Gy碳離子的照射條件下,部分miRNA的表達水平都會出現顯著變化(表1、表2),表明循環(huán)血miRNA分子對各種劑量和類型的射線都具有較高的敏感性。由于miRNA是一類短鏈的小RNA分子,在不同物種間具有較好的保守性［16］,并且不容易被酶類分解,在提取和儲存的過程中具有較好的穩(wěn)定性［17］。miRNA具有靈敏度高,反應時間短,穩(wěn)定性好等特點,可以作為理想的輻射生物標志物。通過對小鼠進行全身照射處理,發(fā)現多種循環(huán)血miRNA對輻射有響應,其中l(wèi)et-7a,miR-223和miR-574呈現出較強的輻射敏感性和較明顯的劑量效應關系。如果將輻射敏感的miRNA制成生物芯片,將會成為一種簡便有效的輻射檢測方法,有望在未來的輻射損傷評估中發(fā)揮巨大的作用。

圖5 當歸多糖對碳離子照射后的小鼠免疫及造血系統(tǒng)的保護作用Fig.5 Protection of ASP on the immune and hematopoietic system of mice after carbon ions irradiation

通過當歸多糖對小鼠輻射防護效果的評估,可以看出當歸多糖對輻射處理小鼠的免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)具有顯著的保護作用(圖4、圖5),是一種有效的天然抗輻射藥物。通過檢測給藥組和未給藥組小鼠輻射后循環(huán)血中的miRNA表達水平,發(fā)現給藥組部分miRNA表達變化趨勢與未給藥組顯著不同(圖6),表明循環(huán)血miRNA對輻射防護藥物具有敏感性,并可能是作為藥物靶基因的次級產物而出現表達水平的差異。而miRNA作為一種轉錄后調控因子,有可能通過循環(huán)系統(tǒng)的轉移和細胞間的旁效應對其它細胞甚至是器官產生作用,具有成為防輻射藥物藥靶的可能。通過進一步探索這些miRNA分子的功能以及它們對免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的影響,將有助于新輻射生物標志物和新藥靶的研發(fā),對我國載人航天的發(fā)展具有重要的實際意義和廣闊的應用前景。

圖6 當歸多糖給藥和未給藥條件下X射線輻照后循環(huán)血miRNA的不同表達情況Fig.6 The different expression of circulating miRNAs after exposure to X-ray in ASP treated and non-treated groups

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Study on Sensitivity of Circulating microRNA to Radiation and Radioprotective Drug

WEI Wenjun1,2, LI Pengfei1,2, LIN Sulan1,2, WANG Jufang1
(1.Gansu Key Laboratory of Space Radiobiology, Institute of Modern Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, China；2.University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

Abstract：Circulating microRNA (miRNA) in blood has good specificity and stability, which involved in many biological processes.Screening miRNAs in blood responded to radiation and radioprotector by global expression profile could provide reference to utilize circulating miRNA as biomarkers of radiation and targets of radioprotector.Kunming mice were whole-body exposed to X rays and carbon ions, then, radiosensitivity of circulating miRNA were detected by qRT-PCR analysis.It was found that many kinds of circulating miRNAs responded to radiation, and most of them were closely associated with immune system and hematopoietic system.Among these radiation related miRNAs, let-7a, miR-223 and miR-574 showed obvious radiosensitivity and dose-effect, which demonstrated that they were potential biomarkers of radiation.Then, mice were treated with Angelica sinensis polysaccharide (ASP) by gavage.The authors studied the radiation protection features of ASP and compared the expression levels of circulating miRNAs between ASP treatedgroup and control group after irradiation.The results showed that ASP significantly protected the immune system and hemato-book=247,ebook=109poietic system of irradiated mice, meanwhile, the expression pattern of some miRNAs was distinctively different between the ASP treated group and the control group.Those findings indicate that different circulating miRNA has different sensitivity to radioprotector, and they could be possible targets of radioprotector against radiation damage.

Key words：circulating microRNA；radiation；sensitivity；drug target

作者簡介：危文俊(1990-),男,博士研究生,研究方向為空間輻射防護及生物學效應。E-mial：wwwweiwenjun＠163.com

基金項目：載人航天預先研究項目(040101)

收稿日期：2015-06-30；修回日期：2016-02-14

中圖分類號：R852.7；Q691.7

文獻標識碼：A

文章編號：1674-5825（2016）02-0246-08