帥放文, 黃祖云, 王向峰, 龍澤昕, 肖 江*
(1. 湖南省藥用輔料工程技術研究中心有限公司,湖南 長沙 410331;2. 湖南爾康制藥股份有限公司,湖南 長沙 410331)
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·制藥技術·
西地那非類似物的合成
帥放文1,2, 黃祖云1, 王向峰1,2, 龍澤昕1, 肖江1*
(1. 湖南省藥用輔料工程技術研究中心有限公司,湖南 長沙410331;2. 湖南爾康制藥股份有限公司,湖南 長沙410331)
摘要:報道了一種合成西地那非類似物的新方法。以鄰丙氧基苯甲酸為原料,經5步反應制得西地那非類似物的關鍵中間體——硫代西地那非氯{1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮}(7); 7與哌嗪衍生物反應合成了4個新型的西地那非類似物,收率72.3%~80.9%,純度99.0%,其結構經1H NMR和ESI-MS表征。
關鍵詞:鄰丙氧基苯甲酸; 哌嗪; 西地那非類似物; 中間體合成; 藥物合成
西地那非(SDF)是首種臨床用于治療男性勃起功能障礙的口服藥[1-6]。國內外對SDF的合成工藝已有較多報道[7-12]。隨著SDF的廣泛使用和臨床研究深入,合成新型的SDF類似物對樣品對照和提高藥效均有重要意義。
本文報道了一種合成SDF類似物的新方法。以鄰丙氧基苯甲酸(1)為原料,經5步反應制得SDF類似物的關鍵中間體——硫代西地那非氯{1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基-5-氯磺酰苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮}(7, Chart 1); 7與哌嗪衍生物(8a~8d)反應合成了4個新型的SDF類似物(9a~9d, Scheme 1),收率72.3%~80.9%,純度99.0%,其結構經1H NMR和ESI-MS表征。
Scheme 1
Chart 1
1實驗部分
1.1儀器與試劑
Brucker-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);AB Sciex 3200 QTRAP型高效液相色譜質譜聯(lián)用儀;LC-15C型高效液相色譜儀。
所用試劑均為分析純。
1.2合成
(1) 鄰丙氧基苯甲酰氯(2)的合成
在三頸瓶中加入1 100.0 g(555 mmol),氮氣保護,攪拌下緩慢滴加氯化亞砜300 mL,滴畢,回流(80 ℃)反應6 h。反應液減壓濃縮得淡黃色黏稠液體2。
(2) 1-甲基-3-丙基-4-(2-丙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺(4)的合成[13]
在三頸瓶中加入二氯甲烷500 mL和三乙胺100 mL,攪拌下加入4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽(3)80.5 g(368 mmol),冰浴冷卻,緩慢滴加2 110.0 g(554 mmol),滴畢,于室溫反應12 h。過濾,濾液用1 mol·L-1NaOH溶液(3×300 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮后用乙酸乙酯重結晶得白色晶體4 95.0 g,收率75%。
(3) 1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(5)的合成[14]
在三頸瓶中加入4 57.0 g(165 mmol),乙醇200 mL, 1 mol·L-1NaOH溶液350 mL和30%雙氧水50.6 mL,攪拌下回流(80 ℃)反應12 h。冰浴冷卻下用1 mol·L-1鹽酸調至pH呈中性,析出大量白色固體,過濾,濾餅用乙醇重結晶得白色固體5 43.5 g,收率80.5%。
(4) 1-甲基-3-丙基-5-(2-丙氧基苯基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(6)的合成
在三頸瓶中加入5 34.0 g(104 mmol),五硫化二磷5.8 g(26 mmol)和甲苯200 mL,攪拌下回流(110 ℃)反應5 h。反應液減壓濃縮,殘余物加入6 mol·L-1NaOH溶液500 mL,用二氯甲烷(3×200 mL)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮得黃色固體6 33.8 g,收率94.7%。
(5) 7的合成
在反應瓶中加入氯磺酸50 mL,于-10 ℃攪拌20 min;分批加入6 15 g(440 mmol),加畢,加入二氯亞砜5 mL,于室溫反應8 h。反應液緩慢倒入冰水中,析出大量灰色固體,過濾,濾餅真空干燥得灰色固體7 16.5 g,收率85.5%。
(6) 9a~9d的合成(以9a為例)
在反應瓶中加入7 4.0 g(9.0 mmol)和二氯甲烷50.0 mL,攪拌使其溶解;依次加入N-甲基哌嗪(8a)1.0 g(10.8 mmol)和三乙胺1.8 g(18.0 mmol),于室溫反應6 h。反應液用水(3×100 mL)洗滌,用無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,殘余物用無水乙醇重結晶得黃色固體9a 3.5 g。
以2,6-二甲基哌嗪(8b),N-乙基哌嗪(8c)和N-羥乙基哌嗪(8d)替代8a,用類似的方法合成黃色固體9b~9d。
1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基苯基)]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9a): 收率76.4%,純度99.0%;1H NMRδ: 12.34(br s, 1H), 8.85~8.84(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.86~7.83(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19~7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.29~4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.10(br s, 4H), 2.96~2.92(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.50~2.48(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.26(s, 3H), 2.14~2.07(q,J=6.8 Hz, 2H), 1.88~1.82(q,J=7.6 Hz, 2H), 1.22~1.18(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.03~0.99(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 504.9{[M+H]+}。
1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(2,6-二甲基哌嗪-1-磺?;交?]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9b): 收率72.3%,純度99.0%;1H NMRδ: 8.83~8.82(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87~7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19~7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.30~4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.69(d,J=2.0 Hz, 1H), 3.66(d,J=1.60 Hz, 1H), 3.03~2.92(m, 4H), 2.16~2.07(m ,2H), 1.94~1.82(m, 4H), 1.23~1.19(t,J=7.6 Hz, 3H), 1.04~0.98(m, 9H); ESI-MSm/z: 519.2{[M+H]+}。
1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺?;交?]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9c): 收率80.9%,純度99.0%;1H NMRδ: 12.34(br s, 1H), 8.86~8.85(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87~7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.19~7.17(d,J=8.8 Hz, 1H), 4.53(s, 3H), 4.29~4.26(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 2.97~2.93(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.55~2.52(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.43~2.38(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.14~2.09(q,J=6.8 Hz, 2H), 1.90~1.81(m, 2H), 1.23~1.19(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.04~1.00(m, 6H); ESI-MSm/z: 519.2{[M+H]+}。
1-甲基-3-丙基-5-[2-丙氧基-5-(4-羥乙基哌嗪-1-磺?;交?]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-硫酮(9d): 收率74%,純度99.0%;1H NMRδ: 12.33(br s, 1H), 8.85~8.84(d,J=2.4 Hz, 1H), 7.87~7.84(dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.21~7.19(d,J=5.2 Hz, 1H), 4.52(s, 3H), 4.30~4.27(t,J=6.4 Hz, 2H), 3.58~3.55(t,J=5.2 Hz, 2H), 3.10(br s, 4H), 2.96~2.93(t,J=7.2 Hz, 2H), 2.62~2.60(t,J=4.8 Hz, 4H), 2.56~2.53(t,J=5.2 Hz, 2H), 2.16~2.07(m, 2H), 1.90~1.81(m, 2H), 1.23~1.19(t,J=7.2 Hz, 3H), 1.03~1.00(t,J=7.2 Hz, 3H); ESI-MSm/z: 535.0{[M+H]+}。
2結果與討論
以.1為原料,依次經酰氯化,氨偶合和過氧化氫環(huán)化反應合成了5,條件溫和,操作簡單,收率(60.4%)和純度(98%)均較高。關鍵中間體7由6經氯化反應制得。
我們曾嘗試了5先與氯磺酸反應,再與哌嗪衍生物反應,最后經硫代反應合成SDF類似物的路線。該路線存在反應時間較長,原料很難反應完全,產品純化困難等缺點。
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Synthesis of Sildenafil Analogues
SHUAI Fang-wen1,2,HUANG Zu-yun1,WANG Xiang-feng1,2,LONG Ze-xin1,XIAO Jiang1*
(1. Hunan Engineering Research Center for Pharmaceutical Excipients Co. Ltd., Changsha 410331, China;2. Hunan ER-KANG Pharmaceutical Co.Ltd, Changsha 410331, China)
Abstract:A novel route for synthesizing sildenafil analogue was reported. The key intermediate, sulfur-substituted sildenafil chloride(7), was obtained by a five-step reaction from 2-propoxybenzoic acid. Four novel sildenafil analogues(9a~9d) were synthesized by the reaction of 7 with piperazine derivatives. The yield and purity of 9a~9d were 72.3%~80.9% and 99.0%, respectively. The structures were characterized by1H NMR and ESI-MS.
Keywords:2-propoxybenzoic acid; piperazine; sildenafil analogue; intermediate synthesis; drug synthesis
收稿日期:2015-05-13;
修訂日期:2016-03-18
作者簡介:帥放文(1966-),男,漢族,湖南長沙人,博士,主要從事藥物合成的研究。 E-mail: 461848994@qq.com通信聯(lián)系人: 肖江,碩士,工程師, E-mail: xiao341@126.com
中圖分類號:O621.3; R914.5
文獻標志碼:A
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.05.15171