李曉虹　蔡焯基　劉　敏　王　剛,4*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院4區(qū)， 北京 100088； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，北京 100088；3.首都醫(yī)科大學(xué)北京安定醫(yī)院疾病資源庫，北京 100088；4.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京腦重大疾病研究院抑郁癥研究所，北京100088)

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心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療對雙相躁狂患者外周血單核細(xì)胞糖原合成酶激酶3活性的影響

李曉虹1*蔡焯基2劉敏3王剛2,4*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院4區(qū)， 北京 100088； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，北京 100088；3.首都醫(yī)科大學(xué)北京安定醫(yī)院疾病資源庫，北京 100088；4.國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 北京腦重大疾病研究院抑郁癥研究所，北京100088)

【摘要】目的 探討不同心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合非典型抗精神病藥物治療對雙相躁狂患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3， GSK3)活性的影響。方法納入雙相I型躁狂發(fā)作患者36例，給予碳酸鋰或丙戊酸鈉聯(lián)合非典型抗精神病藥物8周。分別于基線、4周和8周末采集患者外周靜脈血20 mL，應(yīng)用免疫印跡法檢測患者PBMCs的GSK3α和GSK3β絲氨酸磷酸化水平(pSer-GSK3α，pSer-GSK3β)以及總GSK3水平(total-GSK3α和total-GSK3β)。采用楊氏躁狂量表(Young Mania Ratings Scale，YMRS)和臨床癥狀嚴(yán)重度量表(Clinical Global Impression-Scale,CGI-S)等評估癥狀變化。結(jié)果治療8周，各組患者的YMRS、CGI-S等評分均明顯降低(P<0.001)，與此同時，治療后PBMCs的pSer-GSK3α、pSer-GSK3β較治療前明顯升高；不同心境穩(wěn)定劑組間比較，pSer-GSK3β/total-GSK3β相對比值差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.020)，鋰鹽組變化明顯(P=0.024)；相關(guān)分析顯示，pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值與4周末YMRS減分絕對值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.413，P=0.043)。剔除反復(fù)躁狂發(fā)作(≥3次)患者，這一趨勢更加顯著(r=-0.543，P=0.020)。其中鋰鹽組呈現(xiàn)了相似的變化(r=-0.432，P=0.083)，而丙戊酸鈉組無。結(jié)論心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合非典型抗精神病藥物治療可降低雙相躁狂患者PBMCs的GSK3活性，碳酸鋰單藥或聯(lián)合治療相比丙戊酸鈉，可以更顯著降低雙相躁狂患者的GSK3活性。

【關(guān)鍵詞】雙相障礙；躁狂發(fā)作；心境穩(wěn)定劑；鋰鹽；丙戊酸鹽；非典型抗精神病藥；糖原合成酶激酶3

雙相情感障礙是以躁狂(或輕躁狂)和抑郁的反復(fù)、交替發(fā)作為典型表現(xiàn)的一種重性精神疾病，人群終生患病率約為5.5%～7.8%。作為嚴(yán)重的精神衛(wèi)生問題，雙相情感障礙研究受到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注?；A(chǔ)研究和前臨床研究[1-3]發(fā)現(xiàn)糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)，一種多功能的絲/蘇氨酸蛋白激酶可能參與了雙相情感障礙的發(fā)生發(fā)展過程。已有研究[4]顯示，雙相躁狂患者體內(nèi)GSK3活性異常，鋰鹽合并奧氮平治療可升高抑制性GSK3的絲氨酸磷酸化水平。除碳酸鋰外，丙戊酸鈉作為心境穩(wěn)定劑，在臨床上也廣泛使用，此外，新型非典型抗精神病藥物，除奧氮平外，如利培酮、喹硫平等也可用于急性躁狂發(fā)作的控制，上述藥物的單藥或聯(lián)合治療是否抑制雙相躁狂發(fā)作患者體內(nèi)GSK3絲氨酸磷酸化水平，目前尚未見臨床研究報道。本研究采用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方法，通過檢測心境穩(wěn)定劑治療前后雙相躁狂發(fā)作患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的GSK3變化，探討臨床治療中不同心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療對患者GSK3活性的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

納入2007年12月至2010年5月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院住院，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的雙相I型躁狂發(fā)作患者，共36例?；颊呷虢M征得患者及監(jiān)護人同意，并簽署知情同意書，研究方案得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；符合美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-Ⅳ, DSM-Ⅳ)[5]雙相I型躁狂發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；楊氏躁狂量表(Young Mania Ratings Scale，YMRS)分≥20分；蒙哥馬利抑郁量表評分(Montgomery and Asberg Depression Rating Scale, MADRS)≤10分；患者/監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前4周內(nèi)未系統(tǒng)使用心境穩(wěn)定劑、抗精神病藥物或抗抑郁藥物等藥物治療；入組前3個月內(nèi)沒有不穩(wěn)定的軀體疾病。排除精神分裂癥、抑郁癥、焦慮障礙、嚴(yán)重的人格障礙，乙醇或其他物質(zhì)濫用以及會影響到評估安全性或研究依從性的其他精神障礙。

1.2方法

1.2.1藥物治療

入組患者在研究8周內(nèi)按照臨床治療需要接受一種心境穩(wěn)定劑鋰鹽或丙戊酸鹽單藥或聯(lián)合一種非典型抗精神病藥物(利培酮、奧氮平或喹硫平)治療。藥物劑量范圍：碳酸鋰600～2 000 mg/d(0.4～1.2 mmol/L)，丙戊酸鹽500～3 000 mg/d(50～125 μg/mL)，利培酮2～6 mg/d，奧氮平5～30 mg/d，喹硫平150～750 mg/d。

1.2.2臨床量表評定

使用楊氏躁狂量表(YMRS)、蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD17)，臨床癥狀嚴(yán)重度量表(Clinical Global Impression-Scale, CGI-S)評定癥狀變化。評估時間點為基線、治療4周末、治療8周末。YMRS減分率≥50%界定為有效。

1.2.3實驗室檢測

分別在入組基線、治療4周末和8周末采集患者的外周靜脈血(EDTA抗凝)約20 mL，用等量磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline, PBS)稀釋后，緩慢加入Ficoll液(Ficoll-Paque premium，GE Healthcare公司，美國)(室溫，2 000 r/min，20 min)分離白細(xì)胞層。PBS稀釋，繼續(xù)2次離心清洗細(xì)胞，得到細(xì)胞層后再予PBS稀釋，高倍顯微鏡下細(xì)胞計數(shù)，計算PBMCs細(xì)胞總數(shù)。細(xì)胞裂解，按照每3×106個PBMCs加入100 μL細(xì)胞裂解液(10 mmol/L Tris-HCl, pH 7.4, 150 mmol/L NaCl, 1 mmol/L EDTA, 1 mmol/L EGTA, 0.5% (體積分?jǐn)?shù))NP-40, 10 μg/mL Leupeptin, 10μg/mL Aprotinin, 5μg/mL Pepstatin, 0.1 mmol/L β-glycerophosphate, 1 mmol/L phenylmethanesulfonyl fluoride, 1 mmol/L sodium vanadate,100nmol/L Okadaic Acid)[6]，搖床冰浴10 min后使用低溫冰凍離心機(型號Biofuge Primo R， Heraeus公司，德國)離心(4℃，14 000 r/min，10 min)提取總蛋白[7]。采用Bradford法測定總蛋白濃度[6]，采用蛋白免疫印跡法[7]檢測GSK3相關(guān)蛋白水平，包括pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α、total-GSK3β，內(nèi)參為細(xì)胞骨架蛋白(β-tubulin)。按總蛋白濃度配制電泳上樣，樣品沸水中變性5 min，冷卻備用。用10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))聚丙烯酰胺分離膠，微量加樣器取樣品(pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α/total-GSK3β、β-tubulin分別為30、15、 15、10μg)加入SDS-PAGE泳道進行電泳，進行蛋白免疫印跡測定。ECL(型號PRN2106，GE Healthcare Amersham公司，美國)顯色1 min，利用熒光自顯影法，暗室曝光于膠片上[7]。使用UN-SCAN-IT gel 6.1軟件分析蛋白灰度，選擇β-tubulin作為內(nèi)參蛋白，進行定量分析，采用比值(目的蛋白灰度值/β-tubulin灰度值×100%)，計算pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β、total-GSK3α和total-GSK3β的量。免疫印跡中使用的特異性抗體分別來自pSer21-GSK3α, pSer9-GSKβ (Cell Signaling Technology, Danvers, MA, 美國), total-GSK3α, total-GSK3β(Millipore, Billerica, MA, 美國)和β-tubulin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, 美國)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

本研究共納入雙相躁狂發(fā)作患者36例，其中碳酸鋰單藥或合并非典型抗精神病藥物(Li組)27例，丙戊酸鈉單藥或合并非典型抗精神病藥物(Val組)9例。平均治療劑量和藥物濃度： 碳酸鋰(991±207)mg/d，血鋰濃度(0.65±0.10)mmol/L；丙戊酸鈉(981±190)mg/d，丙戊酸濃度(89.59±25.60)mmol/L。非典型抗精神病藥物平均劑量：奧氮平(10.73±4.12)mg/d，喹硫平(212.50±72.17)mg/d；利培酮 (2.17±0.23)mg/d。36例患者均完成了為期4周的藥物治療，至治療8周末，20例患者完成了為期8周的藥物治療。脫落16例，脫落原因：①失訪14例；②超期訪視1例；③后期更改治療方案1例。入組患者一般人口學(xué)資料，詳見表1。

2.2心境穩(wěn)定劑單藥或合并治療后雙相躁狂患者臨床量表評分變化

經(jīng)過8周治療，心境穩(wěn)定劑單藥或合并治療的患者臨床量表評分較治療前明顯降低， 36例患者中33例治療有效(YMRS減分率≥50%)，有效率達91.7%；治療8周末，剩余患者中，95.5%治療有效。組內(nèi)比較，各組患者的YMRS、MADRS以及CGI-S評分較治療前均明顯降低(P<0.001)。Li組和Val組各時間點之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3心境穩(wěn)定劑治療前后PBMCs的GSK3相關(guān)蛋白水平比較

心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療4～8周，患者體內(nèi)pSer-GSK3α、pSer-GSK3β、total-GSK3α和pSer-GSK3β/total-GSK3β比值較治療前明顯升高，其中，pSer-GSK3β升高最為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010)。pSer-GSK3α/total-GSK3β、total-GSK3α略有變化，total-GSK3β略有降低。詳見表3。

表1　入組患者一般資料

a:One-way ANOVA; b:χ2test, c: rank sum analysis; d: median.

表2　心境穩(wěn)定劑治療前后患者臨床量表評分變化

表3　躁狂患者治療前后PBMCs的GSK3相關(guān)蛋白比較

a：Kruskal-Wallis test； PBMCs：peripheral blood mononuclear cells；GSK3：glycogen synthase kinase3.

Li組與Val組比較，采用治療4周末(8周末)/基線值×100%的相對值，結(jié)果治療4周末，兩組間pSer-GSK3β/total-GSK3β相對比值差異存在統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.020),詳見表4。其中，鋰鹽+奧氮平與丙戊酸鈉+奧氮平亞組進行比較，兩組間pSer-GSK3β/total-GSK3β相對比值(P=0.024)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4GSK3各相關(guān)蛋白與藥物治療后臨床癥狀改善的相關(guān)分析

對基線躁狂患者外周血單核細(xì)胞GSK3各相關(guān)蛋白均值與心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療后臨床癥狀改善(YMRS量表減分變化)的相關(guān)分析結(jié)果顯示，基線pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值與4周末YMRS減分絕對值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.413，P=0.043)。剔除反復(fù)躁狂發(fā)作(≥3次)患者，這一趨勢更加顯著(r=-0.543，P=0.020)。進行亞組分析，Li組基線pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值與4周末YMRS減分絕對值(r=-0.432，P=0.083)，結(jié)果呈負(fù)相關(guān)趨勢，而Val組(r=-0.538，P=0.213)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

雙相情感障礙是一種嚴(yán)重威脅人類身心健康的重性精神疾病，近年來，有關(guān)雙相情感障礙的病因?qū)W研究不斷進展，GSK3作為一種多功能的絲/蘇氨酸蛋白激酶，負(fù)責(zé)多條通路的信號傳導(dǎo)和蛋白磷酸化。

表4　Li組與Val組治療后PBMCs的GSK3相關(guān)蛋白比較

a: The number of cases before and after slash(/) represent sample number of cases at the end of 4 weeks and 8 weeks of treatment. PBMCs：peripheral blood mononuclear cells；GSK3：glycogen synthase kinase3.

GSK3在體內(nèi)以活性狀態(tài)存在，有兩個亞型，GSK3α和GSK3β。當(dāng)GSK-3 N-末端的絲氨酸(GSK3α的Ser21和GSK3β的Ser9)被磷酸化后，其活性受到抑制。大量的基礎(chǔ)研究[8-9]證實，GSK3活性改變可干擾腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的正常功能，而后者在神經(jīng)可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)生長等過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，而經(jīng)典的心境穩(wěn)定劑鋰鹽直接作用于GSK3，因此，有理由推測GSK3可能參與了雙相情感障礙的發(fā)展過程[4,10-11]。

基礎(chǔ)研究[6，12-13]顯示，臨床治療雙相情感障礙的藥物，如鋰鹽、丙戊酸鈉等均可改變GSK3β磷酸化水平，抑制GSK3β活性。鋰鹽通過直接和間接作用抑制異常升高的GSK3活性[6，14-15]。Chen等[16]的研究提示丙戊酸鈉通過多種機制抑制GSK3，包括激活Wnt通路，升高GSK3磷酸化水平等。Grimes等[17]用GSK3β表達增多的SH-SY5Y細(xì)胞，給予丙戊酸鈉處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉抑制了GSK3β活性。此外，Li等[18]使用非典型抗精神病藥物奧氮平、利培酮、氯氮平、喹硫平和齊拉西酮，觀察老鼠大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體和小腦中的GSK3β變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSK3β的Ser9磷酸化水平顯著升高。

筆者此前的研究[4]報道了未經(jīng)治療的雙相躁狂患者PBMCs的pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值低于健康人，total-GSK3α、total-GSK3β相對較高，提示雙相情感障礙患者體內(nèi)存在GSK3活性異常，碳酸鋰合并奧氮平治療可以升高GSK3β，降低GSK3活性。而不同心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療對雙相躁狂患者體內(nèi)GSK3活性的影響尚未見報道，為此，本研究檢測了藥物治療前后雙相躁狂患者體內(nèi)的GSK3，比較了不同心境穩(wěn)定劑單藥或聯(lián)合治療對雙相躁狂患者GSK3活性的影響。由于本研究納入未經(jīng)治療的雙相I型躁狂發(fā)作患者，急性期患者的躁狂癥狀較重，心境穩(wěn)定劑單藥治療難以快速控制癥狀，患者采用了心境穩(wěn)定劑聯(lián)合一種非典型抗精神病藥物治療，結(jié)果顯示，經(jīng)過8周后的鋰鹽/丙戊酸鈉單藥或合并非典型抗精神病藥物治療，36例雙相I型躁狂發(fā)作患者PBMCs的pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β較治療前明顯增高，抑制性磷酸化水平升高提示GSK3活性降低，這一結(jié)果支持基礎(chǔ)實驗的發(fā)現(xiàn)。不同心境穩(wěn)定劑之間比較，治療8周后，接受碳酸鋰單藥或合并治療的患者PBMCs的pSer21-GSK3α、pSer9-GSK3β的量明顯升高，丙戊酸鈉組也呈現(xiàn)了相似的變化，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。而total-GSK3α、total-GSK3β的變化，兩者略有不同，碳酸鋰治療組的total-GSK3α、total-GSK3β略有升高，丙戊酸鈉組在治療4周末明顯升高。此外，治療8周，丙戊酸鈉組pSer9-GSK3α/total-GSK3α的比值明顯降低，低于治療前，而鋰鹽組較治療前升高，盡管total-GSK3α、total-GSK3β、pSer9-GSK3α/total-GSK3α的水平變化不直接代表GSK3活性變化，但是其差異可能反映了藥物對GSK3不同的作用機制。最為重要的是，本研究中，碳酸鋰單藥或合并治療4周后，患者PBMCs的pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值升高，與丙戊酸鈉單藥或合并治療相比，升高幅度明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰合并奧氮平治療組與丙戊酸鈉合并奧氮平組相比，也得到相似的結(jié)論，提示碳酸鋰單藥或合并非典型抗精神病藥物對于GSK3活性的抑制性作用更強。而治療8周末，上述差異消失。與丙戊酸鈉相比，碳酸鋰對雙相患者PBMCs的GSK3的抑制性作用較強，臨床起效時間早于丙戊酸鈉。此外，筆者此前的研究發(fā)現(xiàn)基線患者躁狂癥狀越重，pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值越低。本研究中的相關(guān)性分析結(jié)果提示，患者基線pSer9-GSK3β/total-GSK3β比值越低，治療4周末的癥狀改善越明顯。將多次躁狂發(fā)作的復(fù)雜樣本剔除，分析躁狂發(fā)作次數(shù)較少，病程相對較短的早期患者，發(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性在鋰鹽治療組具有統(tǒng)計學(xué)意義，而丙戊酸鈉組無。表明碳酸鋰對于雙相患者體內(nèi)的GSK3活性影響顯著，進一步支持了基礎(chǔ)研究和前臨床研究的結(jié)論。

盡管本研究初步發(fā)現(xiàn)了不同心境穩(wěn)定劑治療對于雙相躁狂患者PBMCs的GSK3活性影響，但是由于本研究入組例數(shù)較少，特別是丙戊酸鈉組僅有9例患者，此外，臨床藥物治療種類較多，使結(jié)果存在很大的局限性。在今后的研究中，需要擴大樣本量，增加單藥治療對照組，進一步驗證不同心境穩(wěn)定劑治療對雙相情感障礙患者PBMCs的GSK3活性影響是否存在上述差異。

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編輯陳瑞芳

Effect of treatment with different mood stabilizers on glycogen synthase kinase-3 activity in the peripheral blood mononuclear cells of patients with bipolar mania

Li Xiaohong1*, Cai Zhuoji2, Liu Min3, Wang Gang2,4*

(1.WardNo. 4ofBeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China；2.MoodDisordersCenter,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 3.DiseaseResourceLibraryCenter,BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,China; 4.NationalClinicalResearchCenterforMentalDisorders;CenterofDepression,BeijingInstituteforBrainDisorders,Beijing100088,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the therapeutic effects of of different mood stabilizers single or combined atypical antipsychotics on glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity in the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with bipolar mania. MethodsThirty-six patients with bipolar I mania were enrolled for treatment with mood stabilizers single or combined atypical antipsychotics for eight weeks. Twenty mL of blood was collected from each patient by venipuncture at week 0, week 4 and week 8. The level of pSer21-GSK3α；pSer9-GSK3β, total GSK3α and GSK3β in PBMCs of patients were measured by Western blotting. Clinical symptoms were assessed with the Young mania ratings scale (YMRS) and other clinical rating scales at the same time. ResultsThe average scores of YMRS, and CGI-S significantly reduced at week 8 compared with those at week 0 (P<0.001); meanwhile, the level of pSer21-GSK3α and pSer9-GSK3β increased at week 8; Compared with valproate group, the relative ratio of pSer-GSK3β/total-GSK3β was higher than that of lithium group (P=0.020). There was a positive correlation between ratio of pSer9-GSK3β to toal-GSK3β at baseline and the average score of YMRS reduction from baseline to week 0 (P=0.043). Excluding patients with manic episodes more than 3 times, there was a significant trend of increase (P=0.020). The correlation was significant in lithium group. However, it did not appear in valproate group. ConclusionMood stabilizers single or combined atypical antipsychotics could decrease glycogen synthase kinase 3 (GSK3) activity in the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with bipolar mania. Compared with valproate treatment, lithium single or combined treatment could significantly reduce the activity of GSK3 of patients with bipolar mania.

【Key words】bipolar disorder; manic episode; mood stabilize; lithium; valproate；atypical antipsychotic; glycogen synthase kinase 3

(收稿日期：2016-01-20)

【中圖分類號】R 749.05

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.010]

*Corresponding author， E-mail： lxhshy2002@163.com， gangwangdoc@gmail.com

基金項目：“十二五”國家科技支撐計劃(2015BAI13B03),首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015042),北京市科技計劃項目(D12100005012003),北京市科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化項目統(tǒng)籌基金(Z12110000611)。 This study was supported by The 12th Five-year National Science and Technology Support Program(Part II) (2015BAI13B00), Application Research of Capital Clinical Characteristic and Promotion of Achievements (Z151100004015042),Planned Science and Technology of Beijing (D12100005012003), Consolidated Foundation of Commercialization of Research findings and Industrialization Project of Beijing City (Z12110000611).

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-04-1221∶03網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.006.html

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