張俊清 鐘霞 黃凌 靳德軍 李澤友 姜月霞 黃艷

摘要：在“國家專業(yè)綜合改革項(xiàng)目”經(jīng)費(fèi)支持下，進(jìn)行藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)課程體系的改革，增加了按照新藥研發(fā)思路設(shè)計(jì)的各門課程整合的綜合性實(shí)驗(yàn)，在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中都穿插了藥物分析應(yīng)用現(xiàn)代分析手段進(jìn)行藥物質(zhì)量控制的實(shí)驗(yàn)。通過實(shí)驗(yàn)的開出，讓學(xué)生充分體會(huì)到藥物分析技術(shù)在藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)課程體系中所發(fā)揮的核心作用以及在新藥研發(fā)中扮演的重要角色，藥物分析技術(shù)對于藥品質(zhì)量的控制起著越來越重要的作用。

關(guān)鍵詞：藥物分析技術(shù)；實(shí)驗(yàn)課程體系；新藥研發(fā)；重要性

中圖分類號：G64文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2016） 01 （a）-0000-00

“九五”、“十五”及“十一五”期間，醫(yī)藥企業(yè)一直是海南的支柱型產(chǎn)業(yè)，為了適應(yīng)海南迅猛發(fā)展的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需求，對于醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)行實(shí)地調(diào)研的結(jié)果顯示：急需提升對于學(xué)生新藥研發(fā)能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。而應(yīng)用于藥學(xué)專業(yè)的實(shí)驗(yàn)課程體系自2009年我院實(shí)施教育計(jì)劃修訂后，雖然實(shí)驗(yàn)課占理論課的學(xué)時(shí)比已超過80%，可仍然存在著驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)占主導(dǎo)的局面，需要對于實(shí)驗(yàn)體系進(jìn)行改革，以實(shí)現(xiàn)綜合性實(shí)驗(yàn)占主導(dǎo)的新局面。

在此過程中，學(xué)科利用多年來科學(xué)研究的成果以及文獻(xiàn)調(diào)研的結(jié)果，編寫了四個(gè)各門課程整合的綜合性實(shí)驗(yàn)，分別是：“阿司匹林的合成（藥物化學(xué)）、片劑的制備（藥劑學(xué)）、質(zhì)量分析（藥物分析學(xué)）及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測定（藥理學(xué)）”；“胡椒的鑒定（藥用植物學(xué)與生藥學(xué)）、胡椒堿的提?。ㄌ烊凰幬锘瘜W(xué)）、質(zhì)量分析（藥物分析學(xué)）和膠囊的制備（藥劑學(xué)）；苯佐卡因的合成（藥物化學(xué)）、質(zhì)量分析（藥物分析學(xué)）及藥理活性的評價(jià)（藥理學(xué)）；益智的鑒定（藥用植物學(xué)與生藥學(xué)）、揮發(fā)油的提取（天然藥物化學(xué)）、質(zhì)量分析（藥物分析學(xué)）和包合物的制備（藥劑學(xué)）。這四個(gè)實(shí)驗(yàn)都是按照新藥研發(fā)思路設(shè)計(jì)的，每個(gè)實(shí)驗(yàn)都涉及到藥物分析技術(shù)的應(yīng)用，充分體現(xiàn)了藥物分析技術(shù)在藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)課程體系中所發(fā)揮的核心作用以及在新藥研發(fā)中所扮演的重要角色。

1. 高效液相色譜法在藥品質(zhì)量控制中的作用

高效液相色譜法自1985年版《中國藥典》收載以來，在藥品質(zhì)量控制中的作用日益明顯，隨著儀器在醫(yī)藥企業(yè)的普及，該法在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用也迅速增加，已經(jīng)成為一種主流的色譜分析方法。與經(jīng)典的液相色譜法相比，高效液相色譜法具有下列主要優(yōu)點(diǎn)：傳質(zhì)阻抗小，分離效率高，分析時(shí)間短；廣泛使用了高靈敏檢測器，大大提高了檢測靈敏度[1]。

高效液相色譜法技術(shù)先進(jìn)且使用的可推廣性，決定了它在藥物分析領(lǐng)域扮演著越來越重要的角色，在該教程中，對于阿司匹林片劑中阿司匹林的含量采用高效液相色譜法外標(biāo)法進(jìn)行測定，相對于兩步滴定法方法的專屬性和靈敏度更高。同樣，教程中編入外標(biāo)法用于胡椒中胡椒堿含量測定的高效液相色譜法。在該教程的編寫中，用實(shí)例說明，高效液相色譜法對于成分復(fù)雜的中藥質(zhì)量控制發(fā)揮更多的優(yōu)勢。亦讓學(xué)生通過實(shí)驗(yàn)掌握該分析方法在中藥成分分析中的應(yīng)用。

此外，教程中編入采用高效液相色譜法建立外標(biāo)法用于阿司匹林原料藥中游離水楊酸檢查的內(nèi)容，從而讓學(xué)生了解高效液相色譜法應(yīng)用的廣泛性，除了用于藥品中有效成分的含量測定，亦逐步推廣到了用于藥品中的雜質(zhì)檢查。為提高分析的靈敏度，高效液相色譜法不僅替代酸堿滴定等方法用于藥物的含量測定，而且越來越多應(yīng)用于藥物的雜質(zhì)檢查，以提高對于藥物品質(zhì)的把控。

2. 紅外光譜法在化學(xué)藥物的鑒別中使用越來越多

隨著《中國藥典》及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用紅外光譜鑒別的品種不斷增加，1995年《藥品紅外光譜集》第一卷問世，使得紅外光譜法在藥物特別是化學(xué)藥物的鑒別中發(fā)揮著重要作用。

在教程編寫中力圖顯示以上趨勢，對于教程中阿司匹林、苯佐卡因兩種原料藥的鑒別均采用了紅外光譜法，目的是加深學(xué)生對于該實(shí)驗(yàn)技術(shù)實(shí)際應(yīng)用的理論認(rèn)識。計(jì)劃學(xué)時(shí)均為5學(xué)時(shí)。由于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中已安排“磺胺甲噁唑及其制劑的質(zhì)量分析”的實(shí)驗(yàn)在藥學(xué)專業(yè)教育計(jì)劃中實(shí)施，阿司匹林、苯佐卡因的紅外鑒別在實(shí)施時(shí)未開出。

3. 薄層鑒別法不僅應(yīng)用于中藥的質(zhì)量檢查，還應(yīng)用于化學(xué)藥品的雜質(zhì)檢查

薄層色譜法編寫的各門課程整合的綜合性實(shí)驗(yàn)中，胡椒提取物的質(zhì)量檢查建立了以胡椒堿為指標(biāo)性成分的薄層色譜對照品法；益智揮發(fā)油的質(zhì)量檢查建立了揮發(fā)油薄層色譜檢識方法；在苯佐卡因的有關(guān)物質(zhì)檢查中采用了薄層色譜法供試品自身對照法。

薄層色譜法相對于以往對于藥物檢查常用的性狀檢查、物理常數(shù)法等具有更好的專屬性，具有操作簡單、成本低等優(yōu)勢。對于胡椒來說結(jié)合傳統(tǒng)的顯微鑒別等鑒別方法，將實(shí)現(xiàn)對于胡椒藥材質(zhì)量的更好控制。

4. 氣相色譜法的應(yīng)用得到重視

海南擁有豐富的熱帶藥用植物，其中芳香類植物占據(jù)相當(dāng)大的比例，芳香植物的揮發(fā)油有很大的開發(fā)利用空間。該教程中編入了益智揮發(fā)油中圓柚酮的氣相色譜法檢測的實(shí)驗(yàn)方法，通過該實(shí)驗(yàn)的開出讓學(xué)生掌握揮發(fā)油質(zhì)量的控制方法，為今后勝任芳香植物的相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。該實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的編寫亦為依據(jù)我院從事益智研究多年實(shí)踐基礎(chǔ)上建立的實(shí)驗(yàn)方法[2，3]。

5. 問題與討論

5.1 縱觀英國藥典、美國藥典，在采用TLC檢測藥物的有關(guān)物質(zhì)時(shí)，既對雜質(zhì)數(shù)目、最大雜質(zhì)量和總雜質(zhì)量有詳盡的評判要求，也規(guī)定在即時(shí)試驗(yàn)時(shí)應(yīng)能目視檢出最小濃度點(diǎn)。

在本教程的編寫中，參照《中國藥典》[4]采用薄層色譜法對于苯佐卡因中有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量分析僅對雜質(zhì)總量作了限定，而無其他任何具體要求，對該品種的質(zhì)量未能做出全面準(zhǔn)確的評價(jià)；此外，薄層色譜法雖然具有快速、簡便、易于操作等特點(diǎn)，但專屬性和分離度均比高效液相色譜法差。應(yīng)在今后對于教程的進(jìn)一步修改中提高苯佐卡因有關(guān)物質(zhì)的檢查方法為高效液相色譜法，以實(shí)現(xiàn)對于該品種質(zhì)量的更好控制。

5.2 《中國藥典》從2000年版開始收載中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)的中藥提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別項(xiàng)包括性狀鑒別、理化鑒別和薄層鑒別，雜質(zhì)檢查包括水分、灰分、熾灼殘?jiān)?、重金屬和砷鹽檢查等，以及指標(biāo)性成分的特征圖譜和含量測定等項(xiàng)目[5]。本教程編寫中益智揮發(fā)油、胡椒提取物僅建立高效液相色譜法對單一指標(biāo)性成分的含量檢測項(xiàng)，尚未建立完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要今后進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

6. 結(jié)語

隨著人們對醫(yī)藥需求的日益提高和醫(yī)藥科技的不斷進(jìn)步，藥物分析技術(shù)的掌握日漸受到重視。藥物分析技術(shù)作為藥物研究過程的質(zhì)量控制手段，是學(xué)生必須掌握的一項(xiàng)基本技能。在我們編寫的四個(gè)整合的綜合性實(shí)驗(yàn)中，還要許多質(zhì)量控制項(xiàng)目是有待進(jìn)一步完善的，因此，藥物分析技術(shù)在藥學(xué)實(shí)驗(yàn)課程體系中所占的的比例將會(huì)越來越大，這也充分體現(xiàn)出藥物分析技術(shù)對于新藥研發(fā)的重要性，即藥物分析技術(shù)對于藥品質(zhì)量的控制起著越來越重要的作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] 孫會(huì)敏，田頌九.高效液相色譜法簡介及其在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用[J]， 齊魯藥事，2011，30（1）：38-42.

[2] Zhang JQ， Wang S， Li YH， Xu P， Chen F， Tan YF， Duan JA*. Anti-diarrheal constituents of Alpinia oxyphylla. Fitoterapia. 2013， 89：149-156.

[3] Zhang JQ， Wang Y， Li YH， Lai WY， Li HL， Duan JA*. Two new natural products from the fruits of Alpinia oxyphylla with inhibitory effects on nitric oxide production in lipopolysaccharide -activated RAW264.7 macrophage cells. Arch Pharm Res. 2012， 35（12）：2143-2146.

[4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2015年版（二部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015，613-614.

[5] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典2015年版（一部）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.