白塞?。˙ehget'sdisease）是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，特征表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎三聯(lián)征，然而部分患者以心血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、肺部或腎臟等系統(tǒng)損害為首發(fā)或主要表現(xiàn)，病情錯綜復(fù)雜。

近70多年以來其診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷進行著更新，2013年國際白塞病研究組（ISGBD）發(fā)布了最新的白塞病國際標(biāo)準(zhǔn)（JCBD）。2008年EULAR提出的白塞病治療建議，越來越多關(guān)于白塞病的文獻報道，對臨床規(guī)范白塞病的診療提供了重要依據(jù)。盡管如此，白塞病的診治方面仍然存在諸多困惑和難點，需要進一步予以關(guān)注和深入研究。

白塞病歸類于“多血管血管炎”及其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

白塞病在系統(tǒng)性血管炎分類中的“一席之地”

白塞病在世界各地均有報道，主要見于絲綢之路地域如中東、遠東和地中海地區(qū)國家。我國的發(fā)病率約14/10萬，目前還沒有針對白塞病的大規(guī)模流行病學(xué)資料，可能實際患病率更高。

自Zeek于1952年首次對血管炎進行分類后，半個多世紀(jì)先后發(fā)表了多種血管炎的分類方案，包括1990年ACR和1994年教堂山共識會議（CHCC）對血管炎的分類。

由于白塞病可引起任何大小和類型血管的血管炎，臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，雖然以往更新的分類標(biāo)準(zhǔn)中不斷增加血管炎的種類，但是白塞病仍一直難以歸類于其中。

2012年CHCC提出了系統(tǒng)性血管炎的新分類標(biāo)準(zhǔn)，不僅對部分血管炎進行了更名，還增加了“多血管血管炎”“單臟器血管炎”“系統(tǒng)性疾病相關(guān)性血管炎”和“可能病因相關(guān)血管炎”類別，白塞病被歸類于“多血管血管炎”，首次在系統(tǒng)性血管炎分類中占據(jù)了“一席之地”。

白塞病臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性

白塞病可同時或相繼出現(xiàn)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和眼炎三聯(lián)征，在同一個體可呈現(xiàn)多種皮膚損害表現(xiàn)，以內(nèi)臟系統(tǒng)受累為主要表現(xiàn)者預(yù)后差?；颊呤自\于不同的臨床科室，包括眼科、口腔科、皮膚科、風(fēng)濕科、消化科、呼吸科、心血管科等。

年輕男性患者的病情常較老年患者和女性患者更嚴(yán)重。嚴(yán)重眼炎如葡萄膜炎和視網(wǎng)膜血管炎的反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致眼的結(jié)構(gòu)性改變引起失明，且視網(wǎng)膜血管炎預(yù)示著存在嚴(yán)重的系統(tǒng)性病變。

1/3的白塞病患者有下肢表淺和（或）深靜脈血栓性靜脈炎，偶見上腔或下腔靜脈的血栓形成和布卡綜合征；Saadoun等對820例白塞病患者中101例（12.3%）有動脈受累者的分析顯示，主要涉及主動脈、股動脈和肺動脈，表現(xiàn)為動脈瘤（47.3%）、動脈閉塞（36.5%）和狹窄（13.5%）以及主動脈炎（2.7%）；

心臟病變少見，主動脈瓣關(guān)閉不全是最常見的心臟瓣膜病變，瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生瓣周漏或瓣膜脫落，其他表現(xiàn)有心肌炎、心包炎、冠狀血管炎和心室動脈瘤等。

白塞病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害主要累及腦干，還可累及基底核、丘腦、皮質(zhì)和白質(zhì)、脊髓或顱神經(jīng)，最常見的病因是通過免疫介導(dǎo)的腦膜腦炎，其次由于硬腦膜靜脈竇血栓形成所致，表現(xiàn)為頭痛、癲癇、無菌性腦膜炎、癱瘓、延髓麻痹、精神異常和錐體束征等；MRI檢查是敏感的診斷方法，病灶在T1WI表現(xiàn)為等信號或低信號，T2WI為高信號。周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害罕見。

白塞病全消化道均可受累，以回盲部多見；常見癥狀為腹痛，輕者消化不良、惡心、嘔吐、腹脹或腹瀉，嚴(yán)重者胃腸道潰瘍、出血、穿孔、血管炎和血栓形成等，可導(dǎo)致死亡。組織病理學(xué)檢查經(jīng)常提示小靜脈血管炎或非特異性炎癥改變；CT掃描常見為腸壁增厚，臨床僅胃腸道受累者易誤診為炎性腸病、腸結(jié)核或淋巴瘤等，可見于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，有時難以判斷。

白塞病常見肌肉骨骼關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)，還可累及腎臟、合并腫瘤等。最近，Lin等總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院1995-2012年的651例白塞病住院患者，其中41例合并惡性腫瘤，包括惡性血液病和惡性實體腫瘤，前者中最常見的是骨髓增生異常綜合征（MDS），其次是白血病；后者分別是結(jié)腸直腸癌和膀胱移行細(xì)胞癌。

其他包括再生障礙性貧血、淋巴瘤、食管癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、乳腺癌、宮頸癌、腎細(xì)胞癌和病因不明轉(zhuǎn)移性癌。

女性、老年和胃腸道受累的白塞病患者惡性腫瘤的發(fā)生率高，老年、病程長者惡性實體腫瘤比惡性血液病多見，白塞病病情重者惡性血液病較惡性實體腫瘤多見。

白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

由于缺乏特征性臨床表現(xiàn)，白塞病的診斷有時頗為困難，容易誤診世紀(jì)40年代開始，先后發(fā)布了16套白塞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1990年ISGBD標(biāo)準(zhǔn)被廣泛使用，直至2006年公布了ICBD，2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)在ISGBD5個條件基礎(chǔ)上，補充血管病變?yōu)樵\斷條件之一，不強調(diào)口腔潰瘍作為必備條件，若患者6個條件的總評分>3分，并排除了其他疾病可診斷為白塞病。普遍認(rèn)為ISGBD的敏感性低，Davatchi等[12>在伊朗的6128例白塞病患者中對這2套標(biāo)準(zhǔn)進行驗證，結(jié)果顯示2006年ICBD比ISGBD的敏感性顯著增高，特異性無明顯差異。

2013年由來自27個國家的白塞病國際研究小組專家提出了修訂后的ICBD新標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)在2006年ICBD標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，增加神經(jīng)系統(tǒng)損害作為診斷條件之一，并將口腔潰瘍評分由1分提高到2分，將針刺反應(yīng)檢查作為可選項，若患者7個條件的總評分務(wù)4分可以診斷為白塞病。

應(yīng)用1990年ISGBD和2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn)，在2556例白塞病患者和1163例對照病例（相似白塞病癥狀或至少有1個白塞病主要征象者）中的測試結(jié)果顯示，2013年ICBD標(biāo)準(zhǔn)較ISGBD標(biāo)準(zhǔn)顯著提高了診斷白塞病的敏感性，同時保持著合理特異性。

縱觀白塞病診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，ISGBD對于具有典型三聯(lián)征的患者相對容易診斷，對于不典型表現(xiàn)，主要是預(yù)后不良的系統(tǒng)病變患者卻難以確診；ICBD標(biāo)準(zhǔn)雖然逐步增加血管病變、神經(jīng)系統(tǒng)損害作為評估條件，提高了診斷的敏感性，但是白塞病復(fù)雜多樣的表現(xiàn)，使其早期診斷仍為臨床難題。

因此，應(yīng)該提高相關(guān)臨床學(xué)科醫(yī)師對于白塞病的認(rèn)識，不能僅僅局限于?？票憩F(xiàn)，應(yīng)詳細(xì)采集病史和系統(tǒng)檢查，進行鑒別診斷，避免漏診和誤診。

白塞病的治療現(xiàn)狀

目前沒有根治白塞病的辦法。治療方案取決于病情的輕重和伴發(fā)癥狀。僅以皮膚黏膜起病的輕癥患者，對癥治療為主，甚至有些患者大部分時間不需要任何藥物治療；預(yù)后不佳的嚴(yán)重眼炎、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道受累的患者，強化治療后需長期維持治療以控制病情活動和減少復(fù)發(fā)，防止視力喪失和嚴(yán)重不良后果。

2008年EULAR提出了治療白塞病的9項專家建議，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為前提，提供了臨床處理白塞病的可靠參考依據(jù)。

白塞病存在多種免疫功能異常，如中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和Thl細(xì)胞優(yōu)勢的細(xì)胞因子增多等，通過抑制中性粒細(xì)胞趨化和抑制異常免疫可能控制病情。

如秋水仙堿通過抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附和吞噬發(fā)揮抗炎作用，不同研究分析方法的結(jié)論有所差異，Yurdakul等對116例白塞病患者進行2年的安慰劑對照雙盲試驗，對男性和女性患者分別統(tǒng)計分析顯示，秋水仙堿能有效控制女性患者的生殖器潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和關(guān)節(jié)炎，但是僅對男性患者關(guān)節(jié)炎有效。

在Davatchi等對169例白塞病患者的對照研究結(jié)果顯示，秋水仙堿顯著改善口腔潰瘍、生殖器潰瘍、假性毛囊炎和結(jié)節(jié)性紅斑表現(xiàn)，改善白塞病患者疾病活動指數(shù)。

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑仍是治療重癥白塞病患者的基石。硫唑嘌呤能夠明顯降低眼葡萄膜炎和新發(fā)眼炎，并且能夠保護視力；有效治療口腔潰瘍、生殖器潰瘍和關(guān)節(jié)炎；此外，預(yù)防深靜脈血栓形成作用；因此，在EULAR專家建議中推薦硫唑嘌呤作為多系統(tǒng)受累治療藥物之一。

生物制劑提供了現(xiàn)代免疫靶向治療的新方法，TNF-a拮抗劑治療白塞病的報道越來越多，Arida等分析了應(yīng)用各種類型TNF拮抗劑治療的369例白塞病患者資料，包括眼、胃腸道和中樞神經(jīng)受累的重癥患者，或?qū)ζ渌庖咭种苿┌ǜ蓴_素?zé)o效或不耐受的患者，結(jié)果顯示，85%的患者應(yīng)用TNF拮抗劑是有效的。

對眼病患者聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A或硫唑嘌呤比單用英夫利西單抗療效更佳。由于個體異質(zhì)性，藥物療效及其不良反應(yīng)存在差異，無論傳統(tǒng)藥物和生物制劑，應(yīng)用過程中難免出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，治療前后需要定期評估。

總之，白塞病的診斷和治療現(xiàn)狀仍不令人滿意，迄今仍然面臨著諸多困惑和挑戰(zhàn)。對于臨床表現(xiàn)不典型或評估指標(biāo)以外表現(xiàn)的患者，診斷仍很棘手。對重癥患者的治療仍然是經(jīng)驗性治療，缺少對照研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床上不乏因胃腸道受累多次行腸切除手術(shù)，心臟病變2次換瓣膜手術(shù)的病例。應(yīng)個體化治療，處理藥物如何減量，維持病情穩(wěn)定和避免藥物不良反應(yīng)等，加強風(fēng)濕免疫科與其他臨床學(xué)科的交流和合作，認(rèn)識白塞病復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)，進行充分的鑒別診斷，正確運用ICBD新標(biāo)準(zhǔn)，以期早期診斷，及時恰當(dāng)?shù)闹委?，改善預(yù)后。