劉金玲 劉歡 張曉融

摘 要：纖維修復(fù)可有助于恢復(fù)組織的正常結(jié)構(gòu)，但又可導(dǎo)致瘢痕的形成?？估w維化的藥物有很多種，其中干擾素（IFN） 是一種生物制劑，在臨床上能夠很好地治療纖維瘢痕性疾病。本文主要回顧干擾素的生物學(xué)特性和抗纖維化機制，分析常用抗纖維化藥物的作用效果及不良反應(yīng)，總結(jié)干擾素在眼部的抗纖維化作用，探討了干擾素應(yīng)用的新進展。

關(guān)鍵詞：干擾素；抗纖維化；眼部

The research progress of interferon in ocular anti fibrosis effect

Liu Jin-ling， Liu Huan，Zhang Xiao-rong

Department of Ophthalmology， Third Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050051，China

Abstract： Fiber repair can help to restore the normal structure of organization， but can lead to the formation of scar. There are several kinds of anti fibrosis drug.Interferon （IFN） is a kind of biological agents，and it is well to treat fibrous scar disease in the clinical. Here is to review the biological characteristics and anti fibrosis mechanisms of interferon， analyze the effects and adverse reactions of anti fibrosis drug， summarize the anti fibrosis effects of interferon in ocular， and introduce the application progress of interferon.

Key words： Interferon； Anti fibrosis； Ocular

纖維修復(fù)可有助于恢復(fù)組織的正常結(jié)構(gòu)，但又可導(dǎo)致瘢痕的形成。抗纖維化的藥物有很多種，臨床上主要有糖皮質(zhì)激素和抗代謝藥物和干擾素，但糖皮質(zhì)激素和抗代謝藥物有較多副作用。干擾素（IFN） 是一種生物制劑，國外學(xué)者報道干擾素的抗纖維化機制主要是通過抑制纖維細胞分化、增殖、膠原合成及激活膠原酶的活性從而起到拮抗作用[1]。在臨床上能夠很好地治療纖維瘢痕性疾病如全身硬化、肝纖維化、肺纖維化和皮膚瘢痕疙瘩。在眼科方面主要應(yīng)用于：抑制體外培養(yǎng)的人翼狀胬肉的纖維細胞增殖[2]、青光眼術(shù)后濾過泡纖維化[3]、準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)（PRK）術(shù)后Haze形成、晶狀體上皮增殖[4]等。

1 干擾素的生物學(xué)特性：

干擾素是一類具有多種生物活性的糖蛋白和較早發(fā)現(xiàn)的細胞因子之一。目前所知的人干擾素有三種：α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素，還有一種基因工程干擾素叫重組干擾素（rIFN）。β-干擾素及γ-干擾素只有一個型別，而α-干擾素卻有很多的型別，不同的亞型在不同的細胞培養(yǎng)上會表現(xiàn)出不同的抗病毒的活性，不同的亞型具有不同的生物學(xué)活性，在臨床上不能來互相替代。

干擾素（IFN） 是一種免疫應(yīng)答過程之中自然形成的多肽，干擾素有抗病毒、抑制細胞的分泌、免疫調(diào)節(jié)、抑制抗酸代謝、抗腫瘤、抗纖維化等一系列的生物活性?？估w維化作用主要體現(xiàn)在臨床上能夠很好地治療纖維瘢痕性疾病如全身硬化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚瘢痕疙瘩。

2 干擾素抗纖維化的機制：

成纖維細胞是體內(nèi)傷口的愈合和瘢痕的增殖的主要的細胞，其粘附移動能力和分裂增殖能力是參與損傷修復(fù)的兩個主要關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其中任何的環(huán)節(jié)受到抑制均可影響組織纖維化的形成。干擾素抗纖維化的機制大致如下：

2.1 抑制成纖維細胞的增殖：

2.1.1干擾素可以作用于細胞周期的G0期，降低mRNA的水平。腫瘤壞死因子α有促進晶狀體上皮細胞增殖的作用，體外實驗表明γ干擾素可抑制這一作用，可能與γ干擾素作用于腫瘤壞死因子α的G0期有關(guān)[5]

2.2 抑制膠原合成

纖維連接蛋白可作為一種粘附分子從而與細胞表面的受體結(jié)合，導(dǎo)致細胞骨架收縮，細胞而產(chǎn)生移動，因此抑制了細胞的粘附移動能力亦可來達到抑制瘢痕形成的效果。有實驗稱，在干擾素α-2b培養(yǎng)液中加入體外培養(yǎng)的牛結(jié)膜下成纖維細胞，成纖維細胞的形態(tài)發(fā)生改變從而移動生長能力受到限制[6]。

2.3 促進膠原降解

干擾素α及γ能夠增加細胞外的基質(zhì)膠原酶的合成[7，8]。干擾素α-2b能激活膠原酶，并減少組織金屬蛋白酶抑制因子1（T1MP1）的總含量，從而增加了膠原酶的活性[9]。巨噬細胞能促進膠原的分解，而干擾素γ能夠影響巨噬細胞在創(chuàng)面上的聚集[10]。

2.4 抑制α-平滑肌肌動蛋白（α- SMA） 的合成

在傷口愈合之后肌成纖維細胞便會逐漸凋亡消失。干擾素γ能夠抑制體外的平滑肌細胞和體內(nèi)的成纖維細胞中α-平滑肌肌動蛋白的合成過程中的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的水平[11]，從而抑制了成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化。

3 干擾素在眼部的應(yīng)用：

3.1 抑制準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)后Haze形成

準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)（photorefractive keratectomy，PRK）術(shù)后現(xiàn)常規(guī)使用激素以來減少Haze的形成，但長期應(yīng)用有較多毒副作用[12]。有動物實驗來證明PRK術(shù)后滴用1×105 IU/ml的干擾素α-2b及0.1%的地塞米松及生理鹽水后2個月來做對照，發(fā)現(xiàn)用干擾素組及用激素組Haze的發(fā)生及病理的改變相近且比鹽水組明顯減輕，但干擾素組的眼壓無變化但激素組的眼壓會明顯升高[13]。體外培養(yǎng)表明，干擾素γ可抑制角膜細胞的增殖，并隨著時間的延長和濃度的增加，抑制作用隨之加強[14]。

3.2 抑制角膜瘢痕

體外培養(yǎng)證實，γ-干擾素可對角膜基質(zhì)中I、III型膠原起抑制作用，隨用藥時間的延長及用藥劑量的增加而作用增強，從而為減輕角膜創(chuàng)傷后混濁的用藥提供實驗基礎(chǔ)[15]。

3.3 抑制角膜新生血管

干擾素能通過抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖作用來治療角膜新生血管。動物實驗表明，結(jié)膜下注射α-IFN可起到抑制新生血管的作用[16]。

3.4 抑制翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)

有研究表明，翼狀胬肉發(fā)病原因之一可能是人乳頭瘤狀病毒及單純皰疹病毒感染[17]，而干擾素可通過抗病毒作用而達到抑制翼狀胬肉增生的目的。研究表明：翼狀胬肉的主要病理組織成份是大量增生的成纖維細胞[18]及新生血管。有實驗表明，初發(fā)及復(fù)發(fā)翼狀胬肉中增生的成纖維細胞的形態(tài)無明顯區(qū)別，將不同濃度104u/ml-105u/ml的重組人干擾素α-1b滴眼液應(yīng)用于體外培養(yǎng)的成纖維細胞具有明顯的抑制作用[19]。

3.5 抑制青光眼濾過術(shù)后濾過泡過度纖維化

青光眼濾過性術(shù)后手術(shù)失敗最主要原因是濾過道的成纖維細胞過度的增殖，致使瘢痕的形成[20]。國內(nèi)外文獻相繼有報道在應(yīng)用絲裂霉素C和5-氟尿嘧啶及高三尖杉酯堿等抗瘢痕的藥物于青光眼的濾過術(shù)中從而以減少濾過道的瘢痕形成，都能有效的降低眼壓， 但患者刺激癥狀重， 并發(fā)癥相對較多[21]，如結(jié)膜瓣滲漏、角膜內(nèi)皮損傷、低眼壓等并發(fā)癥。

γ-干擾素能夠調(diào)節(jié)成纖維細胞的功能， 抑制濾過道的瘢痕生長， 有效提高手術(shù)成功的幾率。與絲裂霉素及5-氟尿嘧啶及高三尖杉酯堿等抗瘢痕的藥物相比較， γ-干擾素不僅能有效的降低眼內(nèi)壓，而且作用相對更緩和、更持久[22]，對眼的刺激更小，局部用藥至今未見毒、副性反應(yīng)的報道， 可能與結(jié)膜下注射的藥物集中在眼前節(jié)而不易進人的血液循環(huán)有關(guān)[23]，優(yōu)于其它的抗增殖藥物。動物實驗表明，在兔眼行鞏膜咬切術(shù)后，結(jié)膜下注射干擾素α-2b總量達1.5×106IU-6×106IU，角膜無明顯副作用。前房內(nèi)注入干擾素α-2b 1×106IU，角膜亦無明顯副作用發(fā)生[24]。在田杰報道，64例病人80只眼在行小梁切除術(shù)后實驗組結(jié)膜下注射γ-干擾素500×103IU，術(shù)后2年未用降眼壓藥物而眼壓控制良好比率為92.5%，未用藥對照組為80%，而未出現(xiàn)角膜水腫、角膜內(nèi)皮損傷、前房出血、低眼壓等并發(fā)癥[25]。

3.6 抑制晶狀體—后發(fā)性白內(nèi)障

在白內(nèi)障術(shù)后，由于手術(shù)的刺激而引起大量的炎性細胞，如巨噬細胞[26，27]和單核細胞釋放大量生長因子TNF-α和IL-1[28]進入了房水，破壞了血-房水的屏障，從而導(dǎo)致和加重了術(shù)后的眼內(nèi)炎癥反應(yīng)。而干擾素-γ是具有抗增殖和減少膠原合成的作用。γ-IFN可能通過降低了I型和IV型前膠原的mRNA表達的水平來抑制晶狀體的上皮細胞的增殖和膠原合成，并通過延緩細胞的DNA合成和有絲分裂來達到抑制小牛血清和TNF-α刺激的生長因子來表達基因的表達[29]來達到抑胞的增殖和抗纖維化的主要作用，可防止后發(fā)性白內(nèi)障。有動物實驗表明，于晶狀體術(shù)后囊袋內(nèi)注射小劑量12.5萬IU給藥，安全可行，但這些研究尚都處于動物的實驗階段，有望能用于臨床[30]。

3.7 抑制玻璃體——增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變

有實驗表明，玻璃體腔注射103u/ml不能起到防治增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的作用，注射104u/ml可起到有效防治作用，注射量大于105u/ml則會引起眼內(nèi)炎癥等毒性反應(yīng)[31]。也有報道眼內(nèi)大劑量（106IU/次）注射，也無明顯副作用[32]。

3.8 治療脈絡(luò)膜新生血管

脈絡(luò)膜新生血管主要出現(xiàn)于中心性滲出性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、老年黃斑變性、外傷后脈絡(luò)膜損傷，生長迅速，如出現(xiàn)于黃斑區(qū)會嚴(yán)重不可逆性影響視力，激光治療效果欠佳，在國外干擾素治療脈絡(luò)膜新生血管已應(yīng)用于臨床[33，34]。

3.9 治療脈絡(luò)膜新生血管

虹膜血管豐富，但在病理條件下如長期高眼壓刺激、眼底出血等會生成新生血管，一旦出現(xiàn)，會引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如繼發(fā)青光眼、前房積血、視力嚴(yán)重下降直至眼球萎縮等。動物實驗表明，干擾素可抑制虹膜新生血管[35]。

3.10 治療視網(wǎng)膜新生血管

視網(wǎng)膜新生血管可由多種病因引起，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、青光眼等，是一種嚴(yán)重影響視力的并發(fā)癥。體外培養(yǎng)表明：干擾素α及干擾素γ對視網(wǎng)膜新生血管有抑制作用[36]。

4 干擾素的副作用

在臨床上，一些抗代謝的藥物和糖皮質(zhì)激素也都有抑制細胞增殖及抗纖維化的作用，但是抗代謝藥物易引起角膜的上皮缺損，而且易破壞血-房水得屏障，導(dǎo)致房水的蛋白濃度的升高[37]，有嚴(yán)重的毒、副作用，引起較多的并發(fā)癥，限制了其在臨床的應(yīng)用。有人統(tǒng)計，應(yīng)用干擾素治療肝炎、肝硬化，出現(xiàn)流感樣癥狀占37.93%，眼部及耳部出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常占20.22%，包括：視網(wǎng)膜出血、滲出及神經(jīng)纖維層缺損等[38]。干擾素通過全身應(yīng)用以來達到眼內(nèi)的有效濃度可引起一系列的毒、副作用，眼部則會引起視網(wǎng)膜出血[39，40，41]，且癥狀與干擾素劑量呈著正相關(guān)[42]。而眼內(nèi)局部用藥可降低藥物的血藥濃度，從而避免了上述的毒副作用。

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