孫國(guó)兵　曾錚　余丹芳　張帆

430015湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(孫國(guó)兵　曾錚　余丹芳　張帆)

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高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病療效分析

孫國(guó)兵曾錚余丹芳張帆

430015湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(孫國(guó)兵曾錚余丹芳張帆)

【摘要】目的觀察高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療一氧化碳(CO)中毒致遲發(fā)性腦病(DEACMP)的臨床療效及不良反應(yīng)。方法選擇DEACMP患者40例，并隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組(各20例)，對(duì)照組給予高壓氧及激素等常規(guī)治療，觀察窗組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊，治療前及治療后14、28、60 d分別采用Barthel指數(shù)(BI)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)定患者神經(jīng)功能，同時(shí)神經(jīng)電生理檢測(cè)P300波幅和潛伏期，并觀察治療過程中的不良反應(yīng)。結(jié)果(1)與治療前比較，觀察組治療后14 d MoCA評(píng)分有顯著變化(P<0.05)，對(duì)照組及觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評(píng)分均有顯著變化(P<0.05)；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評(píng)分均較高(P<0.05)；(2)與治療前相比較，2組患者治療后60 d P300潛伏期及波幅均有顯著變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療后60 d P300潛伏期及波幅有顯著差異(P<0.05)；(3)兩組患者治療過程中無特殊不良反應(yīng)。結(jié)論高壓氧聯(lián)合丁苯酞治療能促進(jìn)DEACMP患者患者神經(jīng)功能恢復(fù)，是一種安全有效的治療方法。

【關(guān)鍵詞】一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病高壓氧丁苯酞

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.02.013

一氧化碳(CO)中毒致遲發(fā)性腦病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)是指急性CO中毒患者經(jīng)過積極搶救意識(shí)恢復(fù)后經(jīng)過3～60 d的“假愈期”突發(fā)以意識(shí)障礙、錐體外系癥狀及癡呆為主的精神、神經(jīng)異常癥狀[1-2]。它是急性CO中毒后發(fā)生的最常見且嚴(yán)重的神經(jīng)精神并發(fā)癥，目前尚無經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有確切療效的治療方法問世。高壓氧作為一種無創(chuàng)傷性的臨床治療手段，具有增強(qiáng)腦組織氧供、改善腦細(xì)胞代謝、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓、減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生與重塑的作用[3-5]。恩必普軟膠囊(化學(xué)名丁苯酞)是國(guó)家Ⅰ類新藥，《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》推薦其在腦梗死急性期應(yīng)用[6]。本科自2010年10月～2015年4月聯(lián)合高壓氧及恩必普治療DEACMP患者，并取得明顯療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

連續(xù)收集2011年4月～2015年4月在本科住院治療的DEACMP患者44例，其中2例病程中并發(fā)高熱嚴(yán)重肺部感染剔除研究，1例病程中并發(fā)急性腦梗死剔除研究，1例治療過程中家人要求轉(zhuǎn)外院治療病例脫落；最終入選研究對(duì)象為40例，男23例，女17例；年齡28～62歲，平均年齡(51.5±6.2)歲。均符合第6版《內(nèi)科學(xué)》中對(duì)于DEACMP的診斷標(biāo)準(zhǔn) ：(1)有明確CO中毒史；(2)有典型“假愈期”，急性CO中毒意識(shí)障礙恢復(fù)后，經(jīng)2～60天發(fā)?。?3)臨床表現(xiàn)為急性神經(jīng)精神癥狀，包括高級(jí)神經(jīng)功能障礙如癡呆、木僵狀態(tài)、譫妄、定向力障礙、人格異常等；錐體外系癥狀如肌強(qiáng)直、震顫、不自主運(yùn)動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作；錐體系癥狀如偏癱、偏麻、失語、單癱及皮質(zhì)盲等；(4)中毒前無運(yùn)動(dòng)障礙以及腦血管疾病；(5)頭顱核磁共振檢查顯示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)對(duì)稱性的廣泛性脫髓鞘改變。排除急性腦血管病、急性安眠藥中毒、腦炎及其他中毒及內(nèi)分泌代謝疾病。40例DEACMP患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組：(1)對(duì)照組20例，其中男11例，女9例；年齡28～58歲，平均年齡(46.1±8.9)歲；CO接觸時(shí)間3～24 h，平均CO接觸時(shí)間(5.4±2.8)h；假愈期3～36d，平均假愈期12.5±2.8 d；②觀察組20例，其中男12例，女8例；年齡34～62歲，平均年齡(59.1±7.8)歲；CO接觸時(shí)間3～22 h，平均CO接觸時(shí)間(4.8±2.6)h；假愈期4～41d，平均假愈期(12.1±3.7)天。2組在性別、年齡、CO接觸時(shí)間、假愈期等方面比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

對(duì)照組常規(guī)治療，包括 (1)高壓氧治療，高壓氧艙壓力0.2 MPa(2個(gè)絕對(duì)大氣壓，2.0ATA)，加壓20min，戴面罩吸純氧1h，中間休息10 min，減壓30 min，共2 h，1次/d，每次2 h，10 d為1療程，依據(jù)病情一般給予4～5個(gè)療程；(2)激素治療，給予地塞米松針劑10～20 mg 靜滴，1次/d，5 d后依據(jù)病情漸減量；(3)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，包括胞磷膽堿0.5靜滴，1次/d；(4)改善微循環(huán)，降低血粘度藥物，低分子右旋糖酐500 mL 靜滴，1次/d。觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服丁苯酞軟膠囊(恩必普)，每次口服200 mg，3次/d，連用28 d。

1.3觀察指標(biāo)及不良反應(yīng)用藥期間詳細(xì)記錄臨床表現(xiàn)的改變；治療前后檢測(cè)血常規(guī)、血脂、血糖、電解質(zhì)及肝、腎功能，了解藥物對(duì)臟器的影響；治療前后各做1次頭顱CT或MRI、腦電圖檢查。

1.4療效評(píng)定

1.4.1神經(jīng)功能評(píng)定于治療前及治療后14、28、60 d各隨訪1次，觀察其智能狀況及日常生活能力(activities of daily living,ADL)，分別采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及Barthel指數(shù)(Barthel Index，BI)作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。MoCA是Nasreddine等編制的專用認(rèn)知功能篩查工具，包括視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意、語言流暢、抽象概況、延遲記憶、定向力等8個(gè)方面的認(rèn)知評(píng)估，滿分為30分，MoCA≤26分者有認(rèn)知功能障礙。BI評(píng)判內(nèi)容包括上下樓梯、行走、用廁以及大小便控制、穿衣、洗澡、吃飯以及梳頭等，共計(jì)10個(gè)項(xiàng)目，滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高說明ADL越好。神經(jīng)功能評(píng)定均由同一醫(yī)師完成。

1.4.2事件相關(guān)電位(event-related potential,ERP)反映認(rèn)知過程中大腦的電生理變化，主要記錄P300潛伏期和波幅的變化。采用丹迪公司生產(chǎn)的多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)功能電生理專業(yè)人員完成。

2結(jié)果

2.1療效治療前，2組患者M(jìn)oCA、BI評(píng)分、P300潛伏期及波幅比較，無明顯差異(P>0.05)。與治療前比較，研究觀察組治療后14 d MoCA評(píng)分有顯著變化(P<0.05)；對(duì)照組及治療組治療后28及60 d MoCA、BI評(píng)分均有顯著變化(P<0.05)。與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，觀察組治療后28及60 d MoCA、BI評(píng)分均較高(P<0.05)。與治療前比較，2組患者治療后P300潛伏期及波幅均有顯著變化(P<0.05)。與2組同時(shí)間點(diǎn)比較，治療后60 d P300潛伏期及波幅有顯著差異(P<0.05)(表1)。

2.2不良反應(yīng)高壓氧治療過程中極少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、頭昏、耳內(nèi)脹痛，治療結(jié)束后癥狀消失，無需特殊處理。高壓氧聯(lián)合恩必普治療前后血尿常規(guī)、凝血功能及肝腎功能無明顯變化。

3討論

急性CO中毒意識(shí)恢復(fù)后經(jīng)過“假愈期”再次出現(xiàn)DEACMP，其發(fā)病率報(bào)道不一，國(guó)外報(bào)道本病近10年發(fā)病率20%～60%；國(guó)內(nèi)報(bào)道本病發(fā)病率為0.2%～47.3%，重度CO中毒患者可達(dá)10%～40%[7]。DEACMP發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前形成的假說有缺血缺氧機(jī)制、血管因素、再灌注損傷和氧自由基學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、免疫損傷機(jī)制、細(xì)胞凋亡機(jī)制等。缺血缺氧損傷繼發(fā)免疫功能紊亂導(dǎo)致大腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘這一發(fā)病機(jī)制更為廣大學(xué)者所接受。一氧化碳中毒導(dǎo)致大腦半球彌漫性缺血缺氧,大腦白質(zhì)區(qū)域血管分布相對(duì)較少,受損更為嚴(yán)重,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,繼而引起血小板聚集,形成微血栓導(dǎo)致腦內(nèi)微循環(huán)障礙；同時(shí)由于缺血缺氧造成細(xì)胞內(nèi)線粒體的呼吸能力抑制，發(fā)生細(xì)胞水腫壞死，最終腦白質(zhì)彌漫性缺血、缺氧而繼發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，這個(gè)過程的形成需要2～4周，這可解釋DEACMP的“假愈期”。

表1　2組患者治療前、治療后14 d、28 d及60 d MoCA、BI、P300比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05，△P<0.01；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，▲P<0.05。

高壓氧治療提高血液中氧分壓，增加氧的物理溶解度，擴(kuò)大氧在腦組織中的彌散半徑，提高氧的彌散能力，從根本上改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)，從而保護(hù)腦細(xì)胞。恩必普活性成分為dI-3-正丁基苯酞，是人工合成的消旋體，其左旋體存在于芹菜籽中。多年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，dI-3-正丁基苯酞可增加缺血區(qū)腦血流量和改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，縮小局灶性腦缺血后的梗死灶，保護(hù)線粒體功能，促進(jìn)新生突觸的形成和受損神經(jīng)的修復(fù)，輕神經(jīng)功能損傷的程度。恩必普I、II、III期臨床研究結(jié)果表明該藥對(duì)急缺血性腦卒中療效顯著，具有良好的安全性[8、9]。

DEACMP患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙及日常生活能力的降低，因此本研究選取MoCA及BI來作為評(píng)估臨床治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組治療28 d后MoCA及BI較治療前均有所提高，治療2月后提高明顯；觀察組治療14 d后MoCA較治療前已開始有所提高，治療28 d及2月后MoCA及BI較治療前明顯提高，且兩者均顯著高于對(duì)照組。這提示提示高壓氧聯(lián)合恩必普治療比單用高壓氧治療效果好，可以顯著提高DEACMP的臨床治療效果，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有“雞尾酒”療法的協(xié)同作用。高壓氧聯(lián)合恩必普治療無特殊不良反應(yīng)，較安全。

同時(shí)，本研究選取ERP P300作為臨床治療效果評(píng)價(jià)的較為客觀的一項(xiàng)指標(biāo)來比較患者認(rèn)知功能改善程度。本研究患者表現(xiàn)為一系列以認(rèn)知功能障礙為主的神經(jīng)精神癥狀，適合P300測(cè)定。CO中毒引起的缺氧性腦病常影響海馬、海馬回和杏仁核，這些都是P300的重要發(fā)生源。本研究發(fā)現(xiàn)與治療前相比，對(duì)照組及觀察組治療后2月P300潛伏期及波幅均有所改善，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組。這提示DEACMP患者神經(jīng)電生理改善明顯延遲于神經(jīng)功能缺損癥狀的改善，高壓氧聯(lián)合恩必普治療在改善大腦認(rèn)知電生理通路方面優(yōu)于單一高壓氧療。

綜上所述，高壓氧聯(lián)合丁苯酞在改善DEACMP患者認(rèn)知功能及日常生活能力方面優(yōu)于單一高壓氧治療，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究亦存在一定局限性，包括(1)入住本院的DEACMP患者大多數(shù)病情較重，認(rèn)知功能及錐體外系癥狀較重，這會(huì)導(dǎo)致入選患者M(jìn)oCA及BI評(píng)分相對(duì)較低，可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一定影響；(2)研究樣本量較小，沒有采取嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，研究結(jié)果可能存在一定偏倚，需要在今后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)。

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(2015-10-30收稿)

【中圖分類號(hào)】R742

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1007-0478(2016)02-0119-03