動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者栓塞術(shù)后腦損害與鐵蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究*

陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(咸陽 712000)

謝江濤　蘇永永　吳鵬昌　王世峰　姜海濤△　宋錦寧△▲

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·臨床研究·

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者栓塞術(shù)后腦損害與鐵蛋白表達(dá)的相關(guān)性研究*

陜西省咸陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(咸陽 712000)

謝江濤蘇永永吳鵬昌王世峰姜海濤△宋錦寧△▲

摘要目的：探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者介入栓塞術(shù)后血清鐵蛋白變化與腦損害及其預(yù)后的關(guān)系。方法：對(duì)32例動(dòng)脈瘤介入栓塞治療的患者，于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d抽血檢測血清鐵蛋白含量。入院時(shí)NIHSS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，發(fā)病后60 d隨訪通過MRS評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況。結(jié)果：輕度腦損害、中度腦損害及重度腦損害3組間血清鐵蛋白水平均上升，但輕度腦損害組入院1 d時(shí)血清鐵蛋白水平與健康人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度腦損害組各時(shí)間點(diǎn)血清鐵蛋白水平均高于中度腦損害及輕度腦損害組，中度腦損害組高于輕度腦損害組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度腦損害血清鐵蛋白水平在第7天達(dá)高峰水平明顯高于中度腦損害及輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)后不良組各時(shí)間點(diǎn)血清鐵蛋白水平均高于預(yù)后良好組，但入院1 d時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者栓塞術(shù)后血清鐵蛋白水平均升高，神經(jīng)功能缺損及腦損害程度越重，血清鐵蛋白表達(dá)水平越高。提示血清鐵蛋白水平可作為預(yù)測動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后患者腦損害及預(yù)后的一種指標(biāo)。

主題詞動(dòng)脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血放射學(xué)，介入性 腦損傷鐵蛋白類

動(dòng)脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種常見的腦血管病，具有高病死率、高致殘率，即使動(dòng)脈瘤成功處理，仍有部分患者終身遺留神經(jīng)功能障礙。其主要原因一方面是蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣引起嚴(yán)重的腦組織缺血導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損，另一方面是血液中炎性介質(zhì)及毒性物質(zhì)產(chǎn)生的腦損害作用。對(duì)于動(dòng)脈瘤介入栓塞治療的患者更是術(shù)后患者致死、致殘的主要原因[1]。近年來已有部分學(xué)者認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵超載也可能是促發(fā)并加重腦損害的一個(gè)重要因素[2]。本文旨在探討動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清鐵蛋白變化與腦損害及其預(yù)后的相關(guān)性，為臨床中早期評(píng)估預(yù)后提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

1對(duì)象選擇2012年9月至2014年9月兩院收治的32例動(dòng)脈瘤介入栓塞治療的患者。除外因顱內(nèi)血腫明顯需開顱手術(shù)的及嚴(yán)重合并癥患者，入選患者均經(jīng)CT證實(shí)為蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院后1～2 d之內(nèi)行全腦血管造影確診為顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，并于入院3 d之內(nèi)行動(dòng)脈瘤介入栓塞治療。其中男18例，女14例，年齡43～65歲，平均年齡53.6±3.9歲。Hunt-Hess分級(jí)：I～Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)6例。CT-Fisher分級(jí)：1級(jí)5例，2級(jí)9例，3級(jí)15例，4級(jí)3例。

2方法①入院時(shí)通過美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS評(píng)分)評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損及腦損害情況(0～33分)。發(fā)病后60 d隨訪通過改良Rankin評(píng)分(MRS評(píng)分)評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)及預(yù)后情況，0～2分為預(yù)后良好組，3～6分為預(yù)后不良組。②32例動(dòng)脈瘤介入栓塞治療患者分別于入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d檢測血清鐵蛋白含量。血清鐵蛋白檢查采用電化學(xué)發(fā)光法，空腹抽取2～3 ml靜脈血，離心3500 r/min，7 min。取上清液置于雅培電化學(xué)發(fā)光儀(型號(hào)：I2000)，按1∶50對(duì)樣本進(jìn)行稀釋，加入雅培公司生產(chǎn)的配套鐵蛋白檢測試劑，約20 min后讀取數(shù)據(jù)，單位為ng/ml。另外抽取200例健康人群靜脈血檢測血清鐵蛋白作為參考值。

結(jié)果

1NIHSS評(píng)分及MRS評(píng)分情況輕度腦損害10例(NIHSS評(píng)分0～13分，31.25%)，中度腦損害16例(NIHSS評(píng)分14～21分，50%)，重度腦損害6例(NIHSS評(píng)分22～33分，18.75%)。并于發(fā)病后60 d通過改良Rankin評(píng)分(MRS評(píng)分)評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況，預(yù)后良好組 23 例(MRS評(píng)分0～2分，71.88%)，預(yù)后不良組 9 例(MRS評(píng)分3～6分，28.12%)，其中死亡2例，其中1例為動(dòng)脈瘤部位再次出血，1例為中樞性呼吸循環(huán)衰竭。

2血清鐵蛋白水平與動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦損害的關(guān)系輕度腦損害、中度腦損害及重度腦損害3組患者，與入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白動(dòng)態(tài)變化結(jié)果見表1，并與健康人群血清鐵蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比較。3組間入院后血清鐵蛋白水平均上升，但輕度腦損害組入院1 d時(shí)血清鐵蛋白水平(115.3±11.5 ng/ml)與健康人群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余時(shí)間點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。各組間重度腦損害組入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白水平均高于中度腦損害及輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。中度腦損害組入院1 d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白水平均高于輕度腦損害組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中重度腦損害血清鐵蛋白水平在第7天達(dá)高峰水平(309.3±41.5 ng/ml)，明顯高于中度腦損害(201.1±21.1ng/ml)及輕度腦損害組(159.7±21.5 ng/ml)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　不同程度腦損害與血清鐵蛋白的表達(dá)水平±s，ng/ml)

3血清鐵蛋白表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系發(fā)病后60 d隨訪通過改良Rankin評(píng)分(MRS評(píng)分)將患者分為預(yù)后良好組及預(yù)后不良組，將兩組患者入院1d、3 d、7 d、14 d、21 d血清鐵蛋白動(dòng)態(tài)變化結(jié)果見表2，并與健康人群血清鐵蛋白(109.9±23.3 ng/ml)比較。預(yù)后良好組與預(yù)后不良組入院后血清鐵蛋白水平均高于健康人群(P<0.05)，預(yù)后不良組入院1 d時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)后不良組血清鐵蛋白水平在第7天達(dá)高峰水平(311.5±31.4ng/ml)，明顯高于預(yù)后良好組(193.5±19.3 ng/ml)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。預(yù)后不良組血清鐵蛋白水平21 d時(shí)有所下降(171.5±21.7 ng/ml)，但仍高于預(yù)后良好組(137.5±23.9 ng/ml)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2　預(yù)后良好組及預(yù)后不良組的血清鐵蛋白表達(dá)水平±s，ng/ml)

討論

本研究針對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者介入栓塞術(shù)后血清鐵蛋白變化與腦損害及其預(yù)后相關(guān)性進(jìn)行研究，之前已有研究者在腦出血患者中研究血清鐵蛋白與預(yù)后關(guān)系，并提出高血清鐵蛋白含量提示預(yù)后較差，血清鐵蛋白是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。血清鐵蛋白是否與動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)后的腦損害相關(guān)目前仍不明確。本研究選擇測定血清鐵蛋白作為指示機(jī)體鐵負(fù)荷的指標(biāo)，原因是血清鐵蛋白在一段時(shí)間內(nèi)較為恒定，而其他相關(guān)指標(biāo)如總鐵蛋白結(jié)合率、轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度、血清鐵濃度等，每天都會(huì)發(fā)生變化容易產(chǎn)生誤差[4]。有研究指出血清鐵蛋白與腦脊液中鐵蛋白呈正相關(guān)[5]，提示血清鐵蛋白可以近似估計(jì)顱內(nèi)鐵及鐵蛋白含量。

動(dòng)脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清鐵蛋白增高的機(jī)制可能為，出血后紅細(xì)胞破壞鐵離子增多，出血灶周圍聚集了大量的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，能夠吞噬鐵離子合成鐵蛋白，然后隨著細(xì)胞的破壞溢出。由于血腦屏障通透性增加，增多的鐵蛋白等大分子物質(zhì)透過血腦屏障從組織液進(jìn)入血液，引起血清鐵蛋白增高[6]。而血清鐵蛋白第 3天開始快速上升，這與血紅蛋白裂解釋放出鐵離子的時(shí)間一致。蛛網(wǎng)膜下腔出血后血清鐵蛋白發(fā)生顯著變化，這說明鐵蛋白參與了一系列病理生理過程。

顱內(nèi)出血后大量紅細(xì)胞受到破壞，就會(huì)導(dǎo)致鐵超載，大量鐵離子超出了機(jī)體承受能力，從而打破了鐵的平衡機(jī)制。在缺血、缺氧、pH 值下降等病理?xiàng)l件下，鐵蛋白中三價(jià)鐵還原為二價(jià)釋放出貯存鐵，并通過 Fenton 反應(yīng)產(chǎn)生毒性更強(qiáng)的羥自由基(OH-)，使機(jī)體內(nèi)蛋白、脂質(zhì)和 DNA 結(jié)構(gòu)受到損傷，細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，同時(shí)再灌注不足可引起自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，從而改變了血腦屏障的通透性，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死、凋亡[7-8]。血清鐵蛋白造成神經(jīng)損傷的機(jī)制尚需進(jìn)一步探討，但血清鐵蛋白的增高的確會(huì)神經(jīng)損傷加重，血清鐵蛋白含量越高，說明紅細(xì)胞破壞釋放的鐵離子越多，其產(chǎn)生的神經(jīng)功能缺損也就越嚴(yán)重[9]。血清鐵蛋白能夠反應(yīng)神經(jīng)功能缺損的程度，可以作為一個(gè)參考指標(biāo)評(píng)估預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者栓塞術(shù)后血清鐵蛋白水平均升高，神經(jīng)功能缺損及腦損害程度越重，血清鐵蛋白表達(dá)水平越高。預(yù)后不同的兩組患者間，血清鐵蛋白水平越高者預(yù)后越差。鐵蛋白與動(dòng)脈瘤介入栓塞術(shù)后腦損害具有密切相關(guān)性，預(yù)后不良組的神經(jīng)損傷更加嚴(yán)重，提示血清鐵蛋白水平可作為預(yù)測患者腦損害及預(yù)后的一種指標(biāo)。因此蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵超載的神經(jīng)損傷作用是明確的，血清鐵蛋白含量的變化能較為敏感的反應(yīng)鐵的變化，從而提示鐵的超載，鐵蛋白含量越高，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血患者預(yù)后越差。

有研究發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑能夠減輕腦卒中后神經(jīng)功能損傷，這為以后的治療提供了線索。鐵螯合劑能快速的通過血腦屏障，聚集在腦組織中[10]。鐵螯合劑能選擇性結(jié)合多余的鐵并促進(jìn)鐵的排泄，降低鐵負(fù)荷。去鐵敏鰲合鐵離子形成穩(wěn)定的復(fù)合物，防止游離鐵離子引起的化學(xué)反應(yīng)。它不但可從鐵蛋白和含鐵血黃素中鰲合鐵離子，還能從轉(zhuǎn)鐵蛋白中鰲合鐵離子[11]。目前已有研究者對(duì)鐵螯合劑(去鐵胺)在腦出血患者治療中的作用進(jìn)行相關(guān)的研究[12]，并認(rèn)為去鐵胺能快速的通過血腦屏障，聚集在腦組織中，減少腦出血后導(dǎo)致的腦水腫，神經(jīng)元死亡，腦萎縮和神經(jīng)缺陷。但鐵螯合劑在蛛網(wǎng)膜下腔出血方面的應(yīng)用目前未見報(bào)道，這也有可能為蛛網(wǎng)膜下腔出血提供一個(gè)新的研究方向及治療新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]呂惠生，李青燕，翟海燕，等.血管介入治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血36例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014，43(6):669-670.

[2]田衛(wèi)東，王業(yè)忠.蛛網(wǎng)膜下腔出血后鐵代謝機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(4):749-751.

[3]Natalia P， Toma S，Yolanda S，etal. Iron-Related Brain Damage in Patients With Intracerebral Hemorrhage[J]. Stroke， 2010，41(2): 810-813.

[4]Lee J，Keep R，Hua Y，etal.Deferoxamine reduces early brain injury following subarachnoid hemorrhage[J]. Acta Neurochir Suppl， 2011，11(2):101-106.

[5]Chen Z，Gao C，Hua Y，etal.Role of iron in brain injury after intraventricular hemorrhage[J].Stroke，2011，42(2):465- 470.

[6]Zhao X，Song S，Sun G，etal. Neuroprotective role of haptoglobin after intracerebral hemorrhage[J]. Neurosci，2009， 29(50):15819-15827.

[7]Zhi L，Jing C，Raymond F.Increasing expression of H or L ferritin protects cortical astrocytes from hemin toxicity[J]. Free Radic Res， 2009， 43(6):613-621.

[8]朱詠新，劉曉紅，閏夏，等.鐵超載與腦出血后腦損傷的相關(guān)性[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2014，14(3):255-258.

[9]Chepelev N，Willmore W. Regulation of iron pathways in response to hypoxia[J].Free Radical Biol Med，2011，50(6): 645-666.

[10]Lai M，Grady R，Vacquer S，etal.Increased survival and reversion of iron-induced cardiac disease in patients with thalassemia major receiving intensive combined chelation therapy as compared to desferoxamine alone[J]. Blood Cells Mol Dis，2010，45(2):136-139.

[11]Ricchi P，Ammirabile M，Spasiano A，etal.Combinedchelation therapy in thalassemia major with deferiprone and desferrioxamine:a retrospective study[J].Haematol，2010，85(1):36-42.

[12]于垚，高旭光.去鐵胺治療腦出血的研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8(9):1722-1725.

(收稿：2015-06-18)

【中圖分類號(hào)】R651.19

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.014

*陜西省衛(wèi)計(jì)委青年科研基金資助項(xiàng)目(2014E16)

△西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科

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