張少君，董小林

湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院體檢中心，湖北 十堰 442000

PPI聯合瑞巴派特促進內鏡黏膜下剝離術術后潰瘍愈合的療效分析

張少君，董小林

湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院體檢中心，湖北 十堰 442000

目的 系統評價質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)聯合瑞巴派特治療內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)術后潰瘍的有效性和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Web of Science、Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CENTRAL、CJFD、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data，檢索時間截至2015年8月1日，查找所有比較PPI聯合瑞巴派特預防ESD術后潰瘍出血作用的隨機對照試驗(RCTs)。由2名評價者按照納入和排除標準獨立選擇文獻、提取資料、評價質量，采用RevMan 5.2和Stata 12.0軟件進行Meta分析。結果 共納入6項RCTs，共724例患者。合并結果顯示：與單用PPI相比，應用PPI聯合瑞巴派特后潰瘍愈合率明顯升高(OR=2.40, 95%CI: 1.68～3.44)；根據療程長短(4周和8周)進行亞組分析顯示：聯合用藥組潰瘍愈合率均高于單用PPI組(4周：OR=2.22, 95%CI: 1.53～3.24；8周：OR=3.19, 95%CI: 1.22～8.31)。對于直徑>2 cm潰瘍，聯合用藥組療效更明顯(OR=4.77, 95%CI: 2.22～10.26)。而對于潰瘍部位、是否合并H.pylori感染，兩者療效無明顯差異。用藥過程中兩組均無明顯不良反應。結論 PPI聯合瑞巴派特療效優(yōu)于單用PPI，尤其對于直徑>2 cm的潰瘍。受納入研究數量和質量限制，需要開展更多高質量、大樣本、多中心的RCTs進一步論證其安全性。

內鏡黏膜下剝離術；瑞巴派特；質子泵抑制劑；Meta分析

目前，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是廣泛應用于胃腺瘤和早期胃癌的微創(chuàng)治療，具有創(chuàng)傷小、愈合快的特點。與傳統的內鏡黏膜下切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)相比，ESD 更適用于直徑大(>2 cm)、形狀扁平的胃癌，且其腫瘤完全切除率遠高于EMR，但其所引起的醫(yī)源性潰瘍也更大更深，且ESD術后出現延遲出血和穿孔風險增加，因此，盡快促進ESD術后潰瘍面的愈合可有效預防出血和穿孔的并發(fā)癥[1]。質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)是治療ESD術后潰瘍最有效的藥物，然而有報道[2]稱單用PPI 4周治療ESD術后潰瘍是不充分的。瑞巴派特是一種胃黏膜保護劑，廣泛應用于亞洲國家[3]。許多臨床試驗[4-5]發(fā)現瑞巴派特可加快潰瘍的愈合。目前已有大量研究[6-12]報道了PPI聯合瑞巴派特治療ESD術后潰瘍的有效性和安全性，然而在藥物選擇、治療時間及最佳治療方案等方面仍未達成一致意見。我們運用循證醫(yī)學的原理和方法，對比PPI聯合瑞巴派特和單用PPI治療ESD術后潰瘍愈合作用的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)進行系統評價，為臨床決策提供最佳證據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準：(1)比較PPI聯合瑞巴派特和單用PPI治療ESD術后潰瘍愈合的研究；(2)RCTs；(3)干預措施：試驗組采用PPI聯合瑞巴派特，對照組采用PPI;(4)結局指標：ESD術后潰瘍愈合率。

1.1.2 排除標準：(1)缺失重要研究數據的文獻；(2)重復發(fā)表且病例數較少的文獻；(3)有摘要而無全文，且聯系作者索取未果。

1.2 文獻檢索計算機檢索PubMed、Web of Science、Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、CENTRAL、CJFD、CBM、CNKI、VIP及WanFang Data，檢索時間均為建庫至2015年8月1日。文種限中、英文。英文檢索endoscopic submucosal dissection or ESD、proton pump inhibitor or PPI、Rebamipide；中文檢索內鏡黏膜下剝離術(ESD)、質子泵抑制劑(PPI)、瑞巴派特，同時輔以文獻追溯。

1.3 資料提取由2名研究者獨立進行文獻篩選并提取資料，意見不一致時通過討論解決或由第三名研究者協助解決。資料提取內容包括：作者、發(fā)表年份、國家、年齡、性別、試驗組和對照組樣本量、干預措施、療程、腫瘤部位、大小、H.pylori感染狀態(tài)及結局指標(達到S期認為潰瘍愈合)。

1.4 文獻質量評價由2名研究者根據Jadad量表[13]對納入研究的方法學質量進行評估，具體內容包括隨機序列產生、盲法、分配隱藏、退出/失訪。分數范圍為1～5分，得分>3分提示文獻質量較高。

1.5 統計學分析統計分析采用Cochrane協作網的RevMan 5.2軟件進行。合并效應量選用比值比(OR)及其95%CI。對納入研究進行異質性檢驗(采用Q檢驗和I2統計量)[14]，如P>0.1或I2<50%提示各研究間無異質性，采用固定效應模型進行合并分析[15]，反之則采用隨機效應模型[16]。敏感性分析為依次排除單個文獻后重新進行Meta分析，估計綜合效應大小。發(fā)表偏倚分析應用Stata 12.0軟件通過Begg秩相關法[17]、Egger回歸法[18]進行量化檢測(P<0.05認為存在發(fā)表偏倚)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據檢索策略，初檢出310篇文獻，經初步篩查，7篇文獻[6-12]初步納入分析，其中1篇文獻[12]缺少可提取數據被排除，最終納入6個RCTs[6-11]，包括724例患者。納入研究的一般情況如表1所示，其中5項研究來自日本，1項研究來自韓國。Jadad評分結果顯示均>3分，提示納入文獻的研究質量較好。

表1 納入文獻的基本情況

續(xù)表1

納入文獻年份國家年齡(歲)性別(男/女)例數干預措施劑量療程(d)結局指標評分Kobayashi等[9]2012日本70．8±9．068/1785A奧美拉唑20mg/d，或蘭索拉唑30mg/d28～42(1)潰瘍愈合470．0±9．066/1985BPPI+300mg瑞巴派特，1次/d(2)瑞巴派特對不同潰瘍大小的作用比較Shin等[10]?2012韓國64．9±10．298/44?129A泮托拉唑40mg/d28(1)潰瘍愈合463．4±10．0101/47126BPPI+100mg瑞巴派特，3次/d(2)潰瘍愈合的質量和時期Takayama等[11]2013日本70．0±7．835/944A蘭索拉唑30mg/d28/56(1)潰瘍愈合467．0±8．031/1445B蘭索拉唑30mg/d，5d；300mg瑞巴派特，3次/d(2)不同切除部位的潰瘍愈合比較

注：A：PPI；B：PPI+瑞巴派特。*指A、B兩組入選例數分別為142和148，但最終符合條件的例數分別為129和126。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 潰瘍愈合率：6個研究[6-11]均報道了PPI 與瑞巴派特促進ESD術后潰瘍愈合的作用，其中PPI 組和PPI聯合瑞巴派特組均為362例。各研究結果間無統計學異質性(I2=22%，P=0.27)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，PPI聯合瑞巴派特組促進潰瘍愈合的作用優(yōu)于單用PPI組(OR=2.40, 95%CI: 1.68～3.44)(見圖1)；根據療程進行亞組分析顯示，無論用藥4周還是8周，PPI聯合瑞巴派特組均優(yōu)于單用PPI組(4周：OR=2.22, 95%CI: 1.53～3.24；8周：OR=3.19, 95%CI: 1.22～8.31)(見圖2)。

有2項研究分別報道了切除部位[7,11]和H.pylori感染狀態(tài)[10-11]的數據，結果顯示在潰瘍愈合率方面，兩組之間無明顯差異；另外，有2項研究[6,8]報道了潰瘍大小的數據，結果顯示，無論是直徑為2～4 cm還是>4 cm的潰瘍，PPI聯合瑞巴派特組均優(yōu)于單用PPI組(2～4 cm：OR=3.58, 95%CI: 1.51～8.52；>4 cm：OR=12.66, 95%CI: 2.04～78.70)(見圖3)。

圖3 基于潰瘍大小PPI 和瑞巴派特促進ESD 術后潰瘍愈合作用比較的Meta 分析

2.2.2 不良反應：3項研究[7-8,11]報道了不良反應情況，僅有1項研究[7]中單用PPI組出現了術后出血。

2.3 敏感性和發(fā)表偏倚分析依次單獨剔除1篇文獻后，合并效應量無明顯改變。Begg漏斗圖結果顯示未見發(fā)表偏倚(見圖4)。Egger回歸法量化檢測也未見發(fā)表偏倚(P=0.143)。

圖4 Begg漏斗圖分析

3 討論

本文共納入6項RCTs，包括724例患者。合并結果顯示，與單用PPI相比，應用PPI聯合瑞巴派特后潰瘍愈合率明顯升高；根據療程長短(4周和8周)進行亞組分析同樣顯示：聯合用藥組潰瘍愈合率均高于單用PPI組。此外，對于直徑>2 cm潰瘍，聯合用藥組療效更明顯。而對于不同部位的潰瘍，兩者療效無明顯差異。雖然H.pylori感染是消化性潰瘍的病因之一，有研究[19]顯示H.pylori感染狀態(tài)對ESD術后潰瘍愈合無明顯影響。本文有2篇文獻報道了H.pylori感染的情況，合并分析結果提示兩者療效無明顯差異。然而由于納入文獻較少，結論需進一步驗證。另外，我們也對兩組中不良反應情況進行分析，發(fā)現用藥過程中兩組均無明顯不良反應。

雖然PPI是ESD術后治療潰瘍和出血的標準藥物，Fujiwara等[7]報道稱在胃酸分泌水平較低的患者(如胃黏膜嚴重萎縮)中，單獨給予PPI和胃酸抑制劑作用有限，在這種患者中，單純的抑制胃酸對于潰瘍愈合已不是主要因素。另外，不同個體間對PPI藥物的反應性也可影響藥物的療效，如PPI代謝與細胞色素P450 2C19酶有關，該酶基因型差異可能會影響機體對PPI藥物的反應性。因此，與其他藥物合用是必須的。瑞巴派特是一種新型的黏膜保護劑，兼有增強防御因子和炎癥抑制兩方面作用。Terano等[4]進行的一項研究顯示與安慰劑相比，H.pylori根除治療后，給予7周瑞巴派特治療可促進胃潰瘍的愈合。其主要機制[20-25]可能為；(1)抑制中性粒細胞引發(fā)的自由基損傷；(2)劑量依賴性地清除氧自由基；(3)減少炎癥因子的產生；(4)升高表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)及其受體的表達；(5)激活環(huán)氧化酶-2 的基因表達；(6)促進胃黏膜PG 合成；(7)加強上皮屏障作用。

本Meta 分析也存在一定的局限性：(1)納入文獻較少，且文獻質量參差不齊；(2)納入文獻均為正式發(fā)表的文獻，不能完全排除發(fā)表偏倚的影響；(3)納入文獻中結局指標不完全一致，影響進一步的亞組分析等；(4)納入文獻中PPI選擇存在差異，可能會對結果有所影響。

綜上所述，PPI聯合瑞巴派特治療ESD術后潰瘍療效優(yōu)于單用PPI，尤其對于直徑>2 cm的潰瘍。然而受納入研究數量和質量限制，尚需要開展更多高質量、大樣本、多中心的RCTs進一步論證其安全性。

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(責任編輯：李 健)

The efficacy and safety of PPI plus Rebamipide for endoscopic submucosal dissection-induced ulcers: a Meta-analysis

ZHANG Shaojun, DONG Xiaolin

Medical Examination Center, Renmin Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China

Objective To compare the efficacy and safety of proton pump inhibitors (PPI) plus Rebamipide and PPI alone for the healing of ulcer after endoscopic submucosal dissection (ESD). Methods PubMed, Web of Science, Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL, CJFD, CBM, CNKI, VIP and WanFang Data were researched up to the end of Aug. 2015 to identify all randomized controlled trials (RCTs) that reported the effect of PPI plus Rebamipide for the healing of ulcer after ESD. Outcome measures were ulcer healing. Results Six studies involving 724 patients were included. Pooled data suggested a significantly higher ulcer healing rate after endoscopic therapies in PPI plus Rebamipide group than that in the PPI alone group (OR=2.40, 95%CI: 1.68-3.44). Subgroup analysis showed PPI plus Rebamipide was more effective in the healing of ESD-induced ulcer than PPI in both 4-week (OR=2.22, 95%CI: 1.53-3.24) and 8-week duration of medication (OR=3.19, 95%CI: 1.22-8.31). The combination therapy was significantly more effective than the PPI alone for every size of ESD ulcer larger than 2 cm (OR=4.77, 95%CI: 2.22-10.26). There was no significantly difference in ulcer location (low, middle, or upper stomach) andH.pyloriinfection or not between combination therapy and PPI alone groups. No serious adverse events occurred in the two groups. Conclusion PPI plus Rebamipide is superior to PPI alone for the healing of ulcer after ESD, especially for large-sized ulcers. However, more well-designed trials are needed to confirm the findings.

Endoscopic submucosal dissection; Rebamipide; Proton pump inhibitor; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.06.024

張少君，主治醫(yī)師，研究方向：膽胰疾病的診斷。E-mail: zhangshaojunsy@163.com

董小林，主治醫(yī)師，研究方向：膽胰疾病和消化道腫瘤的防治。E-mail: dongxlmail@163.com

R57

A

1006-5709(2016)06-0686-05

2015-09-06